Sodobne metode diagnoze in zdravljenja paroksizmalne nočne hemoglobinurije. Paroksizmalna nočna hemoglobinurija (bolezen Markiafava-Micheli) PNG bolezen

Catad_tema Krvne bolezni - članki

ICD 10: D61.1, D61.2, D61.3, D61.8, D61.9

Leto odobritve (pogostnost revizije): 2014 (revidirano vsaki dve leti)

ID: KR121

Strokovna združenja:

• Nacionalno hematološko društvo

Odobreno

Rusko društvo za hematologijo

Dogovorjeno

Znanstveni svet Ministrstva za zdravje Ruske federacije__ __________201_

Merila kakovosti

Raven zaupnosti

Diagnostični ukrepi

Popolna razširitev CBC

Morfološke in citokemijske študije pripravka kostnega mozga

Izvedli citogenetsko raziskavo celic kostnega mozga

Morfološki (histološki) pregled priprave kostnega mozga

Rentgen prsnega koša in / ali računalniška tomografija prsnega koša in možganov

Merila kakovosti dogodka (pomensko, smiselno, procesno)

Izvedli morfološko in / ali histološko in / ali standardno citogenetsko raziskavo pripravka kostnega mozga

Izvedeno je bilo kombinirano imunosupresivno zdravljenje (če ni kontraindikacij)

Določena HLA-tipkanje brate in sestre

V transplantacijskem centru je bilo opravljeno posvetovanje v roku 3 mesecev od trenutka, ko je bil opravljen ognjevzdržni tečaj

Začasna merila za oceno kakovosti

Imunosupresivno zdravljenje je bilo izvedeno v roku enega meseca po histološki in / ali citogenetski potrditvi diagnoze (če ni medicinskih kontraindikacij)

Med zdravljenjem so ocenili klinične in hematološke parametre vsaj 2-krat na teden, dokler ni bil dosežen popoln hematološki odziv

Izvedena je bila morfološka študija pripravka iz kostnega mozga z oceno hematopoeze kostnega mozga po zaključku programa terapije

Izvedena je bila standardna citogenetska raziskava pripravka iz kostnega mozga (študija vsaj 20 metafaz) in / ali študija kostnega mozga z metodo fluorescentne hibridizacije (v primeru neinformativne citogenetske študije za ugotavljanje nepravilnosti, značilnih za mielodisplastični sindrom)

Klon paroksizmalne nočne hemoglobinurije je bil določen z metodo zelo občutljive pretočne citometrije vsakih 6–12 mesecev, ocenjeni so bili klinični in laboratorijski znaki hemolize

Morfološka in / ali histološka in / ali standardna citogenetska študija, opravljena pred naslednjo stopnjo zdravljenja

Izvedli smo ponavljajoč potek antitimocitnega globulina, določanje HLA tipizacije (da bi ugotovili prisotnost darovalcev alogenskega kostnega mozga v odsotnosti odziva po 3-6 mesecih)

Seznam referenc

1. Kokhno A.V., Pimenova M.A., Parovičnikova E.N., Domračeva E.V. S.V.G. Odkrivanje latentnih nepravilnosti kariotipa v mielodisplastičnem sindromu. / S. V. G. Kokhno A. V., Pimenova M. A., Parovičnikova E. N., Domračeva E. V. // Hematologija in transfuziologija - 2014. - V. 59 - št. 1 - 25–28 str.

1. Kulagin A. D. Aplastična anemija / Kulagin A.D. / ed. K.V.A. Lisukov I.A. - - Novosibirsk: Nauka, 2008. Izdaja. Znanost.
2. Mihajlova E.A. Protokol za programsko zdravljenje bolnikov z aplastično anemijo: kombinirano imunosupresivno zdravljenje / ed. V. G. Savčenko. Moskva: Praksa, 2012. - 135–150 str.
3. Afable M.G. Klonska evolucija pri aplastični anemiji. / M. G. Afable, R. V Tiu, J. P. Maciejewski // Hematologija Am. Soc. Hematol. Educ. Program - 2011. - T. 2011 - 90–5 str.
4. Bacigalupo A. Strategije zdravljenja bolnikov s hudo aplastično anemijo. / A. Bacigalupo // Presaditev kostnega mozga. - 2008. - T. 42 Suppl 1 - št. SUPPL.1 - S42 - S44s.
5. Borowitz M.J. Smernice za diagnozo in spremljanje paroksizmalne nočne hemoglobinurije in z njimi povezanih motenj s pretočno citometrijo. / M. J. Borowitz, F. E. Craig, J. A. Digiuseppe, A. J. Illingworth, W. Rosse, D. R. Sutherland, C. T. Wittwer, S. J. Richards // Cytometry B. Clin. Cytom. - 2010. - T. 78 - št. 4 - 211-30s.
6. Kulagin A. Prognostična vrednost paroksizmalne nočne hemoglobinurije klona pri bolnikih s aplastično anemijo, zdravljenih s kombinirano imunosupresijo: Rezultati dvocentrične prospektivne študije / A. Kulagin, I. Lisukov, M. Ivanova, I. Golubovskaya, I. Kruchkova, S. Bondarenko, V. Vavilov, N. Stancheva, E. Babenko, A. Sipol, N. Pronkina, V. Kozlov, B. Afanasyev // Br. J. Haematol. - 2014. - T. 164 - št. 4 - 546–554s.
7. Marsh J.C.W. Smernice za diagnozo in obvladovanje aplastične anemije / JCW Marsh, SE Ball, J. Cavenagh, P. Darbyshire, I. Dokal, EC Gordon-Smith, J. Keidan, A. Laurie, A. Martin, J. Mercieca, SB Killick, R. Stewart, JAL Yin // Br. J. Haematol. - 2009. - T. 147 - št. 1 - 43–70.
8. Marsh J.C.W. Smernice za diagnozo in obvladovanje aplastične anemije. / JCW Marsh, SE Ball, J. Cavenagh, P. Darbyshire, I. Dokal, EC Gordon-Smith, J. Keidan, A. Laurie, A. Martin, J. Mercieca, SB Killick, R. Stewart, JAL Yin / / Br. J. Haematol. - 2009. - T. 147 - št. 1 - 43–70.
9. Marsh J.C.W. Obvladovanje bolnika z refraktorno aplastično anemijo: kakšne so možnosti? J. C. W. Marsh, A. G. Kulasekararaj - 2014. - T. 122 - 3561–3567 str.
10. Scheinberg P. Konjski antitimocitni globulin kot reševalna terapija po kunčjih antitimocitnih globulinih za hudo aplastično anemijo / P. Scheinberg, D. Townsley, B. Dumitriu, P. Scheinberg, B. Weinstein, O. Rios, CO Wu, NS Young // Am ... J. Hematol. - 2014. - T. 89 - št. 5 - 467–469s.
11. Scheinberg P. Kako zdravim pridobljeno aplastično anemijo. / P. Scheinberg, N. S. Young // Kri - 2012. - T. 120 - št. 6 - 1185–96.
12. Mlada N.S. Epidemiologija aplastične anemije // Kostni mozeg. Syndr. - 1–46p.
13. Mlada N.S. Problem klonalnosti pri aplastični anemiji: uganka dr. Dameškaka, ponovljeno // Kri. - 1992. - T. 79. - št. 6. - 1385-1392s.
14. Mlada N.S. Patofiziološki mehanizmi pri pridobljeni aplastični anemiji. // Hematologija Am. Soc. Hematol. Educ. Program. - 2006. - 72–77 str.
15. Mlada N.S. Razmerje aplastične anemije in PNH. // Int. J. Hematol. - 2002. - T. 76 Suppl 2. - 168-172s.
16. Zeng Y. Kompleksna patofiziologija pridobljene aplastične anemije. / Y. Zeng, E. Katsanis // Clin. Exp Imunol. - 2015. - T. 180 - št. 3 - 361–70s.
17. Vinogradova M. A. Nalezljivi zapleti pri bolnikih z aplastično anemijo / Vinogradova M.A. - Moskva: disertacija za pridobitev diplome kandidata za medicinske znanosti / Državna ustanova "Hematološki raziskovalni center Ruske akademije medicinskih znanosti", 2009.

Dodatek A1. Sestava delovne skupine

Voitsekhovsky V.V.zdravnik, Blagoveščensk

Vopilina N.A. GBUZ "Tambovska regionalna klinična bolnišnica imenovana po V.D.Babenko «, Tambov

Gaponova T.V. Doktorat, namestnik generalnega direktorja Hematološkega raziskovalnega centra Zvezne državne proračunske institucije Ministrstva za zdravje Rusije, Moskva

Golubeva M.E... "Mestni hematološki center" na MBUZ "GKP št. 5", Perm

Kaporskaya T.S. Kandidat medicinskih znanosti, predstojnik oddelka za hematologijo Irkutske regionalne klinične bolnišnice, Irkutsk, Orden odlikovanja,

G. A. Klyasova Doktor medicinskih znanosti, profesor, vodja znanstvenega in kliničnega laboratorija mikrobiologije Zveznega državnega proračunskega zavoda za hematološko raziskovalno središče Ministrstva za zdravje Rusije, Moskva,

Konstantinova T.S. Predstojnik oddelka za hematologijo regionalnega hematološkega centra SBUZ SO, regionalna klinična bolnišnica št. 1 Sverdlovsk, Jekaterinburg,

Kulagin A.D. Doktor medicinskih znanosti, namestnik glavnega zdravnika za kliniko St. akad. I.P. Pavlova "Ministrstva za zdravje Ruske federacije, Sankt Peterburški raziskovalni inštitut za otroško hematologijo in transplantologijo po imenu V.I. R. M. Gorbačeva,

Lapin V.A. Doktorat, predstojnik oddelka za hematologijo, regionalna klinična bolnišnica GBOZ YaO, Yaroslavl

Mihajlova E.A. Doktor medicinskih znanosti, profesor, vodilni raziskovalec oddelka za kemoterapijo hemoblastov in depresij hematopoeze, Zvezni državni proračunski zavod za hematološko raziskovalno središče Ministrstva za zdravje Rusije, Moskva,

Parovičnikova E.N. Doktor medicinskih znanosti, vodja znanstvenega in kliničnega oddelka za kemoterapijo hemoblastoze, depresije hematopoeze in presaditve kostnega mozga, Zvezni državni proračunski zavod za hematološko raziskovalno središče Ministrstva za zdravje Rusije, Moskva,

Ploskikh M.A. GBUZ PK "Perm regionalna klinična bolnišnica", Perm

Savčenko V.G. Akademik, doktor medicinskih znanosti, profesor, generalni direktor Federalnega državnega proračunskega zavoda za hematološko raziskovalno središče Ministrstva za zdravje Rusije, Moskva,

Samoilova O.S. Kandidat medicinskih znanosti, vodja oddelka za hematologijo Državnega zavoda za zdravstveno varstvo regije Nižnji Novgorod, Regijske klinične bolnišnice Nižni Novgorod po imenu N. A. Semashko, Nižni Novgorod,

Skripkina N.S.hematolog GAUZ JSC "Amur Regional Clinical Hospital", Blagoveschensk,

Tikunova T.S. OGBUZ "Belgorodska regionalna klinična bolnišnica sv Joasafa", Belgorod

Troitskaya V.V. Kandidat medicinskih znanosti, vodja znanstvenega in kliničnega oddelka za kemoterapijo hemoblastov in depresij hematopoeze, Zveznega državnega proračunskega zavoda za hematološko raziskovalno središče Ministrstva za zdravje Rusije, Moskva,

Ustinova E.N.doktorat, raziskovalec, Oddelek za kemoterapijo hemoblastov in depresij hematopoeze, Zvezni državni proračunski zavod Hematološko raziskovalno središče Ministrstva za zdravje Rusije, Moskva,

Chagorova T.V. GBUZ "Regijski onkološki dispanzer", Penza

Specialisti hematologije;

Specialisti onkologi;

Specialisti terapevti;

Metodologija zbiranja dokazov

Metode, ki se uporabljajo za zbiranje / izbiro dokazov: iskanje v elektronskih bazah podatkov.

