Nowoczesne metody diagnostyki i leczenia napadowej nocnej hemoglobinurii. Napadowa nocna hemoglobinuria (choroba Markiafava-Micheli) choroba PNG

Catad_tema Choroby krwi - artykuły

ICD 10: D61.1, D61.2, D61.3, D61.8, D61.9

Rok zatwierdzenia (częstotliwość rewizji): 2014 (weryfikowane co 2 lata)

ID: KR121

Stowarzyszenia zawodowe:

• National Hematological Society

Zatwierdzony

Rosyjskie Towarzystwo Hematologiczne

Zgoda

Rada Naukowa Ministerstwa Zdrowia Federacji Rosyjskiej __________201_

Kryteria jakości

Poziom wiarygodności dowodów

Środki diagnostyczne

Pełna CBC Extended

Badania morfologiczne i cytochemiczne preparatu szpiku kostnego

Przeprowadzono badanie cytogenetyczne komórek szpiku kostnego

Badanie morfologiczne (histologiczne) preparatu szpiku kostnego

RTG klatki piersiowej i / lub tomografia komputerowa klatki piersiowej i mózgu

Kryteria jakości zdarzeń (semantyczne, znaczące, procesowe)

Przeprowadzono morfologiczne i / lub histologiczne i / lub standardowe badanie cytogenetyczne preparatu szpiku kostnego

Wykonano skojarzoną terapię immunosupresyjną (przy braku przeciwwskazań)

Zdefiniowane typowanie HLA rodzeństwa

Konsultacja została przeprowadzona w ośrodku transplantacyjnym w ciągu 3 miesięcy od stwierdzenia oporności na leczenie

Tymczasowe kryteria oceny jakości

Leczenie immunosupresyjne wykonano w ciągu 1 miesiąca po histologicznym i / lub cytogenetycznym potwierdzeniu rozpoznania (przy braku przeciwwskazań medycznych)

Parametry kliniczne i hematologiczne oceniano podczas terapii co najmniej 2 razy w tygodniu, aż do uzyskania pełnej odpowiedzi hematologicznej

Wykonano badanie morfologiczne preparatu szpiku kostnego z oceną hematopoezy szpiku kostnego po zakończeniu programu terapeutycznego

Wykonano standardowe badanie cytogenetyczne preparatu szpiku kostnego (badanie co najmniej 20 metafaz) i / lub badanie szpiku kostnego metodą hybrydyzacji fluorescencyjnej (w przypadku nieinformacyjnego badania cytogenetycznego w celu identyfikacji nieprawidłowości charakterystycznych dla zespołu mielodysplastycznego)

Klon napadowej nocnej hemoglobinurii określano za pomocą bardzo czułej cytometrii przepływowej co 6-12 miesięcy, oceniano kliniczne i laboratoryjne objawy hemolizy.

Przed kolejnym etapem leczenia wykonano morfologiczne i / lub histologiczne i / lub standardowe badanie cytogenetyczne

Przeprowadzono powtórny cykl globuliny antytymocytów, oznaczenie typowania HLA (w celu określenia obecności alogenicznych dawców szpiku kostnego, przy braku odpowiedzi po 3-6 miesiącach)

Lista referencji

1. Kokhno A.V., Pimenova M.A., Parovichnikova E.N., Domracheva E.V. S.V.G. Ujawnienie ukrytych anomalii kariotypu w zespole mielodysplastycznym. / S. V. G. Kokhno A. V., Pimenova M. A., Parovichnikova E. N., Domracheva E. V. // Hematologia i transfuzjologia - 2014. - V. 59 - nr 1 - 25–28 s.

1. Kulagin A.D. Niedokrwistość aplastyczna / Kulagin A.D. / wyd. K.V.A. Lisukov I.A. - - Nowosybirsk: Nauka, 2008. Wydanie. Nauka.
2. Michajłowa E.A. Protokół programowanego leczenia pacjentów z niedokrwistością aplastyczną: skojarzona terapia immunosupresyjna / wyd. V.G. Savchenko. Moskwa: Praktyka, 2012. - 135–150 str.
3. Afable M.G. Ewolucja klonalna w niedokrwistości aplastycznej. / M. G. Afable, R. V Tiu, J. P. Maciejewski // Hematology Am. Soc. Hematol. Edukacja. Program - 2011. - T. 2011 - 90-5 pkt.
4. Bacigalupo A. Strategie leczenia pacjentów z ciężką niedokrwistością aplastyczną. / A. Bacigalupo // Przeszczep szpiku kostnego. - 2008. - T. 42 Suppl 1 - Nr SUPPL.1 - S42 - S44s.
5. Borowitz M.J. Wytyczne dotyczące rozpoznawania i monitorowania napadowej nocnej hemoglobinurii i zaburzeń pokrewnych metodą cytometrii przepływowej. / M. J. Borowitz, F. E. Craig, J. A. Digiuseppe, A. J. Illingworth, W. Rosse, D. R. Sutherland, C. T. Wittwer, S. J. Richards // Cytometry B. Clin. Cytom. - 2010. - T. 78 - nr 4 - 211-30s.
6. Kulagin A. Wartość prognostyczna obecności klonu napadowej nocnej hemoglobinurii u pacjentów z niedokrwistością aplastyczną leczonych połączoną immunosupresją: Wyniki dwuośrodkowego badania prospektywnego / A.Kulagin, I. Lisukov, M. Ivanova, I. Golubovskaya, I. Kruchkova, S. Bondarenko, V. Vavilov, N. Stancheva, E. Babenko, A. Sipol, N. Pronkina, V. Kozlov, B. Afanasyev // Br. J. Haematol. - 2014. - T. 164 - nr 4 - 546–554s.
7. Marsh J.C.W. Wytyczne dotyczące diagnostyki i postępowania w niedokrwistości aplastycznej / JCW Marsh, SE Ball, J. Cavenagh, P. Darbyshire, I. Dokal, EC Gordon-Smith, J. Keidan, A. Laurie, A. Martin, J. Mercieca, SB Killick, R. Stewart, JAL Yin // Br. J. Haematol. - 2009. - T. 147 - nr 1 - 43–70s.
8. Marsh J.C.W. Wytyczne dotyczące diagnostyki i leczenia niedokrwistości aplastycznej. / JCW Marsh, SE Ball, J. Cavenagh, P. Darbyshire, I. Dokal, EC Gordon-Smith, J. Keidan, A. Laurie, A. Martin, J. Mercieca, SB Killick, R. Stewart, JAL Yin / / Br. J. Haematol. - 2009. - T. 147 - nr 1 - 43–70s.
9. Marsh J.C.W. Postępowanie z pacjentem z oporną na leczenie niedokrwistością aplastyczną: jakie są możliwości? J. C. W. Marsh, A. G. Kulasekararaj - 2014. - T. 122 - 3561–3567 s.
10. Scheinberg P. Końska antytymocytowa globulina jako terapia ratunkowa po króliczej antytymocytowej globulinie w ciężkiej niedokrwistości aplastycznej / P. Scheinberg, D. Townsley, B. Dumitriu, P. Scheinberg, B. Weinstein, O. Rios, CO Wu, NS Young // Am ... J. Hematol. - 2014. - T. 89 - nr 5 - 467–469s.
11. Scheinberg P. Jak leczyć nabytą anemię aplastyczną. / P. Scheinberg, N. S. Young // Blood - 2012. - T. 120 - nr 6 - 1185–96s.
12. Młody N.S. Epidemiologia niedokrwistości aplastycznej // niewydolność szpiku kostnego. Syndr. - 1–46 pensów.
13. Młody N.S. Problem klonalności w anemii aplastycznej: zagadka dr Damesheka, powtórzona // Blood. - 1992. - T. 79. - Nr 6. - 1385-1392s.
14. Młody N.S. Mechanizmy patofizjologiczne w nabytej niedokrwistości aplastycznej. // Hematology Am. Soc. Hematol. Edukacja. Program. - 2006. - 72–77 str.
15. Młody N.S. Związek niedokrwistości aplastycznej i PNH. // Int. J. Hematol. - 2002. - T. 76 Suppl 2. - 168-172s.
16. Zeng Y. Złożona patofizjologia nabytej niedokrwistości aplastycznej. / Y. Zeng, E. Katsanis // Clin. Exp. Immunol. - 2015. - T. 180 - nr 3 - 361–70s.
17. Vinogradova M.A. Powikłania infekcyjne u pacjentów z niedokrwistością aplastyczną / Vinogradova M.A. - Moskwa: rozprawa na stopień kandydata nauk medycznych / Instytucja Państwowa „Centrum Badań Hematologicznych Rosyjskiej Akademii Nauk Medycznych”, 2009.