Opis metod, ki se uporabljajo za zbiranje / izbiro dokazov: dokazno podlago za priporočila so publikacije, ki so vključene v knjižnice Cochrane, zbirke podatkov EMBASE in MEDLINE. Globina iskanja je bila 10 let.

Metode, ki se uporabljajo za oceno kakovosti in trdnosti dokazov:

Strokovno soglasje;

Metode, ki se uporabljajo za analizo dokazov:

Sistematični pregledi s dokaznimi tabelami.

Opis metod, ki se uporabljajo za analizo dokazov:

Pri izbiri publikacij kot možnih virov dokazov se preuči metodologija, uporabljena v vsaki študiji, da se zagotovi njena veljavnost. Rezultat študije vpliva na raven dokazov, ki se pripisujejo neki publikaciji, kar posledično vpliva na moč priporočil, ki izhajajo iz nje.

Metodološka študija temelji na več ključnih vprašanjih, ki se osredotočajo na tiste značilnosti oblikovanja študije, ki pomembno vplivajo na veljavnost rezultatov in zaključkov.

Subjektivni dejavnik lahko nedvomno vpliva na postopek ocenjevanja. Da bi zmanjšali potencialne napake, smo vsako študijo ocenili neodvisno, tj. vsaj dva neodvisna člana delovne skupine. Vse razlike v ocenah je že obravnavala celotna skupina kot celota. Če ni bilo mogoče doseči soglasja, je bil vključen neodvisni strokovnjak.

Dokazila:

dokazne tabele so izpolnili člani delovne skupine.

Metode, uporabljene za oblikovanje priporočil:

soglasje strokovnjakov.

Kazalniki dobre prakse (dobre točke Pgastic - GPP):

Ekonomska analiza:

Analiza stroškov ni bila izvedena in publikacije o farmakoekonomiji niso bile analizirane.

Zunanji strokovni pregled;

Notranji strokovni pregled.

Te smernice so bile strokovno pregledane v osnutkih različic in so bile zaprošene za pripombe predvsem v obsegu, v katerem je razlaga dokazov, na katerih temeljijo smernice, razumljiva.

Od jasnosti predstavitve priporočil in njihove ocene pomena priporočil kot delovnega orodja v vsakodnevni praksi so prejeli pripombe zdravnikov primarne nege in okrožnih terapevtov.

Osnutek je bil poslan tudi nemedicinskemu pregledovalcu zaradi komentarja s strani bolnika.

Paroksizmalno nočna hemoglobinurijaZnana tudi kot Strubing-Markiafava bolezen, Markiafava-Mikeli bolezen, je redka bolezen, progresivna krvna patologija, ki ogroža bolnikovo življenje. Gre za eno od vrst pridobljenih hemolitičnih anemij, ki jih povzročajo motnje v strukturi membran eritrocitov. Okvarjene celice so nagnjene k prezgodnjemu razpadanju (hemolizi) znotraj žil. Bolezen je genetske narave, vendar se ne šteje za dedno.

Pogostost pojavljanja je 2 primera na 1 milijon ljudi. Incidenca znaša 1,3 leta na milijon ljudi med letom. Manifestira se predvsem pri osebah, starih od 25 do 45 let, odvisnost pojavnosti od spola in rase ni bila ugotovljena. Obstajajo osamljeni primeri bolezni pri otrocih in mladostnikih.

Pomembno: povprečna starost odkrivanja bolezni je 35 let.

Vzroki bolezni

Vzroki in dejavniki tveganja za razvoj bolezni niso znani. Ugotovljeno je bilo, da patologijo povzroča mutacija gena PIG-A, ki se nahaja v kratkem kraku X kromosoma. Mutageni faktor še ni ugotovljen. V 30% primerov pojavnosti nočne paroksizmalne hemoglobinurije obstaja povezava z drugo boleznijo krvi - aplastično anemijo.

Nastajanje, razvoj in zorenje krvnih celic (hematopoeza) poteka v rdečem kostnem mozgu. Vse specializirane krvne celice so oblikovane iz tako imenovanih matičnih nespecializiranih celic, ki ohranijo sposobnost delitve. Zrele krvne celice, ki nastanejo kot posledica zaporednih delitev in transformacij, se sprostijo v krvni obtok.

Razvoj PNH povzroči mutacija gena PIG-A celo v posamezni celici. Genska poškodba spremeni tudi aktivnost celic pri vzdrževanju volumna kostnega mozga, mutirane celice se množijo bolj aktivno kot običajne celice. V hematopoetskem tkivu se hitro oblikuje populacija celic, ki proizvajajo okvarjene krvne celice. Poleg tega mutirani klon ne spada maligne tvorbe in lahko spontano izginejo. Najbolj aktivna nadomestitev normalnih celic kostnega mozga z mutantnimi se pojavlja v procesih obnove tkiva kostnega mozga po pomembnih poškodbah, ki jih povzroča zlasti aplastična anemija.

Poškodba gena PIG-A vodi do motene sinteze signalnih beljakovin, ki ščitijo celice telesa pred učinki komplementnega sistema. Sistem dopolnjevanja - specifični proteini v krvni plazmi, ki zagotavljajo splošno imunsko zaščito. Ti proteini se vežejo na poškodovane eritrocite in jih stopijo, sproščeni hemoglobin pa se pomeša s krvno plazmo.

Razvrstitev

Na podlagi razpoložljivih podatkov o vzrokih in značilnostih patoloških sprememb ločimo več oblik paroksizmalne nočne hemoglobinurije:

1. Subklinično.
2. Klasična.
3. Povezana z motnjami hematopoeze.

Subklinična oblika bolezni pogosto sledi aplastični anemiji. Kliničnih manifestacij patologije ni, kljub temu pa je prisotnost majhnega števila okvarjenih krvnih celic odkrita le v laboratorijskih preiskavah.

Na opombo. Obstaja mnenje, da je PNH bolj zapletena bolezen, katere prva stopnja je aplastična anemija.

Klasična oblika poteka s manifestacijami značilnih simptomov, v pacientovi krvi so populacije okvarjenih eritrocitov, trombocitov in nekaterih vrst levkocitov. Laboratorijske raziskovalne metode potrjujejo intravaskularno uničenje patološko spremenjenih celic, hematopoetskih motenj ne odkrijemo.

Po prenesenih boleznih, ki vodijo do nezadostnosti hematopoeze, se razvije tretja oblika patologije. Izraženo klinična slika in intravaskularna liza eritrocitov se razvije na ozadju lezij kostnega mozga.

Obstaja tudi alternativna klasifikacija, po kateri obstajajo:

1. PNH sam, idiopatski.
2. Razvija se kot sočasni sindrom pri drugih patologijah.
3. Razvija se kot posledica hipoplazije kostnega mozga.

Resnost poteka bolezni v različnih primerih ni vedno povezana s številom okvarjenih eritrocitov. Opisana sta primera subkliničnega poteka z vsebnostjo spremenjenih celic, ki se približuje 90%, in izredno hudi primeri z nadomeščanjem 10% normalne populacije.

Razvoj bolezni

Trenutno je znano, da so lahko v krvi bolnikov s paroksizmalno nočno hemoglobinurijo v krvi tri vrste eritrocitov z različno občutljivostjo na uničenje po sistemu komplementa. Poleg normalnih celic v krvnem obtoku krožijo eritrociti, katerih občutljivost je večkrat večja od običajne. V krvi bolnikov z diagnozo bolezni Markiafava-Micheli so našli celice, katerih občutljivost na komplement je bila 3-5 in 15-25 krat večja od običajne.

Patološke spremembe prizadenejo tudi druge krvne celice, in sicer trombocite in granulocite. Sredi bolezni bolniki razvijejo pancitopenijo - nezadostno vsebnost krvnih celic različnih vrst.

Resnost bolezni je odvisna od razmerja med populacijo zdravih in okvarjenih krvnih celic. Najvišja vsebnost eritrocitov, preobčutljivih za komplementarno odvisno hemolizo, je dosežena v 2-3 letih od trenutka mutacije. V tem času se pojavijo prvi značilni simptomi bolezni.

Patologija se običajno razvija postopoma, redko opazimo akutni krizni napad. Poslabšanja se kažejo v ozadju menstruacije, hudega stresa, akutnih virusnih bolezni, kirurških posegov, zdravljenja z določenimi zdravili (zlasti tistimi, ki vsebujejo železo). Včasih se bolezen poslabša z uživanjem določenih živil ali brez očitnega razloga.

Obstajajo dokazi o manifestaciji bolezni Markiafava-Mikeli zaradi sevanja.

Raztapljanje krvnih celic do te ali druge stopnje pri bolnikih z ugotovljeno paroksizmalno nočno hemoglobinurijo poteka stalno. Obdobja zmernega poteka so prepletena s hemolitičnimi krizami, masivnim uničenjem eritrocitov, kar vodi v močno poslabšanje bolnikovega stanja.

Zunaj krize so bolniki zaskrbljeni zaradi manifestacij zmerne splošne hipoksije, kot so kratka sapa, napadi aritmij, splošna šibkost in poslabšanost pri vadbi. Med krizo se pojavijo bolečine v trebuhu, lokalizirane predvsem v popku, v spodnjem delu hrbta. Urin postane črn, najtemnejši del je zjutraj. Razlogi za ta pojav še niso dokončno ugotovljeni. S PNH se razvije rahlo lepljenje obraza, opazna je rumenost kože in sklere.

Na opombo! Značilen simptom bolezni je obarvanje urina. V približno polovici znanih primerov se bolezen ne pojavi.

V obdobjih med krizami lahko bolniki občutijo:

• anemija;
• nagnjenost k trombozi;
• povečana jetra;
• manifestacije miokardne distrofije;
• nagnjenost k vnetju infekcijskega izvora.

Ko se krvne celice uničijo, se sproščajo snovi, ki povečajo strjevanje, kar povzroči trombozo. Možno je nastajanje krvnih strdkov v posodah jeter in ledvic, prizadeta so tudi koronarna in možganska žila, kar je lahko usodno. Tromboza, lokalizirana v posodah jeter, vodi do povečanja velikosti organa. Motnje intrahepatičnega krvnega pretoka povzročajo degenerativne spremembe tkiva. Ko je sistem portalnih žil ali vranic blokiran, se razvije splenomegalija. Motnje presnove dušika spremljajo okvarjene funkcije gladkih mišic, nekateri bolniki se pritožujejo nad težavami pri požiranju, krči požiralnika, pri moških je možna erektilna disfunkcija.

Pomembno! Trombotični zapleti pri PNH vplivajo predvsem na vene, arterijska tromboza je redka.

Video - Paroksizmalna nočna hemoglobinurija

Mehanizmi razvoja zapletov PNH

Hemolitična kriza se kaže z naslednjimi simptomi:

• akutna bolečina v trebuhu, ki jo povzroča več tromboza majhnih mezenteričnih žil;
• povečana rumenost;
• bolečine v spodnjem delu hrbta;
• znižanje krvnega tlaka;
• zvišana telesna temperatura;
• obarvanje urina črno ali temno rjave barve.

V redkih primerih se razvije "hemolitična ledvica", specifična prehodna oblika odpovedi ledvic, ki jo spremlja akutna anurija. Zaradi kršitve izločevalne funkcije se v krvi nabirajo organske spojine, ki vsebujejo dušik, ki so končni produkti razgradnje beljakovin in nastane azotemija. Potem ko pacient zapusti krizo, se vsebnost korpuskularnih elementov v krvi postopoma obnovi, rumenost in manifestacije anemije delno zbledijo.

Najpogostejša različica poteka bolezni je kriza, prepletena z obdobji stabilnega zadovoljivega stanja. Pri nekaterih bolnikih so obdobja med krizami zelo kratka, nezadostna za obnovo sestave krvi. Ti bolniki razvijejo trdovratno anemijo. Obstaja tudi različica tečaja z akutnim začetkom in pogostimi krizami. Sčasoma krize postajajo manj pogoste. V posebej hudih primerih je možna smrt, kar vodi v akutno ledvično odpoved ali trombozo posod, ki hranijo srce ali možgane.

Pomembno! Ni bilo vsakodnevnih vzorcev pri razvoju hemolitičnih kriz.

V redkih primerih ima lahko bolezen dolgo miren potek, opisani so osamljeni primeri okrevanja.

Diagnostika

V zgodnjih fazah bolezni je diagnoza težavna zaradi manifestacije različnih nespecifičnih simptomov. Za postavitev diagnoze je včasih potrebnih večmesečno spremljanje. Klasični simptom - specifično obarvanje urina - se pojavi med krizami in ne pri vseh bolnikih. Razlogi za sum bolezni Markiafava-Micheli so:

• pomanjkanje železa neznane etiologije;
• tromboza, glavoboli, bolečine v spodnjem delu hrbta in trebuhu brez očitnega razloga;
• hemolitična anemija nepojasnjenega izvora;
• taljenje krvnih celic, ki jih spremlja pancitopenija;
• hemolitični zapleti, povezani s transfuzijo sveže krvodajalke.

V postopku diagnoze je pomembno ugotoviti dejstvo kroničnega intravaskularnega razpada eritrocitov in prepoznati specifične serološke znake PNH.

Če obstaja sum na nočno paroksizmalno hemoglobinurijo, poleg splošnih preiskav urina in krvi:

• določitev vsebnosti hemoglobina in haptoglobina v krvi;
• imunofenotipizacija s pretočno citometrijo za identifikacijo populacije okvarjenih celic;
• serološki testi, zlasti Coombsov test.

Potrebna je diferencialna diagnoza s hemoglobinurijo in anemijo drugačne etiologije, zlasti je treba izključiti avtoimunsko hemolitično anemijo. Pogosti simptomi so slabokrvnost, porumenelost in zvišan bilirubin v krvi. Povečanje jeter in / ali vranice ni opaziti pri vseh bolnikih

Znaki	Avtoimunski hemolitik anemija	APG
Coombsov test	+	-
Povečana vsebnost brezplačnega hemoglobin v krvni plazmi	-	+
Hartmanov test (saharoza)	-	+
Hemov test (kisel)	-	+
Hemosiderin v urinu	-	+
Tromboza	±	+
Hepatomegalija	±	±
Splenomegalija	±	±

Rezultati Hartmanovega in Hemovega testa so specifični za PNH in so najpomembnejši diagnostični znaki.

Zdravljenje

Olajšanje hemolitične krize izvajamo s ponavljajočimi transfuzijami eritrocitne mase, večkrat odmrznjenimi ali predhodno izpranimi. Menijo, da je za dosego trajnega rezultata potrebno najmanj 5 transfuzij, vendar se lahko število transfuzij razlikuje od povprečja in je določeno glede na resnost bolnikovega stanja.

Pozor! Krvi se ne da preliti brez predhodne priprave takšnim bolnikom. Donirana transfuzija krvi poslabša potek krize.

Za simptomatsko odpravo hemolize lahko bolnikom predpišemo zdravilo Nerobol, vendar so po ukinitvi zdravila možni recidivi.

Poleg tega so predpisani folna kislina, železo, hepatoprotektorji. Z razvojem tromboze se uporabljajo antikoagulanti neposredno ukrepanje in heparin.

V izredno redkih primerih je bolniku prikazana splenektomija - odstranitev vranice.

Vsi ti ukrepi so podporni, lajšajo bolnikovo stanje, ne odpravljajo pa populacije mutantnih celic.

0

Paroksizmalna nočna hemoglobinurija je redka pridobljena življenjsko nevarna krvna bolezen. Patologija povzroča uničenje rdečih krvnih celic - eritrocitov. Zdravniki ta proces imenujejo hemoliza, izraz "hemolitična anemija" pa v celoti označuje bolezen. Drugo ime za takšno anemijo je bolezen Markiafava-Micheli, po imenih znanstvenikov, ki so patologijo podrobno opisali.

Vzroki in bistvo bolezni

Paroksizmalna nočna hemoglobinurija je redka - običajno 1-2 primera na 1 milijon ljudi. Gre za bolezen sorazmerno mladih odraslih, povprečna starost diagnoze je 35-40 let. Manifestacija bolezni Markiafava-Mikeli v otroštvu in mladostništvu je zelo redka.

Glavni vzrok bolezni je mutacija gena ene matične celice, imenovane PIG-A.Ta gen se nahaja na X kromosomu celic kostnega mozga. Natančni vzroki in mutageni dejavniki te patologije še vedno niso znani. Pojav paroksizmalne nočne hemoglobinurije je tesno povezan z aplastično anemijo. Statistično je dokazano, da je 30% primerov ugotovljene bolezni Markiafava-Micheli posledica aplastične anemije.

Proces tvorbe krvnih celic se imenuje hematopoeza. Rdeče krvne celice, bele krvničke in trombociti se tvorijo v kostnem mozgu, posebni spužvasti snovi, ki se nahaja v središču nekaterih kostnih struktur v telesu. Predhodniki vseh celičnih elementov krvi so matične celice, pri katerih postopno delimo nove krvne elemente. Ko gredo skozi vse procese zorenja in tvorjenja, oblikovani elementi vstopijo v krvni obtok in začnejo opravljati svoje funkcije.

Za razvoj bolezni Markiafava-Micheli zadostuje prisotnost mutacije zgoraj imenovanega gena PIG-A v eni matični celici. Nenormalna celica potomcev se nenehno deli in "klonira". Tako postane celotna populacija patološko spremenjena. Okvarjeni eritrociti zorijo, tvorijo in vstopajo v krvni obtok.

Bistvo sprememb je v odsotnosti posebnih beljakovin na membrani eritrocitov, ki so odgovorne za zaščito celice pred njenim lastnim imunskim sistemom - sistemom komplementa. Komplementni sistem je niz beljakovin v krvni plazmi, ki ščitijo telo pred različnimi povzročitelji okužb. Običajno so vse celice v telesu zaščitene pred svojimi imunskimi proteini. S paroksizmalno nočno hemoglobinurijo takšne zaščite ni. To vodi v uničenje ali hemolizo eritrocitov in sproščanje prostega hemoglobina v kri.

Klinične manifestacije in simptomi

Glede na raznolikost klinične manifestacije diagnozo paroksizmalne nočne hemoglobinurije lahko včasih zanesljivo postavimo šele po večmesečnem diagnostičnem iskanju. Dejstvo je, da se klasični simptom - odvajanje temno rjavega urina (hemoglobinurija) pojavi le pri 50% bolnikov. Klasična je prisotnost hemoglobina v jutranjih delih urina, čez dan se običajno sveti.

Izločanje hemoglobina v urinu je povezano z masivnim očistkom rdečih krvnih celic. Zdravniki to stanje imenujejo hemolitična kriza. Lahko se izzove okužba, prekomerno uživanje alkohola, telesna aktivnost ali stresne situacije.

Izraz paroksizmalna nočna hemoglobinurija izvira iz prepričanja, da hemoliza in aktivacija komplementnega sistema sprožita dihalna acidoza med spanjem. Ta teorija je bila kasneje ovržena. Hemolitične krize se pojavijo kadar koli čez dan, vendar kopičenje in koncentracija urina v mehurju ponoči vodi do posebnih barvnih sprememb.

Glavni klinični vidiki paroksizmalne nočne hemoglobinurije:

1. Hemolitična anemija - zmanjšanje števila eritrocitov in hemoglobina zaradi hemolize. Hemolitične krize spremljajo šibkost, omotica, utripajoče "muhe" pred očmi. Splošno stanje na začetnih stopnjah ne ustreza ravni hemoglobina.
2. Tromboza je glavni vzrok smrti pri bolnikih z boleznijo Markiafava-Micheli. Arterijska tromboza je veliko manj pogosta. Prizadene je jetrna, mezenterična in možganska vena. Specifični klinični simptomi so odvisni od vene, ki je vključena v postopek. Sindrom Budd-Chiari se pojavi s trombozo jetrnih žil, blokada možganskih žil ima nevrološke simptome. Znanstveni pregled paroksizmalne nočne hemoglobinurije, objavljen leta 2015, kaže, da je blokada jeter pogostejša pri ženskah. Tromboza dermalne vene se kaže z rdečimi, bolečimi vozlišči, ki se dvigajo nad površino kože. Takšne lezije pokrivajo velika območja, na primer celotno kožo hrbta.
3. Nezadostna hematopoeza - zmanjšanje števila eritrocitov, levkocitov in trombocitov v periferni krvi. Ta pancitopenija naredi človeka dovzetnega za okužbe zaradi nizkega števila belih krvnih celic. Trombocitopenija vodi do povečane krvavitve.

Hemoglobin, ki se sprosti po uničenju eritrocitov, se izloči. Zaradi tega produkt razgradnje, haptoglobin, vstopi v krvni obtok, molekule hemoglobina pa postanejo proste. Takšne proste molekule se nepovratno vežejo na molekule dušikovega oksida (NO) in tako zmanjšajo njihovo število. NO je odgovoren za ton gladkih mišic. Njegovo pomanjkanje povzroča naslednje simptome:

• bolečina v trebuhu;
• glavoboli;
• krči požiralnika in motnje požiranja;
• erektilna disfunkcija.

Izločanje hemoglobina v urinu vodi do motenega delovanja ledvic. Postopoma se razvije ledvična odpoved, kar zahteva nadomestno zdravljenje.

Diagnostični in terapevtski ukrepi

Na začetnih stopnjah je zaradi vsestranskih kliničnih simptomov in razpršenih pritožb bolnikov precej težko diagnosticirati bolezen Markiafava-Mikeli. Pojav značilnih sprememb v barvi urina praviloma usmerja diagnostično iskanje v pravo smer.

Glavni diagnostični testi za paroksizmalno nočno hemoglobinurijo:

1. Celotna krvna slika - za določitev števila eritrocitov, levkocitov in trombocitov.
2. Coombsov test je analiza, ki vam omogoča, da ugotovite prisotnost protiteles na površini rdečih krvnih celic, pa tudi protiteles, ki krožijo v krvi.
3. Pretočna citometrija - omogoča imunofenotipizacijo, to je določitev prisotnosti določenega proteina na površini membran eritrocitov.
4. Merjenje ravni hemoglobina v serumu in haptoglobina.
5. Splošna analiza urina.

Celovit diagnostični pristop omogoča pravočasno odkrivanje bolezni Strubing-Markiafava in začetek njegovega zdravljenja pred manifestacijo trombotičnih zapletov. Zdravljenje paroksizmalne nočne hemoglobinurije je možno z naslednjimi skupinami zdravil:

1. Steroidni hormoni (prednizolon, deksametazon) zavirajo imunski sistem in s tem ustavijo uničenje rdečih krvnih celic zaradi beljakovin komplementa.
2. Citostatiki (Eculizumab) so podobno dejanje... Zavirajo imunski odziv in nevtralizirajo znake paroksizmalne nočne hemoglobinurije.
3. Včasih bolniki potrebujejo transfuzijo izpranih eritrocitnih mas, ki jih posebej izberejo hematologi, da popravijo raven hemoglobina.
4. Podporna terapija v obliki pripravkov železa in folne kisline.

Opisana obravnava paroksizmalne nočne hemoglobinurije ne more olajšati pacienta bolezni, ampak le utiša simptome. Prava terapevtska možnost je presaditev kostnega mozga. Ta postopek popolnoma nadomesti bazen nenormalnih matičnih celic, ozdravi bolezen.

Bolezen, opisana v članku, je brez ustreznega zdravljenja lahko smrtno nevarna. Zapleti, kot so tromboza in odpoved ledvic, imajo lahko resne posledice za življenje in zdravje. Pravočasno začeti zdravljenje lahko ustavi razvoj bolezni in podaljša bolnikovo polno življenje.