Dodatek A1. Skład grupy roboczej

Voitsekhovsky V.V.lekarz, Błagowieszczeńsk

Vopilina N.A. GBUZ „Tambov Regional Clinical Hospital im V.D. Babenko ", Tambov

Gaponova T.V. Dr, Zastępca Dyrektora Generalnego Federalnej Państwowej Instytucji Budżetowej Centrum Badań Hematologicznych Ministerstwa Zdrowia Rosji, Moskwa

Golubeva M.E... Miejskie Centrum Hematologiczne przy MBUZ „GKP Nr 5”, Perm

Kaporskaya T.S. Kandydat nauk medycznych, ordynator oddziału hematologii, Irkucki Regionalny Szpital Kliniczny, Irkuck, Order of the Badge of Honor,

G.A. Klyasova Doktor nauk medycznych, profesor, kierownik naukowo-klinicznego laboratorium mikrobiologii Federalnego Państwowego Zakładu Budżetowego Centrum Badań Hematologicznych Ministerstwa Zdrowia Rosji w Moskwie,

Konstantinova T.S. Kierownik Oddziału Hematologii, Regionalne Centrum Hematologii SBUZ SO, Regionalny Szpital Kliniczny nr 1 w Swierdłowsku, Jekaterynburg,

Kulagin A.D. Doktor nauk medycznych, zastępca naczelnego lekarza Kliniki Państwowego Uniwersytetu Medycznego w Petersburgu acad. I.P. Pavlova ”Ministerstwa Zdrowia Federacji Rosyjskiej, St. Petersburg Research Institute of Pediatric Hematology and Transplantology im. R.M. Gorbaczowa,

Lapin V.A. Kandydat nauk medycznych, Kierownik Oddziału Hematologii Regionalny Szpital Kliniczny GBUZ YAO, Jarosław

Michajłowa E.A. Doktor nauk medycznych, profesor, główny pracownik naukowy Zakładu Chemioterapii Hemoblastoz i Depresji Hemopoezy Federalnej Państwowej Instytucji Budżetowej Centrum Badań Hematologicznych Ministerstwa Zdrowia Rosji w Moskwie,

Parovichnikova E.N. Doktor nauk medycznych, kierownik Katedry Naukowo-Klinicznej Chemioterapii Hemoblastozy, Depresji Hematopoezy i Transplantacji Szpiku, Centrum Badań Hematologicznych Ministerstwa Zdrowia Rosji, Federalnej Państwowej Instytucji Budżetowej,

Ploskikh M.A. GBUZ PK "Perm Regional Clinical Hospital", Perm

Savchenko V.G. Akademik, doktor nauk medycznych, profesor, dyrektor generalny Federalnego Państwowego Zakładu Budżetowego Hematologiczno-Naukowe Centrum Ministerstwa Zdrowia Rosji, Moskwa,

Samoilova O.S. Kandydat nauk medycznych, ordynator oddziału hematologii, Państwowy Budżetowy Zakład Opieki Zdrowotnej Regionu Niżny Nowogród, Regionalny Szpital Kliniczny w Niżnym Nowogrodzie im. N.A. Semashko, Niżny Nowogród,

Skripkina N.S.hematolog GAUZ JSC „Regionalny Szpital Kliniczny w Amur”, Błagowieszczeńsk,

Tikunova T.S. OGBUZ „Belgorod Regional Clinical Hospital of St. Joasaph”, Biełgorod

Troitskaya V.V. Kandydat nauk medycznych, kierownik Katedry Naukowo-Klinicznej Chemioterapii Hemoblastoz i Depresji Hematopoezy, Federalny Państwowy Budżetowy Ośrodek Badań Hematologicznych Ministerstwa Zdrowia Rosji, Moskwa,

Ustinova E.N.kandydat nauk medycznych, pracownik naukowy, Zakład Chemioterapii Hemoblastoz i Depresji Hematopoezy, Federalna Państwowa Instytucja Budżetowa Centrum Badań Hematologicznych Ministerstwa Zdrowia Rosji, Moskwa,

Chagorova T.V. GBUZ „Regionalna przychodnia onkologiczna”, Penza

Specjaliści hematologii;

Specjaliści onkolodzy;

Terapeuci specjaliści;

Metodyka gromadzenia dowodów

Metody wykorzystywane do gromadzenia / selekcji dowodów: wyszukiwanie w elektronicznych bazach danych.

Opis metod wykorzystywanych do zbierania / selekcji dowodów: podstawą zaleceń są publikacje zawarte w Cochrain Library, bazach danych EMBASE i MEDLINE. Głębokość poszukiwań wynosiła 10 lat.

Metody stosowane do oceny jakości i siły dowodów:

Konsensus ekspertów;

Metody stosowane do analizy dowodów:

Systematyczne przeglądy z tabelami dowodów.

Opis metod zastosowanych do analizy dowodów:

Wybierając publikacje jako potencjalne źródła dowodów, analizuje się metodologię zastosowaną w każdym badaniu, aby upewnić się, że jest ona ważna. Wynik badania wpływa na poziom dowodów przypisywanych publikacji, co z kolei wpływa na siłę zaleceń z niej wynikających.

Badanie metodologiczne opiera się na kilku kluczowych pytaniach, które koncentrują się na tych cechach projektu badania, które mają znaczący wpływ na ważność wyników i wniosków.

Czynnik subiektywny może niewątpliwie wpływać na proces oceny. Aby zminimalizować potencjalne błędy, każde badanie zostało ocenione niezależnie, tj. co najmniej dwóch niezależnych członków grupy roboczej. Wszelkie różnice w ocenach były już omawiane przez całą grupę. Jeśli niemożliwe było osiągnięcie konsensusu, zaangażowany był niezależny ekspert.

Tabele dowodów:

tabele dowodowe zostały wypełnione przez członków grupy roboczej.

Metody użyte do sformułowania zaleceń:

konsensus ekspertów.

Wskaźniki dobrych praktyk (dobre punkty strategiczne - GPP):

Analiza ekonomiczna:

Nie przeprowadzono analizy kosztów i nie analizowano publikacji farmakoekonomicznych.

Zewnętrzna wzajemna ocena;

Wewnętrzna ocena partnerska.

Wytyczne te zostały zweryfikowane w wersjach roboczych i poproszono o komentarz przede wszystkim na temat stopnia, w jakim interpretacja dowodów leżących u podstaw wytycznych jest zrozumiała.

Otrzymano uwagi od lekarzy POZ i terapeutów rejonowych dotyczące jasności prezentacji zaleceń oraz ich oceny znaczenia zaleceń jako narzędzia pracy w codziennej praktyce.

Wersja robocza została również przesłana recenzentowi niemedycznemu w celu uzyskania uwag z perspektywy pacjenta.

Napadowy nocna hemoglobinuriaZnana również jako choroba Markiafava-Markiafava, choroba Markiafava-Mikeli, jest rzadką chorobą, postępującą patologią krwi, która zagraża życiu pacjenta. Jest to jedna z odmian nabytych anemii hemolitycznych spowodowanych zaburzeniami w budowie błon erytrocytów. Wadliwe komórki są podatne na przedwczesny rozkład (hemolizę) w naczyniach. Choroba ma charakter genetyczny, ale nie jest uważana za dziedziczną.

Częstość występowania wynosi 2 przypadki na 1 milion osób. Częstość występowania wynosi 1,3 przypadku na milion osób w ciągu roku. Objawia się głównie u osób w wieku 25-45 lat, nie zidentyfikowano zależności zapadalności od płci i rasy. Występują pojedyncze przypadki choroby u dzieci i młodzieży.