RCHD (Republiški center za zdravstveni razvoj Ministrstva za zdravje Republike Kazahstan)
Različica: Klinični protokoli MH RK - 2015

Paroksizmalna nočna hemoglobinurija [markaafava-mikeli] (D59.5)

Onkohematologija

splošne informacije

Kratek opis

Priporočljivo
Strokovni svet
RSE na REM "republiški center
zdravstveni razvoj "
Ministrstvo za zdravje
in družbeni razvoj
Republika Kazahstan
z dne 9. julija 2015
Protokol št. 6

Razvrstitev

Klinična klasifikacija:

Obstajajo 3 glavne oblike APG.
1. Klasična oblikaznačilni klinični in laboratorijski znaki intravaskularne hemolize brez znakov drugih bolezni, povezanih z odpovedjo kostnega mozga (aplastična anemija (AA), mielodisplastični sindrom (MDS), idiopatska mielofibroza).
2. PNH diagnosticiran pri bolnikih z AA (AA / PNG),MDS (MDS / APG)in izjemno redko z mielofibrozo (idiopatska mielofibroza / PNH),kadar imajo te bolezni klinične in / ali laboratorijske znake intravaskularne hemolize in se v periferni krvi določi celični klon s fenotipom PNH.
3. Subklinična oblikabolezni ( AA / cPNG, MDS / cPNG, idiopatska mielofibroza / cPNG), diagnosticiran pri bolnikih brez kliničnih in laboratorijskih znakov hemolize, vendar v prisotnosti manjšega klona celic s fenotipom PNH (običajno<1 %). Следует отметить, что субклиническое течение ПНГ может отмечаться и при большем размере клона.

Izolacija subklinične oblike PNH nima samostojnega kliničnega pomena, vendar je treba zagotoviti spremljanje takšnih bolnikov zaradi verjetnosti povečanja velikosti klonov in napredovanja hemolize, ki lahko prevladuje med kliničnimi manifestacijami in zahteva ustrezno terapijo.
Ob upoštevanju, da subklinična oblika PNH pri AA in / ali MDS nima samostojnega kliničnega pomena.

Klasična oblika APG.
Pri bolnikih s klasičnim PNH praviloma opazimo izrazito intravaskularno hemolizo s povečanjem ravni laktatne dehidrogenaze (LDH) v krvnem serumu, retikulocitozo in znižanjem ravni haptoglobina. V tej varianti PNH ni dokončnih morfoloških znakov druge patologije kostnega mozga (AA, MDS, mielofibroza) in ni kariotipnih nepravilnosti

PNH v ozadju sindromov kostnega mozga (AA / PNH, MDS / PNH).
Bolniki z AA / PNH in MDS / PNH imajo diagnozo kliničnih in laboratorijskih znakov intravaskularne hemolize. Na različnih stopnjah razvoja bolezni lahko prevladajo simptomi odpovedi kostnega mozga ali intravaskularne hemolize, v nekaterih primerih pa je kombinacija le-teh. Kljub temu, da pri bolnikih z majhnim klonom PNH bolezen običajno poteka z minimalnimi simptomi in so opaženi le laboratorijski znaki intravaskularne hemolize, je spremljanje potrebno (2-krat na leto). To je posledica dejstva, da je sčasoma možna ekspanzija klona z razvojem hude hemolize in velikim tveganjem za trombotične zaplete.

Subklinična oblika APG (AA / sPNG, MDS / sPNG).
Bolniki s subkliničnim PNH nimajo nobenih kliničnih ali laboratorijskih dokazov o hemolizi. Majhne populacije celic s pomanjkanjem GPIAP lahko zaznamo le z visoko občutljivo pretočno citometrijo. Subklinično obliko PNH lahko diagnosticiramo ob ozadju bolezni, za katere je značilno disfunkcijo kostnega mozga, predvsem AA in MDS. Zelo pomembno je skrbno nadzorovati te bolnike, da bi odkrili znake hemolize in razširitve klonov, saj 15-17% bolnikov z AA / subklinično PNH z sčasoma se razvije hemolitična oblika AA / PNH.

Diagnostika

Seznam osnovnih in dodatnih diagnostičnih ukrepov:
Osnovni (obvezni) diagnostični pregledi, izvedeni na ambulantni ravni:
Splošni krvni test (štetje retikulocitov v razmazu);
· Imunofenotipizacija periferne krvi za določitev odstotka PNH eritrocitov I, II in III vrste s protočno citometrijo;
· Biokemijski krvni test (skupni bilirubin, neposredni bilirubin, LDH);
· Test Coombsov;
Myelogram.

Dodatni diagnostični pregledi, opravljeni na ambulantni ravni:



· Določanje koncentracije folne kisline in vitamina B12;
· Koagulogram;
· Standardni citogenetski pregled kostnega mozga;
· Splošna analiza urina
ELISA za označevalce virusnega hepatitisa;
· ELISA za označevalce virusa HIV;
· ELISA za markerje herpes virusov;
· HLA - tipkanje;
EKG;
· Ultrazvok trebušnih organov (jetra, vranica, trebušna slinavka, žolčnik, bezgavke, ledvice, pri ženskah - majhna medenica;

Najmanjši seznam pregledov, ki jih je treba opraviti pri načrtovani hospitalizaciji:
Splošni krvni test (štetje levkoformule, trombocitov in retikulocitov v razmazu);
Mielogram;
Krvna skupina in Rh faktor
· Biokemijski krvni test (skupni protein, albumin, skupni bilirubin, neposredni bilirubin, kreatinin, sečnina, ALaT, ASaT, GGTP, glukoza, LDH, C-reaktivni protein, alkalna fosfataza);
· Test Coombsov;
· Ultrazvok trebušne votline in vranice;
· Ultrazvok medeničnih organov - za ženske.

Osnovni (obvezni) diagnostični pregledi, opravljeni na stacionarni ravni:

Splošni krvni test (štetje levkoformule, trombocitov in retikulocitov v razmazu);
- imunofenotipizacija periferne krvi za določitev odstotka PNH v eritrocitih tipa I, II in III s protočno citometrijo;
- biokemijski krvni test (skupni bilirubin, neposredni bilirubin, LDH);
- Coombsov test
- mielogram.
- standardni citogenetski pregled kostnega mozga;
- ELISA za označevalce virusnega hepatitisa;
- ELISA za označevalce HIV;
- ELISA za markerje herpes virusov;
· Rentgen prsnih organov.
Dodatni diagnostični pregledi, opravljeni na stacionarni ravni:
· Določitev ravni haptoglobina.
· Krvna skupina in Rh faktor;
· Biokemijski krvni test (skupni protein, albumin, skupni bilirubin, neposredni bilirubin, kreatinin, sečnina, ALaT, ASaT, glukoza, LDH, GGTP, C-reaktivni protein, alkalna fosfataza);
· Presnova železa (določitev ravni serumskega železa, skupne sposobnosti vezave železa v serumu in ravni feritina);
· Določanje koncentracije folne kisline in vitamina B12;
· Koagulogram;
· HLA - tipkanje;
· Splošna analiza urina;
· Določanje ravni hemosiderina v urinu;
· Reberg-Tareev test (določitev hitrosti glomerulne filtracije);
EKG;
· Ultrazvok trebušnih organov (jetra, vranica, trebušna slinavka, žolčnik, bezgavke, ledvice, pri ženskah - majhna medenica;
· Rentgen prsnega koša;
· USDG arterij in žil;
· Ehokardiografija;
EGDS (razširitev žil požiralnika);
· Dnevno spremljanje krvnega tlaka;
· 24 urno spremljanje EKG.

Diagnostični ukrepi, ki se izvajajo v fazi nujne medicinske oskrbe:
· Zbiranje pritožb in anamneza bolezni;
· Zdravniški pregled.

Diagnostična merila za diagnozo:

Pritožbe in anamneza:
- šibkost;
- hitro utrujenost;


- povečana krvavitev.

Anamneza: bodite pozorni na:
- dolgoročna šibkost;
- hitra utrujenost;
- pogoste nalezljive bolezni;
- akutni napadi bolečine v ledvenem predelu;
- potemnitev urina, predvsem ponoči in zjutraj;
- sindrom Budd-Chiari (tromboza jetrnih žil);
- tromboza različnih lokalizacij;
- povečana krvavitev;
- pojav hemoragičnih izpuščajev na koži in sluznicah;
- dispanzerstvo za AA ali MDS.

Zdravniški pregled[ 8 ]:
- kombinacija bledice in rumenosti kože;
- hemoragični izpuščaji - petehije, ekhimoze različnih lokalizacij;
kratka sapa;
- tahikardija;
- povečana jetra;
- povečanje vranice.

Laboratorijske raziskave:
Če obstaja sum na PNH, protočna citometrija omogoča natančno diagnozo. Pretočna citometrija je najbolj občutljiva in informativna metoda.
· Splošna analiza krvi:Običajno se poveča število retikulocitov, eritrociti pa so glede na brise periferne krvi morfološko ločeni od norme. Zaradi hemolize so normoblasti pogosto prisotni v krvi, opazimo polikromatofilijo. Zaradi znatnih izgub železa v urinu pri bolnikih s PNH obstaja velika verjetnost razvoja pomanjkanja železa, nato pa eritrociti pridobijo videz, značilen za IDA - hipokromni s težnjo po mikrocitozi. Število levkocitov in trombocitov se pogosto zmanjša. Opazimo lahko tudi pancitopenijo različnih resnosti. Vendar se za razliko od aplastične anemije ponavadi pojavi retikulocitoza skupaj s citopenijo.
· Kemija krvi:V krvnem serumu se poveča količina bilirubina, prostega hemoglobina in methemoglobina. Obstajajo znaki intravaskularne hemolize, to je zmanjšanje ali odsotnost haptoglobina, zvišanje LDH, povečana raven prostega hemoglobina in železa v urinu. Nizko raven haptoglobina dosledno opazimo pri intravaskularni hemolizi, pojavljajo pa se tudi v primerih ekstravaskularne hemolize, zlasti pri kronični hemolizi. Ker je haptoglobin tudi reagent v akutni fazi, je njegovo močno zmanjšanje ali odsotnost najbolj informativno.
· V urinu:določiti je mogoče hematurijo in proteinurijo. Stalni znaki diagnostične vrednosti so hemosiderinurija in odkrivanje krvnega detritusa v urinu.
· Morfološke raziskave:Eritroidna hiperplazija se odkrije v kostnem mozgu. Pogosto se ugotovi hipoplazija kostnega mozga, zmanjšana vsebnost siderocitov in sideroblastov.
· Imunofenotipizacija: Zgodnji in zanesljivi znak fenotipa PNH je izražanje proteinov, vezanih na GPI: izražanje CD14 in CD48 je določeno na monocitih, CD16 in CD66b - na granulocitih, CD48 in CD52 - na limfocitih, CD55 in CD59 - na eritrocitih, CD55, CD58.

Instrumentalne raziskave:
· Ultrazvok trebušnih organov: povečanje velikosti jeter, vranice.
· Dopplerjeva ultrasonografija arterij in žil:prisotnost tromboze arterij in žil
· EKG: kršitev prevodnosti impulzov v srčni mišici.
· EchoCG:znaki srčnega popuščanja (EF)<60%), снижение сократимости, диастолическая дисфункция, легочная гипертензия, пороки и регургитации клапанов.
· CT / MRI celega telesa:odkrivanje tromboze (možganske, portalne itd.)
· CT prsnega koša:infiltrativne spremembe v pljučnem tkivu, znaki pljučne hipertenzije.
· FGDS: krčne žile požiralnika.
· Spirografija: testiranje delovanja pljuč.