Ważne: średni wiek wykrycia choroby to 35 lat.

Przyczyny choroby

Przyczyny i czynniki ryzyka rozwoju choroby nie są znane. Stwierdzono, że patologia jest spowodowana mutacją w genie PIG-A zlokalizowanym w krótkim ramieniu chromosomu X. Czynnik mutagenny nie został jeszcze ustalony. W 30% przypadków występowania nocnej napadowej hemoglobinurii istnieje związek z inną chorobą krwi - niedokrwistością aplastyczną.

Tworzenie, rozwój i dojrzewanie krwinek (hematopoeza) zachodzi w czerwonym szpiku kostnym. Wszystkie wyspecjalizowane komórki krwi powstają z tak zwanych niewyspecjalizowanych komórek macierzystych, które zachowały zdolność podziału. Dojrzałe krwinki powstałe w wyniku kolejnych podziałów i przemian trafiają do krwiobiegu.

Mutacja PIG-A prowadzi do rozwoju PNH nawet w pojedynczej komórce. Uszkodzenie genów zmienia także aktywność komórek w utrzymaniu objętości szpiku kostnego, zmutowane komórki namnażają się aktywniej niż normalne. W tkance krwiotwórczej szybko tworzy się populacja komórek wytwarzających wadliwe krwinki. Co więcej, zmutowany klon nie należy do złośliwe formacje i może zniknąć samoistnie. Najbardziej aktywna wymiana prawidłowych komórek szpiku kostnego na komórki zmutowane następuje w procesach odbudowy tkanki szpiku kostnego po znacznych zmianach spowodowanych w szczególności niedokrwistością aplastyczną.

Uszkodzenie genu PIG-A prowadzi do upośledzenia syntezy białek sygnałowych, które chronią komórki organizmu przed działaniem układu dopełniacza. Układ dopełniacza - specyficzne białka w osoczu krwi, które zapewniają ogólną ochronę immunologiczną. Białka te wiążą się z uszkodzonymi erytrocytami i topią je, a uwolniona hemoglobina miesza się z osoczem krwi.

Klasyfikacja

Na podstawie dostępnych danych dotyczących przyczyn i cech zmian patologicznych wyróżnia się kilka postaci napadowej nocnej hemoglobinurii:

1. Subkliniczne.
2. Klasyczny.
3. Związany z zaburzeniami hematopoezy.

Postać subkliniczną choroby często poprzedza niedokrwistość aplastyczna. Nie ma klinicznych objawów patologii, jednak obecność niewielkiej liczby wadliwych krwinek jest wykrywana tylko podczas badań laboratoryjnych.

Uwaga. Uważa się, że PNH jest chorobą bardziej złożoną, której pierwszym etapem jest niedokrwistość aplastyczna.

Postać klasyczna przebiega z objawami typowych objawów, we krwi pacjenta znajdują się populacje wadliwych erytrocytów, płytek krwi i niektórych typów leukocytów. Laboratoryjne metody badawcze potwierdzają wewnątrznaczyniowe zniszczenie patologicznie zmienionych komórek, nie stwierdza się zaburzeń hematopoetycznych.

Po przeniesieniu chorób prowadzących do niewydolności hematopoezy rozwija się trzecia postać patologii. Wyrażone obraz kliniczny a wewnątrznaczyniowa liza erytrocytów rozwija się na tle uszkodzeń szpiku kostnego.

Istnieje również alternatywna klasyfikacja, według której istnieją:

1. Sam PNH, idiopatyczny.
2. Rozwija się jako zespół towarzyszący w innych patologiach.
3. Rozwija się jako konsekwencja hipoplazji szpiku kostnego.

Nasilenie przebiegu choroby w różnych przypadkach nie zawsze jest skorelowane z liczbą wadliwych erytrocytów. Opisano przypadki przebiegu subklinicznego z zawartością zmodyfikowanych komórek zbliżonych do 90% i skrajnie ciężkiego, z zastąpieniem 10% normalnej populacji.

Rozwój choroby

W chwili obecnej wiadomo, że we krwi pacjentów z napadową nocną hemoglobinurią mogą występować we krwi trzy typy erytrocytów o różnej wrażliwości na niszczenie przez układ dopełniacza. Oprócz normalnych komórek we krwi krążą erytrocyty, których czułość jest kilkakrotnie wyższa niż normalnie. We krwi pacjentów, u których zdiagnozowano chorobę Markiafava-Micheli, stwierdzono komórki, których wrażliwość na dopełniacz była 3-5 i 15-25 razy większa niż normalnie.

Zmiany patologiczne dotyczą także innych krwinek, a mianowicie płytek krwi i granulocytów. W szczytowym okresie choroby u pacjentów rozpoznaje się pancytopenię - niewystarczającą zawartość krwinek różnego typu.

Nasilenie choroby zależy od stosunku między populacjami zdrowych i wadliwych krwinek. Maksymalna zawartość erytrocytów nadwrażliwych na hemolizę zależną od dopełniacza jest osiągana w ciągu 2-3 lat od momentu mutacji. W tym czasie pojawiają się pierwsze typowe objawy choroby.

Patologia zwykle rozwija się stopniowo, rzadko obserwuje się ostry kryzys. Zaostrzenia przejawiają się na tle miesiączki, silnego stresu, ostrych chorób wirusowych, operacji, leczenia niektórymi lekami (w szczególności zawierającymi żelazo). Czasami choroba nasila się w wyniku spożycia pewnych pokarmów lub bez wyraźnego powodu.

Istnieją dowody na objawy choroby Markiafava-Mikeli spowodowane promieniowaniem.

U pacjentów z rozpoznaną napadową nocną hemoglobinurią dochodzi do ciągłego rozpuszczania krwinek w mniejszym lub większym stopniu. Okresy o umiarkowanym przebiegu przeplatane są kryzysami hemolitycznymi, masowym niszczeniem erytrocytów, co prowadzi do gwałtownego pogorszenia się stanu pacjenta.

Poza kryzysem pacjenci martwią się objawami umiarkowanej ogólnej hipoksji, takimi jak duszność, napady arytmii, ogólne osłabienie i pogarsza się tolerancja wysiłku. Podczas kryzysu pojawia się ból brzucha, zlokalizowany głównie w pępku, w dolnej części pleców. Mocz robi się czarny, najciemniejsza część jest rano. Przyczyny tego zjawiska nie zostały jeszcze ostatecznie ustalone. Przy PNH rozwija się lekka pastowata twarz, zauważalne jest zażółcenie skóry i twardówki.

Uwaga! Typowym objawem choroby jest zabarwienie moczu. W około połowie znanych przypadków choroba nie pojawia się.

W okresach między kryzysami pacjenci mogą doświadczać:

• niedokrwistość;
• skłonność do zakrzepicy;
• powiększona wątroba;
• przejawy dystrofii mięśnia sercowego;
• skłonność do stanów zapalnych pochodzenia zakaźnego.

Kiedy komórki krwi są niszczone, uwalniane są substancje, które zwiększają krzepnięcie, co powoduje zakrzepicę. Możliwe jest tworzenie się skrzepów krwi w naczyniach wątroby, nerkach, wpływają również na naczynia wieńcowe i mózgowe, co może być śmiertelne. Zakrzepica zlokalizowana w naczyniach wątroby prowadzi do zwiększenia rozmiaru narządu. Zaburzenia wewnątrzwątrobowego przepływu krwi prowadzą do zmian zwyrodnieniowych tkanek. Kiedy układ żył wrotnych lub żyły śledziony są zablokowane, rozwija się splenomegalia. Zaburzeniom metabolizmu azotu towarzyszą upośledzenie funkcji mięśni gładkich, niektórzy pacjenci skarżą się na trudności w połykaniu, skurcze przełyku, u mężczyzn możliwe są zaburzenia erekcji.

Ważny! Powikłania zakrzepowe w PNH dotyczą głównie żył; zakrzepica tętnicza występuje rzadko.