Indikacije za posvetovanje z ozkimi strokovnjaki:
· Zdravnik za endovaskularno diagnozo in zdravljenje - namestitev centralnega venskega katetra s perifernega dostopa (PICC);
· Hepatolog - za diagnozo in zdravljenje virusnega hepatitisa;
· Ginekolog - nosečnost, metroragija, menoragija, posvetovanje pri predpisovanju kombiniranih peroralnih kontraceptivov;
Dermatovenerolog - sindrom kože
· Specialist za nalezljive bolezni - sum na virusne okužbe;
· Kardiolog - nenadzorovana hipertenzija, kronično srčno popuščanje, srčni ritem in motnje prevodnosti;
· Akutna cerebrovaskularna nesreča nevrologa, meningitis, encefalitis, nevrolevkemija;
· Nevrokirurg - akutna motnja možganske cirkulacije, dislokacijski sindrom;
· Nefrolog (eferentolog) - odpoved ledvic;
• onkolog - sum na trdne tumorje;
Otorinolaringolog - za diagnosticiranje in zdravljenje vnetnih bolezni paranazalnih sinusov in srednjega ušesa;
Oftalmolog - okvara vida, vnetne bolezni oči in prilog;
· Proktolog - analna razpoka, paraproktitis;
• psihiater - psihoza;
· Psiholog - depresija, anoreksija itd .;
· Resuscitator - zdravljenje hude sepse, septičnega šoka, sindroma akutne pljučne poškodbe s sindromom diferenciacije in terminalnimi stanji, namestitev centralnih venskih katetrov.
· Revmatolog - Sweetov sindrom;
· Torakalni kirurg - eksudativna plevritis, pnevmotoraks, pljučna zigomikoza;
· Transfuziolog - za izbiro transfuzijskih medijev s pozitivnim indirektnim testom antiglobulina, neučinkovitost transfuzije, akutno masivno izgubo krvi;
Urolog - nalezljive in vnetne bolezni sečnega sistema;
· Ftiziatr - sum na tuberkulozo;
· Kirurški zapleti (nalezljivi, hemoragični);
· Maksilofacialni kirurg - nalezljive in vnetne bolezni zobno-čeljustnega sistema.

Diferencialna diagnoza

Diferencialna diagnoza.
Diferencialna diagnoza se postavlja z drugimi vrstami hemolitičnih anemij, s citopenično PNH pa - z aplastično anemijo.

Pomanjkljiva anemija B-12Pogosto je potrebna diferencialna diagnoza PNH, ki se pojavi s pancitopenijo in hemolizo, z anemijo pomanjkanja B12 s hemolitičnim sindromom. Pri obeh boleznih je hemoliza precej izrazita. Razlike med temi boleznimi so predstavljene v tabeli:

Tabela. Diferencialne diagnostične razlike med anemijo s pomanjkanjem B12 in PNH.

Zdravljenje

Cilji zdravljenja:
Doseganje in vzdrževanje remisije (glej odstavek 15 - Kazalniki učinkovitosti zdravljenja).

Taktika zdravljenja:
Zdravljenje brez drog:
Način II:splošna zaščita.
Dieta:Nevtropeničnim bolnikom odsvetujejo posebno prehrano ( raven dokaza B).

Zdravila.
Splošni algoritem za zdravljenje bolnikov s PNH, odvisno od oblike bolezni in resnosti hemolize, je prikazan na sliki.

Algoritem za zdravljenje bolnikov s PNH.


Terapija z eclizumabom.
Ekulizumab je humanizirano monoklonsko protitelo, ki se veže na C5 komponento komplementa. To prepreči cepitev C5 v C5a in C5b in s tem zavira tvorbo vnetnih citokinov (prek C5a) in MAC (preko C5b).
Trenutno obstaja ena večcentrična, randomizirana, dvojno slepa, s placebom nadzorovana študija TRIUMPH, ki je ovrednotila učinkovitost ekulizumaba pri stabilizaciji ravni hemoglobina in zmanjšanju odvisnosti od transfuzije pri 87 bolnikih, ki so bili odvisni od transfuzije, v 6 mesecih zdravljenja.
V raziskavo so bili vključeni bolniki, starejši od 18 let, ki so v zadnjem letu opravili vsaj 4 transfuzije medijev, ki vsebujejo eritrocite, s klonom PNH eritrocitov tipa III vsaj 10%, raven trombocitov za najmanj 100 tisoč / μL, povečanje LDH za −1,5 normalno. Vsi bolniki so pred začetkom zdravljenja prejeli proti meningokoknemu cepivu.
Glavni rezultat študije je bila stabilizacija ravni hemoglobina pri 49% bolnikov, ki so prejemali ekulizumab (p<0,001) и снижение необходимости в трансфузиях в этой группе до нуля (в группе плацебо за 6 месяцев потребовалось от 6 до 16 трансфузий), а также улучшение качества жизни.
Rezultati te študije so bili podlaga za odobritev FDA uporabe ekulizumaba pri transfuzijsko odvisnem PNH s hemolizo.
Raziskave R. Hillmen et al. in kasnejše prihodnje študije imajo določene omejitve, ki otežujejo ekstrapoliranje njegovih rezultatov na vse bolnike s PNH, ki so podrobno opisani v poročilu FDA in pregledu Cochrane Artura J Martí-Carvajala:
· Učinkovitost so preučevali le pri bolnikih, starejših od 18 let;
· Podatki o starejših bolnikih so tudi omejeni (le 15 bolnikov v raziskavi je bilo starejših od 65 let);
· V študijo so bili vključeni samo bolniki s hemolizo, odvisni od transfuzije;
· Majhno število bolnikov s trombotičnimi epizodami, velika pogostost predpisovanja antikoagulacijske profila ne omogoča ocene učinka ekulizumaba na tveganje za trombotične zaplete in priporočila, da prenehajo uporabljati antikoagulante pri bolnikih, ki prejemajo ekulizumab. Relativno zmanjšanje pojavnosti trombotičnih epizod na ozadju antikoagulantne profilaksije in terapije z ekulizumabom znaša 81%;
· Uporabljeni vprašalnik o kakovosti življenja pri bolnikih s PNH ni bil potrjen, izboljšanje kakovosti življenja pa je lahko povezano le z zvišanjem ravni hemoglobina;
· Kratko obdobje opazovanja;
· Študijo je sponzoriral proizvajalec zdravil;
· Ni podatkov o vplivu ekulizumaba v primerjavi s placebom na splošno preživetje, tveganje za preoblikovanje v AML in MDS. Povečanje celotnega preživetja se je pokazalo samo v eni študiji z zgodovinskim nadzorom (obdobje od 1997 do 2004). Leta 2013 so bili objavljeni podatki iz treh prospektivnih študij 195 bolnikov s PNH in hemolizo, ki so pokazali 97,6-odstotno preživetje pri 36 mesecih, vendar ni bilo primerjave s placebo skupino.
· Omejeni podatki o uporabi ekulizumaba pri nosečnicah. Nosečnost povečuje pogostost hudih življenjsko nevarnih zapletov PNH. Obstaja velika verjetnost, da ekulizumab prestopi krvno-placento pregrado in materino mleko. Zaradi redkosti bolezni trenutno ni nobenih nadzorovanih raziskav o učinkovitosti ekulizumaba pri nosečnicah. Opisana sta dva primera predpisovanja ekulizumaba nosečnicam od 4. in 5. tedna brejosti, ki mu je sledil nezapleten potek nosečnosti in rojstvo zdravih otrok
· Tudi pri dolgotrajnem zdravljenju, ki traja približno 30 mesecev, približno 18% bolnikov ostane transfuzijsko odvisno. Možna razlaga tega pojava je udeležba komplementa komplementa v procesih intravaskularne hemolize C3, ki ga ekulizumab ne zavira.

Eculizumab lahko priporočamo za vključitev v program zdravljenja za naslednje kategorije bolnikov s klasičnim PNH nad 18 let:
Transfuzijska odvisnost zaradi kronične hemolize ( dokazilo A);
Prisotnost trombotičnih zapletov ( raven dokazovD);
Nosečnost pri bolnikih s PNH ( raven dokazovD).

Pri določanju indikacij za zdravljenje z ekulizumabom ne smemo upoštevati samo ravni LDH.

Način uporabe in odmerjanje ekulizumaba
Zdravilo se daje intravensko, kapljivo, v 25-45 minutah - za odrasle.
Potek zdravljenja vključuje 4-tedenski začetni cikel, ki mu sledi vzdrževalni cikel. Začetni cikel je 600 mg zdravila enkrat na teden 4 tedne. Vzdrževalna terapija - v petem tednu 900 mg, čemur sledi vnos 900 mg zdravila vsakih (14 ± 2) dni.

"Prebojna" hemoliza.
Standardni režim zdravljenja z ekulizumabom zadostuje za popolno in stabilno blokado hemolize, ki jo posreduje komplement. Pri nekaterih bolnikih zaradi
značilnosti presnove ali okužb z zdravili lahko razvijejo "prebojno" hemolizo. V tej situaciji se znaki hemolize pojavijo čez 2-3 dni.
pred naslednjo uporabo ekulizumaba. Bolniki lahko razvijejo hemoglobinurijo, vrnejo prvotne simptome (zasoplost, šibkost, krč gladkih mišic itd.), Potrebo po transfuzijah, zvišanje ravni LDH, retikulocitov in znižanje ravni haptoglobina. Zdravljenje "prebojne" hemolize vključuje zmanjšanje intervala med injekcijami ekulizumaba na 12 dni ali povečanje odmerka na 1200 mg za 1-2 injekcije.

Preprečevanje in zdravljenje meningokokne okužbe.
Med zdravljenjem z ekulizumabom je potrebno nadzorovati pojav simptomov okužbe in bakterijskih okužb, pravočasno predpisati antibiotike. Pri diagnosticiranju meningokokne okužbe se naslednje dajanje zdravila prekliče.
Mehanizem delovanja zdravila ekulizumab kaže na povečano tveganje za meningokokno okužbo ( Neisseria meningitidis) glede na njegovo uporabo (stopnja dokazov B).
Vsi bolniki morajo biti cepljeni proti meningokoku 2 tedna pred začetkom jemanja zdravila, pa tudi revakcinacijo med 2,5-3 leti terapije. Najbolj prednostno je tetravalentno konjugirano cepivo proti serotipom A, C, Y in W135. Če necepljeni bolnik potrebuje nujno zdravljenje z ekulizumabom, je mogoče začeti terapijo z ustrezno antibiotično profilaksi, ki jo je treba nadaljevati 2 tedna po cepljenju proti meningokokni okužbi.

Simptomatska terapija.
Pri zdravljenju ekulizumaba simptomatska terapija vključuje imenovanje folne kisline (5 mg / dan), vitamina B12 (v primeru pomanjkanja), železovih pripravkov (v primeru pomanjkanja), antikoagulansov (varfarin, nizkomolekularni heparin) za trombotične zaplete, transfuzijo krvnih pripravkov glede na klinične simptome, hidratacijo z razvojem hemolitične krize. Pripravke železa je treba predpisati previdno zaradi možnosti povečane hemolize.

Antikoagulantna terapija.
Po trombotičnem dogodku se lahko priporoči dolgotrajna (vseživljenjska) antikoagulantna terapija (derivati \u200b\u200bkumarina ali heparini). Terapija Budd-Chiarijevega sindroma zahteva, da je bolnik na specializiranem kirurškem oddelku za lokalno in sistemsko trombolizo. Zdravljenje z antikoagulanti za primarno preprečevanje tromboze je lahko indicirano v nekaterih primerih, ko odkrijemo klon PNH v ≥ 50% granulocitov in ob prisotnosti dodatnih tveganj za trombotične zaplete, razen pri bolnikih z aplazijo kostnega mozga.

Transfuzijska podpora.
Indikacije za transfuzijo krvnih komponent:

Suspenzija / masa eritrocitov.
· Glede na suspenzijo / maso eritrocitov je potrebna selekcija po krvni skupini in Rh faktorju;
· Pri bolnikih z večkratnimi transfuzijami je priporočljivo izbrati naslednje antigene: Kell, Duffy, Kidd, MNS;
· Neposredno pred transfuzijo suspenzije / mase eritrocitov je treba opraviti preskus združljivosti s standardnimi serumi;
Kazalniki praga, pri katerih se upošteva potreba po transfuziji suspenzije / mase eritrocitov: Hb<80 г/мл, Ht <25%;
· Izračun največje prostornine suspenzije / mase eritrocitov se določi z naslednjo formulo: Hb (g / dl) x4 x masa prejemnika (kg).