Wideo - Napadowa nocna hemoglobinuria

Mechanizmy rozwoju powikłań PNH

Kryzys hemolityczny objawia się następującymi objawami:

• ostry ból brzucha spowodowany zakrzepicą mnogą małych żył krezkowych;
• zwiększone zażółcenie;
• ból dolnej części pleców;
• obniżenie ciśnienia krwi;
• podwyższona temperatura ciała;
• zabarwienie moczu na czarno lub ciemnobrązowo.

W rzadkich przypadkach rozwija się „hemolityczna nerka”, specyficzna przemijająca postać niewydolności nerek, której towarzyszy ostry bezmocz. Z powodu naruszenia funkcji wydalniczej związki organiczne zawierające azot, które są końcowymi produktami rozpadu białek, gromadzą się we krwi i rozwija się azotemia. Po wyjściu pacjenta z kryzysu zawartość ciałek krwi jest stopniowo przywracana, zażółcenie i objawy niedokrwistości częściowo zanikają.

Najczęstszym wariantem przebiegu choroby jest kryzys, przeplatany okresami stabilnego zadowalającego stanu. U niektórych pacjentów okresy między kryzysami są bardzo krótkie, niewystarczające do przywrócenia składu krwi. U tych pacjentów rozwija się uporczywa niedokrwistość. Istnieje również wariant kursu z ostrym początkiem i częstymi kryzysami. Z biegiem czasu kryzysy stają się rzadsze. W szczególnie ciężkich przypadkach możliwa jest śmierć, która prowadzi do ostrej niewydolności nerek lub zakrzepicy naczyń odżywiających serce lub mózg.

Ważny! Nie było codziennych wzorców w rozwoju kryzysów hemolitycznych.

W rzadkich przypadkach choroba może mieć również długi, spokojny przebieg, opisano pojedyncze przypadki wyzdrowienia.

Diagnostyka

We wczesnych stadiach choroby rozpoznanie jest trudne ze względu na występowanie rozproszonych niespecyficznych objawów. Czasami zdiagnozowanie zajmuje kilka miesięcy. Klasyczny objaw - specyficzne zabarwienie moczu - pojawia się podczas kryzysów i nie u wszystkich pacjentów. Podstawami podejrzenia choroby Markiafava-Micheli są:

• niedobór żelaza o nieznanej etiologii;
• zakrzepica, bóle głowy, napady bólu w dolnej części pleców i brzucha bez wyraźnego powodu;
• niedokrwistość hemolityczna nieznanego pochodzenia;
• topnienie krwinek, któremu towarzyszy pancytopenia;
• powikłania hemolityczne związane z transfuzją świeżej krwi dawcy.

W procesie diagnostyki ważne jest ustalenie faktu przewlekłego wewnątrznaczyniowego rozpadu erytrocytów oraz rozpoznanie specyficznych objawów serologicznych PNH.

W kompleksie badań, w przypadku podejrzenia nocnej napadowej hemoglobinurii, oprócz ogólnych badań moczu i krwi, wykonuje się:

• oznaczanie zawartości hemoglobiny i haptoglobiny we krwi;
• immunofenotypowanie metodą cytometrii przepływowej w celu identyfikacji populacji wadliwych komórek;
• testy serologiczne, w szczególności test Coombsa.

Konieczna jest diagnostyka różnicowa z hemoglobinurią i niedokrwistością o różnej etiologii, w szczególności należy wykluczyć autoimmunologiczną niedokrwistość hemolityczną. Typowe objawy to anemia, zażółcenie i podwyższone stężenie bilirubiny we krwi. Nie u wszystkich pacjentów obserwuje się powiększenie wątroby i / lub śledziony

Oznaki	Hemolityczne autoimmunologiczne niedokrwistość	PNG
Test Coombsa	+	-
Zwiększona zawartość gratis hemoglobina w osoczu krwi	-	+
Test Hartmana (sacharoza)	-	+
Test Hem (kwaśny)	-	+
Hemosiderin w moczu	-	+
Zakrzepica	±	+
Hepatomegalia	±	±
Splenomegalia	±	±

Wyniki testu Hartmana i Hema są specyficzne dla PNH i są najważniejszymi objawami diagnostycznymi.

Leczenie

Łagodzenie przełomu hemolitycznego następuje poprzez wielokrotne przetaczanie masy erytrocytów, wielokrotne rozmrażanie lub wstępne przemywanie. Uważa się, że do uzyskania trwałego efektu potrzeba co najmniej 5 transfuzji, ale liczba przetoczeń może różnić się od średniej i jest determinowana ciężkością stanu pacjenta.

Uwaga! U takich pacjentów transfuzja krwi bez wstępnego przygotowania jest niedozwolona. Transfuzja krwi oddanej zaostrza przebieg kryzysu.

W celu objawowej eliminacji hemolizy pacjentom można przepisać Nerobol, ale po odstawieniu leku możliwe są nawroty.

Dodatkowo przepisywany jest kwas foliowy, żelazo, hepatoprotektory. Wraz z rozwojem zakrzepicy stosuje się antykoagulanty akcja bezpośrednia i heparyna.

W niezwykle rzadkich przypadkach pacjentowi pokazano splenektomię - usunięcie śledziony.

Wszystkie te działania mają charakter wspomagający, łagodzą stan pacjenta, ale nie eliminują populacji zmutowanych komórek.

0

Napadowa nocna hemoglobinuria jest rzadką nabytą chorobą krwi zagrażającą życiu. Patologia powoduje niszczenie czerwonych krwinek - erytrocytów. Lekarze nazywają ten proces hemolizą, a termin „niedokrwistość hemolityczna” w pełni charakteryzuje chorobę. Inną nazwą takiej anemii jest choroba Markiafava-Mikeli, od nazwisk naukowców, którzy szczegółowo opisali tę patologię.

Przyczyny i charakter choroby

Napadowa nocna hemoglobinuria występuje rzadko - zwykle 1–2 przypadki na 1 milion osób w populacji. Jest to choroba stosunkowo młodych dorosłych, średni wiek rozpoznania to 35-40 lat. Manifestacja choroby Markiafava-Mikeli w dzieciństwie i okresie dojrzewania jest bardzo rzadka.

Główną przyczyną choroby jest mutacja pojedynczego genu komórki macierzystej o nazwie PIG-A.Ten gen znajduje się na chromosomie X komórek szpiku kostnego. Dokładne przyczyny i czynniki mutagenne tej patologii są nadal nieznane. Występowanie napadowej nocnej hemoglobinurii jest ściśle związane z niedokrwistością aplastyczną. Udowodniono statystycznie, że 30% przypadków rozpoznanej choroby Markiafava-Micheli jest następstwem niedokrwistości aplastycznej.

Proces tworzenia się krwinek nazywa się hematopoezą. Czerwone krwinki, białe krwinki i płytki krwi powstają w szpiku kostnym, specjalnej gąbczastej substancji znajdującej się w środku niektórych struktur kostnych w organizmie. Prekursorami wszystkich komórkowych elementów krwi są komórki macierzyste, z których stopniowego podziału powstają nowe elementy krwi. Po przejściu wszystkich procesów dojrzewania i formowania ukształtowane elementy dostają się do krwiobiegu i zaczynają pełnić swoje funkcje.

Do rozwoju choroby Markiafava-Micheli wystarczy obecność mutacji wyżej wymienionego genu PIG-A w jednej komórce macierzystej. Nieprawidłowa komórka progenitorowa nieustannie dzieli się i „klonuje”. W ten sposób cała populacja zostaje zmieniona patologicznie. Wadliwe erytrocyty dojrzewają, tworzą się i dostają się do krwiobiegu.

Istota zmian polega na braku specjalnych białek na błonie erytrocytów, które są odpowiedzialne za ochronę komórki przed jej własnym układem odpornościowym - układem dopełniacza. Układ dopełniacza to zestaw białek osocza krwi, które chronią organizm przed różnymi czynnikami zakaźnymi. Zwykle wszystkie komórki organizmu są chronione przed białkami odpornościowymi. W przypadku napadowej nocnej hemoglobinurii nie ma takiej ochrony. Prowadzi to do zniszczenia lub hemolizy erytrocytów i uwolnienia wolnej hemoglobiny do krwi.

Objawy i objawy kliniczne

Ze względu na różnorodność objawy kliniczne rozpoznanie napadowej nocnej hemoglobinurii można czasem wiarygodnie postawić dopiero po kilku miesiącach poszukiwań diagnostycznych. Faktem jest, że klasyczny objaw - wydzielanie ciemnobrązowego moczu (hemoglobinuria) występuje tylko u 50% pacjentów. Klasyczna jest obecność hemoglobiny w porannych porcjach moczu, w ciągu dnia zwykle jaśnieje.

Wydalanie hemoglobiny z moczem jest związane z masowym klirensem krwinek czerwonych. Lekarze nazywają ten stan kryzysem hemolitycznym. Można to sprowokować infekcja, nadmierne spożycie alkoholu, aktywność fizyczna lub stresujące sytuacje.

Termin napadowa nocna hemoglobinuria wywodzi się z przekonania, że \u200b\u200bhemoliza i aktywacja układu dopełniacza są wywoływane przez kwasicę oddechową podczas snu. Ta teoria została później obalona. Kryzysy hemolityczne występują o każdej porze dnia, ale gromadzenie się i stężenie moczu w pęcherzu w nocy prowadzi do specyficznych zmian koloru.

Główne aspekty kliniczne napadowej nocnej hemoglobinurii:

1. Niedokrwistość hemolityczna - zmniejszenie liczby erytrocytów i hemoglobiny w wyniku hemolizy. Kryzysom hemolitycznym towarzyszą osłabienie, zawroty głowy, migotanie „much” przed oczami. Ogólny stan na początkowych etapach nie koreluje z poziomem hemoglobiny.
2. Zakrzepica jest główną przyczyną śmierci pacjentów z chorobą Markiafava-Micheli. Zakrzepica tętnic jest znacznie mniej powszechna. Zajęte są żyły wątrobowe, krezkowe i mózgowe. Specyficzne objawy kliniczne zależą od żyły biorącej udział w procesie. Zespół Budd-Chiari występuje z zakrzepicą żył wątrobowych, blokada naczyń mózgowych ma objawy neurologiczne. Przegląd naukowy dotyczący napadowej nocnej hemoglobinurii opublikowany w 2015 roku sugeruje, że blokada naczyń wątrobowych występuje częściej u kobiet. Zakrzepica żył skórnych objawia się czerwonymi, bolesnymi węzłami, które wznoszą się ponad powierzchnię skóry. Takie zmiany obejmują duże obszary, na przykład całą skórę pleców.
3. Niedostateczna hematopoeza - spadek liczby erytrocytów, leukocytów i płytek krwi we krwi obwodowej. Ta pancytopenia sprawia, że \u200b\u200bosoba jest podatna na infekcje z powodu niskiej liczby białych krwinek. Trombocytopenia prowadzi do zwiększonego krwawienia.

Hemoglobina uwolniona po zniszczeniu erytrocytów ulega rozpadowi. W rezultacie produkt degradacji, haptoglobina, dostaje się do krwiobiegu, a cząsteczki hemoglobiny stają się wolne. Takie wolne cząsteczki wiążą się nieodwracalnie z cząsteczkami tlenku azotu (NO), zmniejszając w ten sposób ich liczbę. NO odpowiada za napięcie mięśni gładkich. Jego niedobór powoduje następujące objawy:

• ból brzucha;
• bóle głowy;
• skurcze przełyku i zaburzenia połykania;
• zaburzenie erekcji.

Wydalanie hemoglobiny z moczem prowadzi do zaburzeń czynności nerek. Stopniowo rozwija się niewydolność nerek, wymagająca terapii zastępczej.

Środki diagnostyczne i terapeutyczne

Na początkowych etapach rozpoznanie choroby Markiafava-Micheli jest raczej trudne ze względu na wszechstronne objawy kliniczne i rozproszone dolegliwości pacjentów. Pojawienie się charakterystycznych zmian koloru moczu z reguły kieruje poszukiwania diagnostyczne we właściwym kierunku.

Główne testy diagnostyczne stosowane w napadowej nocnej hemoglobinurii to:

1. Pełna morfologia krwi - w celu określenia liczby erytrocytów, leukocytów i płytek krwi.
2. Test Coombsa to analiza, która pozwala określić obecność przeciwciał na powierzchni czerwonych krwinek, a także przeciwciał krążących we krwi.
3. Cytometria przepływowa - pozwala na immunofenotypowanie, czyli określenie obecności określonego białka na powierzchni błon erytrocytów.
4. Pomiar poziomu hemoglobiny i haptoglobiny w surowicy.
5. Ogólna analiza moczu.

Kompleksowe podejście diagnostyczne pozwala na terminową identyfikację choroby Strubing-Markiafava i rozpoczęcie jej leczenia przed wystąpieniem powikłań zakrzepowych. Leczenie napadowej nocnej hemoglobinurii jest możliwe za pomocą następujących grup leków:

1. Hormony steroidowe (prednizolon, deksametazon) hamują układ odpornościowy, tym samym powstrzymując niszczenie czerwonych krwinek przez białka układu dopełniacza.
2. Cytostatyki (ekulizumab) mają podobne działanie... Tłumią odpowiedź immunologiczną i neutralizują objawy napadowej nocnej hemoglobinurii.
3. Czasami pacjenci wymagają transfuzji przemytej masy erytrocytów, specjalnie dobranej przez hematologów w celu skorygowania poziomu hemoglobiny.
4. Terapia wspomagająca w postaci preparatów żelaza i kwasu foliowego.

Opisane leczenie napadowej nocnej hemoglobinurii nie przynosi ulgi w chorobie, a jedynie wycisza objawy. Prawdziwą opcją terapeutyczną jest przeszczep szpiku kostnego. Ta procedura całkowicie zastępuje pulę nieprawidłowych komórek macierzystych, lecząc chorobę.

Choroba opisana w artykule bez odpowiedniego leczenia może zagrażać życiu. Powikłania, takie jak zakrzepica i niewydolność nerek, mogą mieć poważne konsekwencje dla życia i zdrowia. Terminowe rozpoczęcie leczenia może zahamować rozwój choroby i przedłużyć pełne życie pacjenta.

RCHD (Republikańskie Centrum Rozwoju Opieki Zdrowotnej Ministerstwa Zdrowia Republiki Kazachstanu)
Wersja: Protokoły kliniczne MH RK - 2015

Napadowa nocna hemoglobinuria [markaafava-mikeli] (D59.5)

Onkohematologia

informacje ogólne

Krótki opis

Zalecana
Rada Ekspertów
RSE on REM „Republican Center”
rozwój zdrowia ”
Ministerstwo Zdrowia
i rozwój społeczny
Republika Kazachstanu
z dnia 9 lipca 2015 r
Protokół nr 6

Klasyfikacja

Klasyfikacja kliniczna:

Istnieją 3 główne formy APG.
1. Klasyczna formacharakteryzujących się klinicznymi i laboratoryjnymi objawami hemolizy wewnątrznaczyniowej bez objawów innych chorób związanych z niewydolnością szpiku kostnego (niedokrwistość aplastyczna (AA), zespół mielodysplastyczny (MDS), idiopatyczne włóknienie szpiku).
2. PNH rozpoznany u chorych na AA (AA / PNG),MDS (MDS / APG)i niezwykle rzadko z mielofibrosis (idiopatyczna mielofibroza / PNH),gdy choroby te mają kliniczne i / lub laboratoryjne objawy hemolizy wewnątrznaczyniowej, a klon komórek z fenotypem PNH zostanie określony we krwi obwodowej.
3. Postać subklinicznachoroby ( AA / cPNG, MDS / cPNG, idiopatyczna mielofibroza / cPNG), zdiagnozowany u pacjentów bez klinicznych i laboratoryjnych objawów hemolizy, ale w obecności niewielkiego klonu komórek z fenotypem PNH (zwykle<1 %). Следует отметить, что субклиническое течение ПНГ может отмечаться и при большем размере клона.