Trombocitni koncentrat.
· Koncentrat trombocitov je treba izbrati glede na krvno skupino in Rh faktor;
Transfuzija koncentrata trombocitov, da se prepreči krvavitev, se izvaja na ravni Tr<10 тыс кл/мкл;
Bolnikom s vročinsko vročino, krvavitvami sluznice je priporočljivo preliti koncentracijo trombocitov na Tr<20 тыс кл/мкл;
Pri načrtovanju invazivnega posega za pacienta priporočamo transfuzijo koncentracije trombocitov na Tr<50 тыс кл/мкл;
· Terapevtski odmerek trombocitov, priporočljiv za odrasle: 3 x 10 11 celic / l v prostornini 200-300 ml.

Vrednotenje učinkovitosti transfuzije:
· Zaustavitev krvavitve;
Določitev ravni trombocitov naslednji dan - obstojna raven Tr<20 тыс кл/мкл свидетельствует о рефрактерности к трансфузиям;
Če so izključeni vsi vzroki za trombocitopenijo, je treba testirati na prisotnost protiteles proti antievkociti
· Če odkrijemo protitelesa, je treba opraviti transfuzijo trombocitov od dajalca, kompatibilnega s HLA.

Sveže zamrznjena plazma.
Ker FFP vsebuje komplement, lahko njegova transfuzija izzove razvoj hemolize pri bolnikih s PNH. Preprečiti je treba transfuzijo FFP v PNH.

Ambulantno zdravljenje z zdravili:
- seznam osnovnih zdravil z navedbo oblike sproščanja (s 100-odstotno verjetnostjo uporabe):

Antineoplastična in imunosupresivna zdravila
... ekulizumab * 300 mg, koncentrat za raztopino za infundiranje, 10 mg / ml.

Filgrastim, raztopina za injiciranje 0,3 mg / ml, 1 ml;
· Ondansetron, raztopina za injiciranje 8 mg / 4 ml.

Antibakterijska sredstva
Azitromicinska tableta / kapsula, 500 mg
Amoksicilin / klavulanska kislina, filmsko obložena tableta, 1000 mg;
Moksifloksacin tableta, 400 mg
Ofloksacin, tableta, 400 mg;
Tableta ciprofloksacina, 500 mg;
Metronidazol, tableta, 250 mg, zobni gel 20 g;
250 mg tableta eritromicin.

Anidulafungin, liofiliziran prašek za raztopino za injiciranje, 100 mg / viala;



Klotrimazol, raztopina za zunanjo uporabo 1% 15ml;

Flukonazol, kapsula / tableta 150 mg.

Aciklovir, tableta, 400 mg, gel v epruveti 100000 ED 50 g;


Tablete famciklovirja, 500 mg.

Rešitve, ki se uporabljajo za popravljanje kršitev vodne, elektrolitne in kislinsko-bazne ravnotežja

· Dekstroza, raztopina za infundiranje 5% 250 ml;
Natrijev klorid, raztopina za infundiranje 0,9% 500 ml.

Heparin, raztopina za injiciranje 5000 ie / ml, 5 ml; (za splakovanje katetra)

Tableta Rivaroxaban;
Kapsula / tableta traneksaminske kisline 250 mg;

Ambroxol, raztopina za peroralno dajanje in inhalacijo, 15 mg / 2 ml, 100 ml;

25 mg tablete Atenolol



Drotaverin, 40 mg tableta;


Levofloksacin, tableta, 500 mg

Lizinopril, 5 mg tableta;
Tableta metilprednizolona, \u200b\u200b16 mg;

Omeprazol, 20 mg kapsula;

Prednizolon, tableta, 5 mg;
· Dioktaedrski smektit, prašek za pripravo suspenzije za oralno dajanje 3,0 g;

Torasemid, 10 mg tablete;
Fentanil, terapevtski transdermalni sistem 75 mcg / h; (za zdravljenje kronične bolečine pri bolnikih z rakom)

Bolnišnično zdravljenje z zdravili:
- seznam osnovnih zdravil z navedbo oblike sproščanja (s 100-odstotno verjetnostjo uporabe):

Ekulizumab * 300 mg, koncentrat za raztopino za infundiranje, 10 mg / ml.

- seznam dodatnih zdravil z navedbo oblike sproščanja (manj kot 100-odstotna verjetnost uporabe):

Zdravila, ki oslabijo toksični učinek zdravil proti raku
... filgrastim, raztopina za injiciranje 0,3 mg / ml, 1 ml;
... ondansetron, raztopina za injiciranje 8 mg / 4 ml.

Antibakterijska sredstva
Azitromicin, tableta / kapsula, 500 mg, liofiliziran prašek za pripravo raztopine za intravensko infuzijo, 500 mg;
Amikacin, prašek za injiciranje, 500 mg / 2 ml ali prašek za raztopino za injiciranje, 0,5 g;
Amoksicilin / klavulanska kislina, filmsko obložena tableta, 1000 mg, prašek za pripravo raztopine za intravensko in intramuskularno dajanje 1000 mg + 500 mg;
Prašek / liofilizat vankomicina za pripravo raztopine za infundiranje 1000 mg;
· Gentamicin, raztopina za injiciranje 80 mg / 2 ml 2 ml;
Imipinem, cilastatin prašek za raztopino za infundiranje, 500 mg / 500 mg;
· Natrijev kolistimetat *, liofilizat za pripravo raztopine za infundiranje 1 ml U / viala;
Metronidazol tableta, 250 mg, raztopina za infundiranje 0,5% 100 ml, zobni gel 20 g;
Levofloksacin, raztopina za infundiranje 500 mg / 100 ml, tableta 500 mg;
· Linezolid, raztopina za infundiranje 2 mg / ml;
Meropenem, liofilizat / prašek za raztopino za injiciranje 1,0 g;
Moksifloksacin, tableta 400 mg, raztopina za infundiranje 400 mg / 250 ml
Ofloksacin, tableta 400 mg, raztopina za infundiranje 200 mg / 100 ml;
Piperacilin, tazobaktam prašek za raztopino za injiciranje 4,5 g;
Tigeciklin *, liofiliziran prašek za raztopino za injiciranje 50 mg / viala;
Tikarcilin / klavulanska kislina, liofiliziran prašek za pripravo raztopine za infundiranje 3000 mg / 200 mg;
Cefepim, prašek za raztopino za injiciranje 500 mg, 1000 mg;
Cefoperazon, sulbaktam prašek za raztopino za injiciranje 2 g;
Ciprofloksacin, raztopina za infundiranje 200 mg / 100 ml, 100 ml, 500 mg tableta;
250 mg tableta eritromicin;
Ertapenem liofilizat, za pripravo raztopine za intravenske in intramuskularne injekcije 1 g.

Protiglivična zdravila
Amfotericin B *, liofiliziran prašek za raztopino za injiciranje, 50 mg / viala;
Anidulofungin, liofiliziran prašek za raztopino za injiciranje, 100 mg / viala;
Vorikonazol, prašek za raztopino za infundiranje 200 mg / viala;
Vorikonazol tableta, 50 mg;
Itrakonazol, peroralna raztopina 10 mg / ml 150,0;
Caspofungin, liofilizat za pripravo raztopine za infundiranje 50 mg;
· Klotrimazol, krema za zunanjo uporabo 1% 30g, raztopina za zunanjo uporabo 1% 15ml;
Micafungin, liofiliziran prašek za pripravo raztopine za injiciranje 50 mg, 100 mg;
Flukonazol, kapsula / tableta 150 mg, raztopina za infundiranje 200 mg / 100 ml, 100 ml.

Protivirusna zdravila
Aciklovir, krema za zunanjo uporabo, 5% - 5,0, tableta - 400 mg, prašek za raztopino za infundiranje, 250 mg;
Tableta valaciklovir, 500 mg;
Valganciklovir tableta, 450 mg;
Ganciklovir *, liofilizat za pripravo raztopine za infundiranje 500 mg;
Famciklovir, tablete, 500 mg št. 14.

Zdravila, ki se uporabljajo za pnevmocistozo
Sulfametoksazol / trimetoprim, koncentrat za pripravo raztopine za infundiranje (80 mg + 16 mg) / ml, 5 ml;
Sulfametoksazol / trimetoprim, tableta 480 mg.

Dodatna imunosupresivna zdravila:
Deksametazon, raztopina za injiciranje 4 mg / ml 1 ml;
Metilprednizolon, 16 mg tableta, 250 mg injekcija;
Prednizolon, raztopina za injiciranje 30 mg / ml 1 ml, tableta 5 mg.

Rešitve, ki se uporabljajo za popravljanje kršitev vodnega, elektrolitnega in kislinsko-baznega ravnovesja, parenteralno prehrano
· Albumin, raztopina za infundiranje 10%, 100 ml;
· Albumin, raztopina za infundiranje 20% 100 ml;
· Voda za injiciranje, raztopina za injekcije 5 ml;
Dekstroza, raztopina za infundiranje 5% - 250m, 5% - 500ml; 40% - 10 ml, 40% - 20 ml;
Kalijev klorid, raztopina za intravensko dajanje 40 mg / ml, 10 ml;
· Kalcijev glukonat, raztopina za injiciranje 10%, 5 ml;
· Kalcijev klorid, raztopina za injiciranje 10% 5 ml;
Magnezijev sulfat, raztopina za injiciranje 25% 5 ml;
· Manitol, raztopina za injiciranje 15% -200,0;
Natrijev klorid, raztopina za infundiranje 0,9% 500 ml;
· Natrijev klorid, raztopina za infundiranje 0,9% 250 ml;
· Natrijev klorid, kalijev klorid, raztopina za infundiranje natrijevega acetata v steklenici 200 ml, 400 ml;
Natrijev klorid, kalijev klorid, raztopina za infundiranje natrijevega acetata 200ml, 400ml;
Natrijev klorid, kalijev klorid, raztopina za infundiranje natrijevega bikarbonata 400 ml;
L-alanin, L-arginin, glicin, L-histidin, L-izolevcin, L-levcin, L-lizin hidroklorid, L-metionin, L-fenilalanin, L-prolin, L-serin, L-treonin, L- triptofan, L-tirozin, L-valin, natrijev acetat trihidrat, natrijev glicerofosfat pentihidrat, kalijev klorid, magnezijev klorid heksahidrat, glukoza, dihidrat kalcijevega klorida, oljčno in sojino olje emulzija d / inf .: trikomorne posode 2 l
Hidroksietilni škrob (pentastarch), raztopina za infundiranje 6% 500 ml;
· Kompleks aminokislin, emulzija za infundiranje, ki vsebuje mešanico oljčnega in sojinega olja v razmerju 80:20, raztopino aminokislin z elektroliti, raztopino dekstroze, s skupno kalorično vrednostjo 1800 kcal, 1 500 ml posoda v treh odsekih.

Zdravila, ki se uporabljajo za intenzivno terapijo (kardiotonična zdravila za zdravljenje septičnega šoka, mišični relaksanti, vazopresorji in zdravila za anestezijo):
· Aminofilin, raztopina za injiciranje 2,4%, 5 ml;
Amiodaron, raztopina za injiciranje, 150 mg / 3 ml;
25 mg tablete Atenolol
Atracurium besilat, raztopina za injiciranje, 25mg / 2,5ml;
Atropin, raztopina za injiciranje, 1 mg / ml;
Diazepam, raztopina za intramuskularno in intravensko aplikacijo, 5 mg / ml 2 ml;
Dobutamin *, raztopina za injiciranje 250 mg / 50,0 ml;
Dopamin, raztopina / koncentrat za pripravo raztopine za injiciranje 4%, 5 ml;
• preprost inzulin;
· Ketamin, raztopina za injiciranje 500 mg / 10 ml;
Morfin, raztopina za injiciranje 1% 1 ml;
Norepinefrin *, raztopina za injiciranje 20 mg / ml 4,0;
· Pipcuronium bromide, liofiliziran prašek za injiciranje 4 mg;
· Propofol, emulzija za intravensko dajanje 10 mg / ml 20 ml, 10 mg / ml 50 ml;
· Rokuronijev bromid, raztopina za intravensko dajanje 10 mg / ml, 5 ml;
· Natrijev natrijev prašek za pripravo raztopine za intravensko dajanje, 500 mg;
Fenilefrin, raztopina za injiciranje 1% 1 ml;
Fenobarbital, 100 mg tableta;
· Humani normalni imunoglobulin, raztopina za infundiranje;
Epinefrin, raztopina za injiciranje 0,18% 1 ml.