Izolacja subklinicznej postaci PNH nie ma niezależnego znaczenia klinicznego, ale jest niezbędna do zapewnienia monitorowania takich pacjentów ze względu na prawdopodobieństwo wzrostu wielkości klonów i progresji hemolizy, która może dominować wśród objawów klinicznych i wymagać odpowiedniego leczenia.
Biorąc pod uwagę, że subkliniczna postać PNH w AA i / lub MDS nie ma niezależnego znaczenia klinicznego.

Klasyczna forma APG.
U pacjentów z klasyczną PNH z reguły występuje wyraźna hemoliza wewnątrznaczyniowa ze wzrostem poziomu dehydrogenazy mleczanowej (LDH) w surowicy krwi, retikulocytozą i spadkiem poziomu haptoglobiny. W przypadku tego wariantu PNH nie ma definitywnych morfologicznych objawów innej patologii szpiku kostnego (AA, MDS, mielofibroza) i nie ma nieprawidłowości kariotypu

PNH na tle zespołów niewydolności szpiku kostnego (AA / PNH, MDS / PNH).
U pacjentów z AA / PNH i MDS / PNH rozpoznaje się kliniczne i laboratoryjne objawy hemolizy wewnątrznaczyniowej. Na różnych etapach rozwoju choroby mogą przeważać objawy niewydolności szpiku kostnego lub hemolizy wewnątrznaczyniowej, aw niektórych przypadkach występuje połączenie obu. Pomimo tego, że u pacjentów z małym klonem PNH choroba przebiega zwykle z minimalnymi objawami i obserwuje się jedynie laboratoryjne objawy hemolizy wewnątrznaczyniowej, konieczne jest monitorowanie (2 razy w roku). Wynika to z faktu, że z czasem ekspansja klonu jest możliwa wraz z rozwojem ciężkiej hemolizy i wysokim ryzykiem powikłań zakrzepowych.

Subkliniczna postać APG (AA / sPNG, MDS / sPNG).
Pacjenci z subklinicznym PNH nie mają żadnych klinicznych ani laboratoryjnych dowodów hemolizy. Małe populacje komórek z niedoborem GPIAP można wykryć tylko za pomocą cytometrii przepływowej o wysokiej czułości. Podkliniczne PNH można rozpoznać na tle chorób charakteryzujących się dysfunkcją szpiku kostnego, głównie AA i MDS. Bardzo ważne jest uważne monitorowanie tych pacjentów w celu wykrycia objawów hemolizy i ekspansji klonów, ponieważ forma hemolityczna AA / PNH rozwija się z czasem.

Diagnostyka

Lista podstawowych i dodatkowych środków diagnostycznych:
Podstawowe (obowiązkowe) badania diagnostyczne przeprowadzane na poziomie ambulatoryjnym:
Ogólne badanie krwi (liczenie retikulocytów w rozmazie);
· Immunofenotypowanie krwi obwodowej w celu określenia procentu PNH erytrocytów typu I, II i III metodą cytometrii przepływowej;
· Biochemiczne badanie krwi (bilirubina całkowita, bilirubina bezpośrednia, LDH);
· Test Coombsa;
· Mielogram.

Dodatkowe badania diagnostyczne wykonywane na poziomie ambulatoryjnym:



· Oznaczanie stężenia kwasu foliowego i witaminy B12;
· Koagulogram;
· Standardowe badanie cytogenetyczne szpiku kostnego;
· Ogólna analiza moczu
· ELISA dla markerów wirusowego zapalenia wątroby;
· ELISA dla markerów HIV;
ELISA dla markerów wirusów opryszczki;
· HLA - typowanie;
EKG;
· USG narządów jamy brzusznej (wątroba, śledziona, trzustka, woreczek żółciowy, węzły chłonne, nerki, u kobiet miednica mała;

Minimalna lista badań, które należy przeprowadzić w przypadku planowanej hospitalizacji:
Ogólne badanie krwi (zliczanie leukoformuli, płytek krwi i retikulocytów w rozmazie);
Mielogram;
Grupa krwi i czynnik rezusa
· Biochemiczne badanie krwi (białko całkowite, albumina, bilirubina całkowita, bilirubina bezpośrednia, kreatynina, mocznik, ALaT, ASaT, GGTP, glukoza, LDH, białko C-reaktywne, fosfataza alkaliczna);
· Test Coombsa;
· USG jamy brzusznej i śledziony;
· USG narządów miednicy - dla kobiet.

Podstawowe (obowiązkowe) badania diagnostyczne przeprowadzane na poziomie stacjonarnym:

Ogólne badanie krwi (zliczanie leukoformuli, płytek krwi i retikulocytów w rozmazie);
- immunofenotypowanie krwi obwodowej w celu określenia procentu PNH w erytrocytach typu I, II i III metodą cytometrii przepływowej;
- biochemiczne badanie krwi (bilirubina całkowita, bilirubina bezpośrednia, LDH);
- Test Coombsa
- mielogram.
- standardowe badanie cytogenetyczne szpiku kostnego;
- ELISA dla markerów wirusowego zapalenia wątroby;
- ELISA dla markerów HIV;
- ELISA dla markerów wirusów opryszczki;
· RTG narządów klatki piersiowej.
Dodatkowe badania diagnostyczne wykonywane na poziomie stacjonarnym:
· Oznaczanie poziomu haptoglobiny.
· Grupa krwi i czynnik Rh;
· Biochemiczne badanie krwi (białko całkowite, albumina, bilirubina całkowita, bilirubina bezpośrednia, kreatynina, mocznik, ALaT, ASaT, glukoza, LDH, GGTP, białko C-reaktywne, fosfataza alkaliczna);
· Metabolizm żelaza (oznaczenie poziomu żelaza w surowicy, całkowitej zdolności wiązania żelaza w surowicy i poziomu ferrytyny);
· Oznaczanie stężenia kwasu foliowego i witaminy B12;
· Koagulogram;
· HLA - typowanie;
· Ogólna analiza moczu;
· Oznaczanie poziomu hemosyderyny w moczu;
· Test Reberga-Tareeva (oznaczenie współczynnika filtracji kłębuszkowej);
EKG;
· USG narządów jamy brzusznej (wątroba, śledziona, trzustka, woreczek żółciowy, węzły chłonne, nerki, u kobiet miednica mała;
· Rentgen klatki piersiowej;
· USDG tętnic i żył;
· Echokardiografia;
EGDS (rozszerzenie żył przełyku);
· Codzienne monitorowanie ciśnienia krwi;
· 24-godzinne monitorowanie EKG.

Działania diagnostyczne wykonywane na etapie ratownictwa medycznego:
· Zbieranie skarg i wywiad dotyczący choroby;
· Badanie lekarskie.

Kryteria diagnostyczne diagnozy:

Reklamacje i anamneza:
- słabość;
- szybka męczliwość;


- zwiększone krwawienie.

Anamneza: należy zwrócić uwagę na:
- długoterminowa słabość;
- szybkie zmęczenie;
- częste choroby zakaźne;
- ostre ataki bólu w okolicy lędźwiowej;
- ciemnienie moczu, głównie w nocy i rano;
- zespół Budd-Chiari (zakrzepica żył wątrobowych);
- zakrzepica o różnych lokalizacjach;
- zwiększone krwawienie;
- pojawienie się krwotocznych wysypek na skórze i błonach śluzowych;
- ambulatorium rozliczające AA lub MDS.

Badanie lekarskie[ 8 ]:
- połączenie bladości i zażółcenia skóry;
- wysypki krwotoczne - wybroczyny, wybroczyny o różnych lokalizacjach;
duszność;
- częstoskurcz;
- powiększona wątroba;
- powiększona śledziona.

Badania laboratoryjne:
W przypadku podejrzenia PNH cytometria przepływowa zapewnia dokładną diagnozę. Cytometria przepływowa jest najbardziej czułą i dostarczającą informacji metodą.
· Ogólna analiza krwi:Liczba retikulocytów jest zwykle zwiększona, a morfologicznie erytrocyty nie różnią się od normy w rozmazach krwi obwodowej. W wyniku hemolizy we krwi często występują normoblasty, obserwuje się polichromatofilię. W wyniku znacznych strat żelaza w moczu u pacjentów z PNH istnieje duże prawdopodobieństwo wystąpienia niedoboru żelaza, a wówczas erytrocyty nabierają wyglądu charakterystycznego dla IDA - hipochromicznego z tendencją do mikrocytozy, często zmniejsza się liczba leukocytów i płytek krwi. Można również zaobserwować pancytopenię o różnym nasileniu. Jednak w przeciwieństwie do niedokrwistości aplastycznej, retikulocytoza zwykle występuje wraz z cytopenią.
· Chemia krwi:W surowicy krwi zwiększa się ilość bilirubiny, wolnej hemoglobiny i methemoglobiny. Występują oznaki hemolizy wewnątrznaczyniowej, to znaczy zmniejszenie lub brak haptoglobiny, wzrost LDH, podwyższony poziom wolnej hemoglobiny i żelaza w moczu. Niskie poziomy haptoglobiny są konsekwentnie obserwowane podczas hemolizy wewnątrznaczyniowej, ale występują również w przypadkach hemolizy pozanaczyniowej, zwłaszcza hemolizy przewlekłej. Ponieważ haptoglobina jest również odczynnikiem ostrej fazy, jej gwałtowny spadek lub brak jest najbardziej pouczający.
· W moczu:można określić krwiomocz i białkomocz. Hemosiderinuria i wykrycie pozostałości krwi w moczu są stałymi objawami wartości diagnostycznej.
· Badanie morfologiczne:W szpiku kostnym wykrywa się przerost erytrocytów. Często określa się hipoplazję szpiku kostnego, zmniejszoną zawartość syderocytów i syderoblastów.
· Immunofenotypowanie: Wczesnym i wiarygodnym objawem fenotypu PNH jest ekspresja białek związanych z GPI: ekspresję CD14 i CD48 określa się na monocytach, CD16 i CD66b - na granulocytach, CD48 i CD52 - na limfocytach, CD55 i CD59 - na erytrocytach, CD55, CD58.

Badania instrumentalne:
· USG narządów jamy brzusznej: wzrost wielkości wątroby, śledziony.
· USG Doppler tętnic i żył:obecność zakrzepicy tętnic i żył
· EKG: naruszenie przewodzenia impulsów w mięśniu sercowym.
· EchoCG:objawy niewydolności serca (EF<60%), снижение сократимости, диастолическая дисфункция, легочная гипертензия, пороки и регургитации клапанов.
· CT / MRI całego ciała:wykrywanie zakrzepicy (mózgowej, wrotnej itp.)
· CT odcinka piersiowego:naciekowe zmiany w tkance płucnej, objawy nadciśnienia płucnego.
· FGDS: żylaki przełyku.
· Spirografia: badanie czynności płuc.

Wskazania do konsultacji wąskich specjalistów:
· Lekarz w zakresie diagnostyki i leczenia wewnątrznaczyniowego - założenie centralnego cewnika żylnego z dostępu obwodowego (PICC);
· Hepatolog - do diagnostyki i leczenia wirusowego zapalenia wątroby;
· Ginekolog - ciąża, krwotok maciczny, krwotok miesiączkowy, konsultacja przy przepisywaniu złożonych doustnych środków antykoncepcyjnych;
Dermatowenerolog - zespół skórny
· Specjalista chorób zakaźnych - podejrzenie zakażeń wirusowych;
· Kardiolog - niekontrolowane nadciśnienie tętnicze, przewlekła niewydolność serca, zaburzenia rytmu i przewodzenia;
· Ostry incydent naczyniowo-mózgowy neurologa, zapalenie opon mózgowych, zapalenie mózgu, neuroleukemia;
· Neurochirurg - ostre zaburzenia krążenia mózgowego, zespół zwichnięcia;
· Nefrolog (eferentolog) - niewydolność nerek;
· Onkolog - podejrzenie guzów litych;
Otorynolaryngolog - do diagnostyki i leczenia chorób zapalnych zatok przynosowych i ucha środkowego;
Okulista - zaburzenia widzenia, choroby zapalne oka i przydatków;
· Proktolog - szczelina odbytu, paraproctitis;
• psychiatra - psychoza;
· Psycholog - depresja, anoreksja itp.;
· Specjalista intensywnej terapii - leczenie ciężkiej posocznicy, wstrząsu septycznego, zespołu ostrego uszkodzenia płuc z zespołem różnicowania i stanami terminalnymi, zakładanie cewników do żyły centralnej.
· Reumatolog - zespół Sweeta;
· Torakochirurg - wysiękowe zapalenie opłucnej, odma opłucnowa, zygomikoza płucna;
· Transfuzjolog - za dobór środków do transfuzji z dodatnim pośrednim testem antyglobulinowym, nieskuteczność transfuzji, ostrą masywną utratę krwi;
Urolog - choroby zakaźne i zapalne układu moczowego;
· Phthisiatrician - podejrzenie gruźlicy;
· Chirurg - powikłania chirurgiczne (zakaźne, krwotoczne);
· Chirurg szczękowo-twarzowy - choroby zakaźne i zapalne układu szczękowo-zębowego.

Diagnostyka różnicowa

Diagnostyka różnicowa.
Diagnozę różnicową przeprowadza się przy innych typach niedokrwistości hemolitycznej, a przy cytopenicznej PNH - przy niedokrwistości aplastycznej.

Niedokrwistość z niedoboru B-12.Często zachodzi potrzeba diagnostyki różnicowej PNH przebiegającej z pancytopenią i hemolizą, z niedokrwistością z niedoboru witaminy B12 z zespołem hemolitycznym. W obu tych chorobach hemoliza jest dość wyraźna. Różnice między tymi chorobami przedstawiono w tabeli:

Stół. Różnicowe różnice diagnostyczne między niedokrwistością z niedoboru witaminy B12 a PNH.

Leczenie

Cele leczenia:
Osiągnięcie i utrzymanie remisji (patrz punkt 15 - Wskaźniki skuteczności leczenia).

Taktyka leczenia:
Leczenie nielekowe:
Tryb II:ogólna ochrona.
Dieta:Pacjentom z neutropenią nie zaleca się stosowania określonej diety ( poziom wiarygodności B).

Leczenie.
Na rycinie przedstawiono ogólny algorytm leczenia pacjentów z PNH w zależności od postaci choroby i nasilenia hemolizy.

Algorytm leczenia pacjentów z PNH.