Zdravila, ki vplivajo na sistem strjevanja krvi
Aminokaprojska kislina, raztopina 5% -100 ml;
· Anti-inhibicijski koagulantni kompleks, liofiliziran prašek za pripravo raztopine za injiciranje, 500 ie;
Heparin, raztopina za injiciranje 5000 ie / ml, 5 ml, gel v epruveti 100000 ED 50 g;
· Hemostatska goba, velikosti 7 * 5 * 1, 8 * 3;
Nadroparin, raztopina za injiciranje v napolnjeni injekcijski brizgi, 2850 ie anti-Xa / 0,3 ml, 5700 ie anti-Xa / 0,6 ml;
Enoxaparin, raztopina za injiciranje v brizgah 4000 anti-Xa IU / 0,4 ml, 8000 anti-Xa IU / 0,8 ml.

Druga zdravila
Bupivakain, raztopina za injiciranje 5 mg / ml, 4 ml;
· Lidokain, raztopina za injiciranje, 2%, 2 ml;
· Prokain, raztopina za injiciranje 0,5%, 10 ml;
· Normalna raztopina humanega imunoglobulina za intravensko aplikacijo 50 mg / ml - 50 ml;
Omeprazol, kapsula 20 mg, liofiliziran prašek za pripravo raztopine za injiciranje 40 mg;
Famotidin, liofiliziran prašek za pripravo raztopine za injiciranje 20 mg;
Ambroxol, raztopina za injiciranje, 15 mg / 2 ml, raztopina za peroralno dajanje in inhalacijo, 15 mg / 2 ml, 100 ml;
Amlodipin, tableta / kapsula 5 mg;
Acetilcistein, prašek za raztopino za oralno dajanje, 3 g;
Deksametazon, kapljice za oči 0,1% 8 ml;
Difenhidramin, raztopina za injiciranje 1% 1 ml;
· Drotaverin, raztopina za injiciranje 2%, 2 ml;
Captopril tableta 50 mg
· Ketoprofen, raztopina za injiciranje 100 mg / 2 ml;
Laktuloza, sirup 667 g / l, 500 ml vsak;
Kloramfenikol, sulfadimetoksin, metiluracil, trimekainsko mazilo za zunanjo uporabo 40g;
Lizinopril, 5 mg tableta;
Metiluracil, lokalno mazilo v epruveti 10% 25g;
Nafazolin, kapljice za nos 0,1% 10ml;
Nicergolin, liofilizat za pripravo raztopine za injiciranje 4 mg;
· Povidon-jod, raztopina za zunanjo uporabo 1 l;
Salbutamol, raztopina za nebulizator 5mg / ml-20ml;
· Smektit dioktaedar, prašek za pripravo suspenzije za oralno dajanje 3,0 g;
Spironolakton, kapsula 100 mg;
Tobramicin, kapljice za oči 0,3% 5ml;
Torasemid, 10 mg tablete;
Tramadol, raztopina za injiciranje 100 mg / 2 ml;
Tramadol, peroralna raztopina (kapljice) 100 mg / 1 ml 10 ml;
Fentanil, terapevtski transdermalni sistem 75 mcg / h (za zdravljenje kronične bolečine pri bolnikih z rakom);
Folna kislina, tableta, 5 mg;
Furosemid, raztopina za injiciranje 1% 2 ml;
Kloramfenikol, sulfadimetoksin, metiluracil, trimekainsko mazilo za zunanjo uporabo 40g;
Klorheksidin, raztopina 0,05% 100ml;
Kloropiramin, raztopina za injiciranje 20 mg / ml 1 ml.

Zdravstvena oskrba, zagotovljena v fazi nujne nujne pomoči:ni izveden.

Drugi načini zdravljenja:
Druga ambulantna obravnava: ne veljajo.

Druge vrste, zagotovljene na stacionarni ravni:

Presaditev kostnega mozga (stopnja dokaza B)
Indikacije za BMT pri PNH so podobne hudi aplastični anemiji.
Medtem ko ekulizumab nadzoruje intravaskularno hemolizo in s tem povezane zaplete PNH, je predvsem odvisnost od transfuzije, alogenska presaditev kostnega mozga (BMT) še vedno edina radikalna metoda za doseganje zdravljenja te bolezni. Vendar je BMT povezan z visoko smrtnostjo. Tako je v retrospektivni študiji na 26 bolnikih s PNH iz Italije, ki so prejeli BMT, 10-letna stopnja preživetja znašala 42%, verjetnost dvoletnega preživetja pa pri 48 bolnikih, ki so prejeli BMT od sorodnega sorodnika HLA, poroča mednarodni register presajanja kostnega mozga. predstavljalo 56%. Ne glede na indikacije, za katere se izvaja BMT, stopnja zapletov ostaja zelo visoka. Pogostost reakcij cepiva proti gostitelju pri bolnikih s PNH znaša 42-54%, polovica bolnikov razvije veno-okluzivno jetrno bolezen, nezanimivost ali zavrnitev, poleg tega pa obstaja tveganje za razširitev klonov PNH. BMT in z njim povezani zapleti negativno vplivajo na kakovost življenja bolnikov.

Druge vrste zdravljenja v nujni fazi: ne veljajo.

Značilnosti vodenja nosečnic.
Nosečnost s PNH je povezana z visoko stopnjo umrljivosti mater in otrok (11,6% oziroma 7,2%).
Trenutno so opisani le osamljeni primeri terapije z ekulizumabom med nosečnostjo, ki so bili ugodni za mater in plod. Teratogenih učinkov zdravila ni. Terapije z ekulizumabom se med nosečnostjo ne sme prekiniti. Če bolnica prej ni prejela ekulizumaba, se lahko zdravilo predpiše med nosečnostjo. V tem primeru je treba zdravljenje z ekulizumabom nadaljevati še 3 mesece po porodu. V primerih "prebojne" hemolize med nosečnostjo bo morda potrebna prilagoditev odmerka zdravila (na primer vzdrževalna terapija 900 mg na teden).

Kirurški poseg:
Kirurški poseg, ki se izvaja ambulantno:ni izveden.

Bolniška operacija:
Z razvojem nalezljivih zapletov in življenjsko nevarnih krvavitev bolniki opravijo nujne kirurške posege.

Nadaljnje upravljanje:
Med terapijo z ekulizumabom je priporočljivo opraviti naslednje laboratorijske preiskave: klinični krvni test z določitvijo retikulocitov, LDH, kreatinina v krvi, možganskega natriuretičnega peptida B (če je mogoče), D-dimera, serumskega železa, feritina, neposrednega antiglobulinskega testa. Velikost klonov PNH spremljamo na podlagi rezultatov zelo občutljive pretočne citometrije.
Bolniki, ki prejemajo ekulizumab, doživljajo statistično pomembno povečanje velikosti klonov PNH. V študiji TRIUMPH se je klon PNH eritrocitov tipa III v 26 tednih povečal z 28,1% na 56,9%, medtem ko se v skupini s placebom ni spremenil. V primeru preklica ekulizumaba je potrebno spremljati velikost klona PNH, raven retikulocitov, haptoglobina, LDH, bilirubina, D-dimerjev, da bi pravočasno odkrili hemolizo in preprečili morebitne zaplete.

Kazalniki učinkovitosti zdravljenja:
Dokončnega sistema za oceno odziva na terapijo pri PNH še ni razvil. Pri oceni učinka zdravljenja upoštevajte:
· Klinične manifestacije - šibkost;
· Raven hemoglobina;
· Potreba po transfuzijah krvnih komponent;
· Trombotične epizode;
· Aktivnost hemolize (raven retikulocitov, LDH, haptoglobin)

Pripravki (aktivne sestavine), ki se uporabljajo pri zdravljenju

Skupine zdravil v skladu z ATC, ki se uporabljajo pri zdravljenju

Hospitalizacija

Indikacije za hospitalizacijo:
Indikacije za nujno hospitalizacijo:
· Na novo identificirani APG;
· Trombotični zapleti;
· Hemolitična kriza;
· Vročinska nevtropenija.

Indikacije za načrtovano hospitalizacijo:
· Pregled, določitev taktike za nadaljnje zdravljenje;
· Alogenska presaditev kostnega mozga.

Preprečevanje

Preventivni ukrepi:ne.

Informacije

Viri in literatura

1. Zapisniki sej Strokovnega sveta RCHRH MHSD RK, 2015
   1. Seznam rabljene literature: 1. Škotska mreža medvladnih smernic (SIGN). ZNAK 50: Priročnik za razvijalce smernic. Edinburgh: POTPIS; 2014. (SIGN publikacija št. 50). ... Dostopno z naslova URL: http://www.sign.ac.uk 2. Kulagin A.D., Lisukov I.A., Ptushkin V.V., Shilova E.R., Tsvetaeva N.V., Mihajlova E. IN. Nacionalne klinične smernice za diagnozo in zdravljenje paroksizmalne nočne hemoglobinurije, Onkohematologija 2/2014 str. 20-28 3. Parker C., Omine M., Richards S. et al. Diagnoza in vodenje paroksizmalne nočne hemoglobinurije. Kri 2005; 106: 3699-709. 4. de Latour R. P., Mary J. Y., Salanoubat C. et al. Paroksizmalna nočna hemoglobinurija: naravna zgodovina bolezni podkategorije. Kri 2008; 112: 3099-106. 5. Brodsky R. A. Kako zdravim paroksizmalno nočno hemoglobinurijo. Kri 2009; 113: 6522-7. 6. Movalia M. K., Weitz I., Lim S. H., Illingworth A. Incidenca klonov PNH z diagnostično kodo z uporabo pretočne citometrije z visoko občutljivostjo. Kri (povzetki letnega srečanja ASH) 2011; 118: 1033. 7. Wanachiwanawin W., Siripanyaphinyo U., Piyawattanasakul N., Kinoshita T. Kohortna študija narave paroksizmalnih nočnih klonov hemoglobinurije in mutacij PIG-A pri bolnikih z aplastično anemijo. Eur J. Haematol 2006; 76: 502-9. 8. Hematologija; Najnovejša referenčna knjiga. Uredil doktor medicinskih znanosti. Profesor K.M. Abdulkadirov. Moskva: Založba Eksmo; St. Petersburg: Založba SOVA, 2004; 294-299. 9. Borowitz M. J., Craig F. E., Digiuseppe J. A. et al. Smernice za diagnozo in spremljanje paroksizmalne nočne hemoglobinurije in z njimi povezanih motenj s pretočno citometrijo. CytometryB Clin Cytom 2010; 78 (4): 211–30. 10. Schubert J., Alvarado M., Uciechowski P. et al. Diagnoza paroksizmalne nočne hiheglobinurije z imunofenotipizacijo celic periferne krvi. Br J Haematol 1991; 79: 487–92 11. Hammons A. H. Diagnoza bolezni notranjih organov, letnik 4, Diagnoza bolezni krvnega sistema. Založba: M: Medicinska literatura 2001. str.67, str.100, str.163. 12. Gardner A, Mattiuzzi G, Faderl S, Borthakur G, Garcia-Manero G, Pierce S, Brandt M, Estey E. Naključna primerjava kuhane in nekuhane diete pri bolnikih, ki so bili podvrženi indukcijskemu odpustu zaradi akutne mieloidne levkemije. J ClinOncol. 2008, 10. dec; 26 (35): 5684-8. 13. Carr SE, Halliday V. Raziskovanje uporabe nevtropenične diete: raziskava dietetikov v Veliki Britaniji. J Hum Nutr dieta. 2014 avg 28.14 Boeckh M. Nevtropenska dieta-dobra praksa ali mit? Presaditev krvnega mozga Biol. 2012 september; 18 (9): 1318–9. 15. Trifilio, S., Helenowski, I., Giel, M. et al. Dvomiti v vlogo nevtropenične diete po presaditvi hematopoetskih matičnih celic. Presaditev krvnega mozga Biol. 2012; 18: 1387–1392. 16. DeMille, D., Deming, P., Lupinacci, P., in Jacobs, L.A. Učinek nevtropenične prehrane v ambulantnem okolju: pilotna študija. Forum OncolNurs. 2006; 33: 337-343 17. Hillmen P., Hall C., Marsh J. C. et al. Vpliv ekulizumaba na potrebe po hemolizi in transfuziji pri bolnikih s paroksizmalno nočno hemoglobinurijo. N Engl J Med 2004; 350: 552-9. 18. Hillmen P., Young N. S., Schubert J. et al. Zaviralec komplementa ekulizumab pri paroksizmalni nočni hemoglobinuriji. N Engl J Med 2006; 355: 1233–43. 19. Brodsky R. A., Young N. S., Antonioli E. et al. Večcentrična študija faze 3 zaviralca komplementa ekulizumab za zdravljenje bolnikov s paroksizmalno nočno hemoglobinurijo. Kri 2008; 111 (4): 1840–7. 20. Kelly R. J., Hill A., Arnold L. M. et al. Dolgotrajno zdravljenje z ekulizumabom pri paroksizmalni nočni hemoglobinuriji: trajna učinkovitost in izboljšano preživetje.Blood 2011; 117: 6786-92. 21. Hillmen P., Muus P., Roth A. et al. Dolgotrajna varnost in učinkovitost trajnega zdravljenja ekulizumaba pri bolnikih s paroksizmalno nočno hemoglobinurijo. Br J Haemotol 2013; 162 (1): 62–73. 22. Dmytrijuk A, Robie-Suh K, Cohen MH, Rieves D, Weiss K, Pazdur R. FDA poročajo: ekulizumab (Soliris) za zdravljenje bolnikov s paroksizmalno nočno hemoglobinurijo onkolog. 2008 september; 13 (9): 993-1000. 23. Martí-Carvajal AJ, Anand V, Cardona AF, Solà I. Ekulizumab za zdravljenje bolnikov s paroksizmalno nočno hemoglobinurijo. Cochrane Database Syst Rev. 2014. 30. okt .; 10: CD010340. 24. Kelly R, Arnold L, Richards S, Hill A, Bomken C, Hanley J, Loughney A, Beauchamp J, Khursigara G, Rother RP, Chalmers E, Fyfe A, Fitzsimons E, Nakamura R, Gaya A, Risitano AM, Schubert J, Norfolk D, Simpson N, Hillmen P. Obvladovanje nosečnosti pri paroksizmalni nočni hemoglobinuriji na dolgotrajni ekulizumab. British Journal of Hematology, 2010; 149: 446-450. 25. Risitano AM. Paroksizmalna nočna hemoglobinurija in sistem dopolnjevanja: nedavni vpogledi in nove strategije protikomplementacije Adv Exp Med Biol. 2013; 735: 155-72. 26. Paroksizmalna nočna hemoglobinurija (PNH). Priporočila društva za diagnostiko in zdravljenje hematoloških in onkoloških bolezni, 2012. www.dgho-onkopedia.de 27. Hall C., Richards S., Hillmen P. Primarna profilaksa z varfarinom preprečuje trombozo pri paroksizmalni nočni hemoglobinuriji (PNH). Kri 2003; 102: 3587-91. 28. Santarone S., Bacigalupo A., Risitano A. M. et al. Presaditev hematopoetskih matičnih celic za paroksizmalno nočno hemoglobinurijo: dolgoročni rezultati retrospektivne študije v imenu skupine Gruppo Italiano Trapianto Midollo Osseo (GITMO). Haematologica 2010; 95: 983-8. 29. Saso R., Marsh J., Cevreska L. et al. Presaditve kostnega mozga za paroksizmalno nočno nočno hemoglobinurijo. Br J Haematol 1999; 104: 392–6. 30. de Latour R. P., Schrezenmeier H., Mary J-Y. et al. Presaditev matičnih celic za paroksizmalnokturnalno hemoglobinurijo: stalna skupna študija skupine AAWP EBMT in Francoskega združenja za hematologijo (EBMTabrief 316). Presaditev kostnega mozga 2009; 43 (Suppl 1): 57–8. 31. Armitage J. O. Presaditev kostnega mozga. N Engl J Med 1994; 330: 827-38. 32. Klonska ekspanzija Benavides Lopez E. PNH po presaditvi kostnega mozga: poročilo primera. Haematologica 2011; 96: 524. 33. Fraser C. J., Bhatia S., Ness K. et al. Vpliv kronične bolezni cepiva proti gostitelju na zdravstveno stanje preživelih pri presaditvi hematopoetskih celic: poročilo iz študije preživetja transplantacije kostnega mozga. Blood 2006; 108: 2867-73. 34. Bieri S., Roosnek E., Helg C. et al. Kakovost življenja in socialna integracija po alogenskih hematopoetskih SCT. Bone MarrowTransplant 2008; 42: 819-27.

Informacije

Seznam razvijalcev protokolov s podatki o kvalifikacijah:

1) Kemaykin Vadim Matveevich - kandidat medicinskih znanosti, JSC "Nacionalni znanstveni center za onkologijo in transplantologijo", vodja oddelka za onkohematologijo in presaditev kostnega mozga.
2) Klodzinski Anton Anatolijevič - kandidat medicinskih znanosti, Nacionalni znanstveni center za onkologijo in transplantologijo JSC, hematolog Oddelka za onkohematologijo in presaditev kostnega mozga.
3) Ramazanova Raigul Mukhambetovna - doktorica medicinskih znanosti, profesorica JSC Kazahstanska medicinska univerza za nadaljnje izobraževanje, vodja predmeta hematologija.
4) Gabbasova Saule Telembaevna - RSE pri REM "Kazahstanski znanstvenoraziskovalni inštitut za onkologijo in radiologijo", vodja oddelka za hemoblastozo.
5) Karakulov Roman Karakulovič - doktor medicinskih znanosti, profesor, akademik Moskovskega letalskega inštituta republiškega državnega podjetja pri Kazahstanskem raziskovalnem inštitutu za onkologijo in radiologijo, glavni raziskovalec oddelka za hemoblastozo.
6) Tabarov Adlet Berikbolovič - vodja oddelka za upravljanje inovacij Republiškega državnega podjetja na REM "Bolnišnica medicinskega centra, Upravni oddelek predsednika Republike Kazahstan", klinični farmakolog, pediater.
7) Rapilbekova Gulmira Kurbanovna, doktorica medicinskih znanosti. JSC "Nacionalni raziskovalni center za materinstvo in otroštvo" - vodja porodniškega oddelka №1.

Brez izjave o konfliktu interesov:odsoten

Recenzenti:
1) Afanasijev Boris Vladimirovič - doktor medicinskih znanosti, direktor Raziskovalnega inštituta za otroško onkologijo, hematologijo in transplantologijo po imenu R.M. Gorbačeva, predstojnica oddelka za hematologijo, transfuziologijo in transplantologijo državnega proračunskega izobraževalnega zavoda za visoko strokovno izobraževanje prve sanitetne državne medicinske univerze po imenu I. I.P. Pavlova.
2) Rakhimbekova Gulnar Ayapbekkyzy - doktorica medicinskih znanosti, profesorica, JSC "Nacionalni znanstveni medicinski center", vodja oddelka.
3) Pivovarova Irina Alekseevna - zdravnica, magister poslovne administracije, glavni samostojni hematolog Ministrstva za zdravje in socialni razvoj Republike Kazahstan.

Navedba pogojev za revizijo protokola:revizija protokola po 3 letih in / ali ko se pojavijo nove metode diagnoze in / ali zdravljenja z višjo stopnjo dokazov.

Priložene datoteke

Pozor!

• Samozdravljenje lahko povzroči nepopravljivo škodo vašemu zdravju.
• Informacije, objavljene na spletni strani MedElement in v mobilnih aplikacijah "MedElement", "Lekar Pro", "Dariger Pro", "Bolezni: Vodič za terapevta", ne morejo in ne bi smele nadomestiti osebnega posvetovanja z zdravnikom. Če imate kakršno koli bolezen ali simptome, ki vas mučijo, se obrnite na zdravstvenega delavca.
• O izbiri zdravil in njihovem odmerjanju se je treba pogovoriti s specialistom. Samo zdravnik lahko predpiše pravo zdravilo in njegovo odmerjanje ob upoštevanju bolezni in stanja bolnikovega telesa.
• Spletno mesto MedElement in mobilne aplikacije "MedElement", "Lekar Pro", "Dariger Pro", "Bolezni: Vodič za terapevte" so izključno informativni in referenčni viri. Informacije, objavljene na tej spletni strani, se ne smejo uporabljati za nepooblaščene spremembe zdravnikovega recepta.
• Uredniki MedElement ne odgovarjajo za nobeno škodo na zdravju ali materialno škodo, ki bi nastala zaradi uporabe tega spletnega mesta.

Paroksizmalna nočna hemoglobinurija (PNH) je pridobljena bolezen, ki se kaže z vztrajno hemolitično anemijo, paroksizmalno ali obstojno hemoglobinurijo in intravaskularno hemolizo. Za redkost te vrste hemolitične anemije je značilno, da 1 oseba od pol milijona boluje zaradi PNH, večinoma mladih.

Vzroki bolezni trenutno še niso znani. Domneva se, da se pojavi zaradi pojava nenormalnega klona rdečih krvnih celic, nagnjenih k intravaskularni hemolizi. Inferiornost eritrocitov je posledično posledica strukturnih in biokemijskih okvar njihove membrane. Znano je, da se v okvarjeni membrani aktivira peroksidacija lipidov, kar prispeva k hitri lizi eritrocitov, poleg tega pa v patološki proces sodelujejo nenormalni kloni granulocitov in trombocitov. Glavna vloga pri nastanku trombotičnih zapletov PNH pripada intravaskularnemu uničenju eritrocitov in sprožitvi koagulacije krvi zaradi dejavnikov, sproščenih v tem primeru. PNH se praviloma začne postopoma in kronično poteka s periodičnimi krizami. Krize izzovejo virusne okužbe, operacije, psiho-čustveni stres, menstruacija, uporaba številnih zdravil in hrane.

{!LANG-50089c095f7fa3af2013be29a7c5cf50!}

{!LANG-c44b97cfeef47a8c468788c44e711a62!}

• {!LANG-b5952a608810ecc6bb63fc65d20454a6!}
• {!LANG-7c1eced2efc555fab411f01803bbd790!}
• {!LANG-d2814dd08f8a3a495d96495df1a09b47!}
• {!LANG-40d6baee61cbb4e57928a46b795daea9!}
• {!LANG-ab4904f5eaf1143874e140fa26391f63!}
• {!LANG-2c8996795028e9fea787e1b9fb7ba8ff!}
• {!LANG-5fa1578ef636d0182d759f53b62f90e9!}

{!LANG-d2f5b552d57c89c91520a9fbcbc3026c!}

{!LANG-e7bd31196d5057d4ef12a5f1b1a7d1a8!}

• {!LANG-9bc642edbfa10fc4dc5f2399d1ba4cab!}
• {!LANG-9ed35b71a7f0160331bb65dbb5df51e8!}
• anemija;
• {!LANG-1cec998fe0e6b3d5637ab5f51429b76a!}

Diagnostika

• {!LANG-db2a3f336bb7007717f0c935763de35a!}
• {!LANG-2bbcf052c37f01015b5b12a38f2a1fd8!}
• {!LANG-0f4682afcf66a6ee1c247a735c1a48e8!}
• {!LANG-936206ec90bee2ce9f77853a9027df55!}
• {!LANG-8b9f60f0ece69eafb7e44c2d9b162e7a!}

{!LANG-906b861af946e045869c07be180353be!}

{!LANG-ee76ec5f34d2b6f669f5cca02ee260cf!}

{!LANG-56c69146e0c90d2e1e6d6effef1c394c!}

{!LANG-19bd77ad99257eba9635009b2555ca6d!}