Terapia eklizumabem.
Ekulizumab jest humanizowanym przeciwciałem monoklonalnym, które wiąże się ze składnikiem dopełniacza C5. Zapobiega to rozszczepieniu C5 na C5a i C5b, hamując w ten sposób tworzenie cytokin prozapalnych (przez C5a) i MAC (przez C5b).
Obecnie istnieje jedno wieloośrodkowe, randomizowane, podwójnie zaślepione, kontrolowane placebo badanie TRIUMPH, w którym oceniano skuteczność ekulizumabu w stabilizowaniu poziomu hemoglobiny i zmniejszaniu zależności od transfuzji u 87 pacjentów z PNH zależnych od transfuzji w ciągu 6 miesięcy leczenia.
Badaniami objęto pacjentów powyżej 18. roku życia, którzy w ciągu ostatniego roku przeszli co najmniej 4 transfuzje pożywki zawierającej erytrocyty, z co najmniej 10% klonem erytrocytów PNH typu III, poziomem płytek krwi co najmniej 100 tys. / Μl, wzrostem LDH o ≥1,5 normy. Wszyscy pacjenci otrzymali szczepionkę przeciwko meningokokom przed rozpoczęciem leczenia.
Głównym wynikiem badania była stabilizacja poziomu hemoglobiny u 49% pacjentów otrzymujących ekulizumab (p.<0,001) и снижение необходимости в трансфузиях в этой группе до нуля (в группе плацебо за 6 месяцев потребовалось от 6 до 16 трансфузий), а также улучшение качества жизни.
Wyniki tego badania posłużyły jako podstawa do zatwierdzenia przez FDA stosowania ekulizumabu w PNH zależnych od transfuzji z hemolizą.
Badania R. Hillmen i in. a późniejsze badania prospektywne mają pewne ograniczenia, które utrudniają ekstrapolację ich wyników na wszystkich pacjentów z PNH, co szczegółowo opisano w raporcie FDA i przeglądzie Cochrane autorstwa Arturo J Martí-Carvajala:
· Skuteczność badano tylko u pacjentów w wieku powyżej 18 lat;
· Dane dotyczące pacjentów w podeszłym wieku są również ograniczone (tylko 15 pacjentów objętych badaniem miało powyżej 65 lat);
· W badaniu wzięli udział tylko pacjenci wymagający transfuzji z hemolizą;
· Niewielka liczba pacjentów z epizodami zakrzepowymi, duża częstotliwość przepisywania leków przeciwzakrzepowych w ramach profilaktyki nie pozwalają na ocenę wpływu ekulizumabu na ryzyko powikłań zakrzepowych i zalecenie zaprzestania stosowania leków przeciwzakrzepowych u pacjentów otrzymujących ekulizumab. Względne zmniejszenie częstości występowania epizodów zakrzepowych na tle profilaktyki przeciwzakrzepowej i terapii ekulizumabem wynosi 81%;
· Zastosowany kwestionariusz jakości życia nie został zwalidowany dla pacjentów z PNH, a poprawa jakości życia mogła być związana jedynie ze wzrostem poziomu hemoglobiny;
· Krótki okres obserwacji;
· Badanie było sponsorowane przez producenta leku;
· Brak danych dotyczących wpływu ekulizumabu w porównaniu z placebo na całkowity czas przeżycia, ryzyko przemiany w AML i MDS. Wzrost całkowitego przeżycia wykazano tylko w jednym historycznie kontrolowanym badaniu (lata 1997-2004). W 2013 roku opublikowano dane z trzech prospektywnych badań z udziałem 195 pacjentów z PNH i hemolizą, które wykazały 97,6% wskaźnik przeżycia po 36 miesiącach, ale nie było porównania z grupą placebo.
· Ograniczone dane dotyczące stosowania ekulizumabu u kobiet w ciąży. Ciąża zwiększa częstość występowania ciężkich, zagrażających życiu powikłań PNH. Istnieje duże prawdopodobieństwo, że ekulizumab przenika przez barierę krew-łożysko i mleko matki. Ze względu na rzadkie występowanie choroby nie ma obecnie kontrolowanych badań skuteczności ekulizumabu u kobiet w ciąży. Opisano dwa przypadki przepisania ekulizumabu kobietom w ciąży od 4. i 5. tygodnia ciąży, a następnie przebieg ciąży i poród zdrowych dzieci.
· Nawet przy długotrwałym leczeniu trwającym około 30 miesięcy około 18% pacjentów pozostaje uzależnionych od transfuzji. Możliwym wytłumaczeniem tego zjawiska jest udział fragmentu dopełniacza w procesach wewnątrznaczyniowej hemolizy C3, którego nie hamuje ekulizumab.

Można zalecić włączenie ekulizumabu do programu leczenia następujących kategorii pacjentów w wieku powyżej 18 lat z klasyczną PNH:
Uzależnienie od transfuzji z powodu przewlekłej hemolizy ( poziom dowodów A.);
Obecność powikłań zakrzepowych ( poziom dowodówre);
Ciąża u pacjentek z PNH ( poziom dowodówre).

Przy ustalaniu wskazań do terapii ekulizumabem nie należy brać pod uwagę jedynie poziomu LDH.

Sposób podawania i dawkowanie ekulizumabu
Lek podaje się dożylnie, kroplówkę, w ciągu 25-45 minut - dla dorosłych.
Przebieg leczenia obejmuje 4-tygodniowy cykl początkowy, po którym następuje cykl podtrzymujący. Początkowy cykl to 600 mg leku raz w tygodniu przez 4 tygodnie. Terapia podtrzymująca - 900 mg w 5 tygodniu, a następnie 900 mg co (14 ± 2) dni.

Hemoliza „przełomowa”.
Standardowy schemat leczenia ekulizumabem jest wystarczający do całkowitego i stabilnego zablokowania hemolizy za pośrednictwem dopełniacza. U niektórych pacjentów z powodu
charakterystyka metabolizmu leku lub infekcje mogą powodować hemolizę „przełomową”. W takiej sytuacji oznaki hemolizy pojawiają się po 2-3 dniach.
przed kolejnym podaniem ekulizumabu. Pacjenci mogą rozwinąć hemoglobinurię, powrócić pierwotne objawy (duszność, osłabienie, skurcz mięśni gładkich itp.), Potrzebę transfuzji, wzrost poziomu LDH, retikulocytów i obniżenie poziomu haptoglobiny. Leczenie hemolizy „przełomowej” polega na skróceniu przerwy między wstrzyknięciami ekulizumabu do 12 dni lub zwiększeniu dawki do 1200 mg o 1-2 wstrzyknięcia.

Zapobieganie i leczenie infekcji meningokokowych.
Podczas leczenia ekulizumabem konieczne jest kontrolowanie pojawiania się objawów infekcji i infekcji bakteryjnych, terminowe przepisywanie antybiotyków. Podczas diagnozowania infekcji meningokokowej kolejne podanie leku zostaje anulowane.
Mechanizm działania leku ekulizumab sugeruje zwiększone ryzyko zakażenia meningokokami ( Neisseria meningitidis) na tle jego wykorzystania (poziom wiarygodności B).
Wszyscy pacjenci muszą zostać zaszczepieni przeciwko meningokokom na 2 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia, a także ponowne szczepienie między 2,5-3 rokiem terapii. Najkorzystniejsza jest czterowartościowa skoniugowana szczepionka przeciwko serotypom A, C, Y i W135. Jeżeli niezaszczepiony pacjent wymaga pilnego leczenia ekulizumabem, można rozpocząć terapię odpowiednią profilaktyką antybiotykową, którą należy kontynuować przez 2 tygodnie po szczepieniu przeciwko zakażeniu meningokokami.

Leczenie objawowe.
W leczeniu ekulizumabu leczenie objawowe obejmuje wskazanie kwasu foliowego (5 mg / dobę), witaminy B12 (w przypadku niedoboru), preparatów żelaza (w przypadku niedoboru), antykoagulantów (warfaryna, heparyna drobnocząsteczkowa) w przypadku powikłań zakrzepowych, przetaczanie produktów krwiopochodnych w zależności od objawów klinicznych, nawodnienie wraz z rozwojem kryzysu hemolitycznego. Preparaty żelaza należy przepisywać ostrożnie ze względu na możliwość zwiększonej hemolizy.

Terapia antykoagulacyjna.
Po zdarzeniu zakrzepowym można zalecić długotrwałe (trwające przez całe życie) leczenie lekami przeciwzakrzepowymi (pochodne kumaryny lub heparyny). Leczenie zespołu Budd-Chiari wymaga, aby pacjent przebywał na specjalistycznym oddziale chirurgicznym w celu miejscowej i ogólnoustrojowej trombolizy. Leczenie przeciwzakrzepowe w pierwotnej profilaktyce zakrzepicy może być wskazane w niektórych przypadkach, gdy klon PNH zostanie wykryty w ≥ 50% granulocytów oraz w przypadku dodatkowego ryzyka powikłań zakrzepowych, z wyjątkiem pacjentów z aplazją szpiku kostnego.

Wsparcie transfuzji.
Wskazania do transfuzji składników krwi:

Zawiesina / masa erytrocytów.
· W odniesieniu do zawiesiny / masy erytrocytów konieczna jest selekcja według grupy krwi i czynnika Rh;
· W odniesieniu do pacjentów, u których w historii przebyło wiele transfuzji, wskazane jest wybranie następujących antygenów: Kell, Duffy, Kidd, MNS;
· Bezpośrednio przed przetoczeniem zawiesiny / masy erytrocytów konieczne jest wykonanie testu na zgodność ze standardowymi surowicami;
Wskaźniki progowe, przy których rozważana jest potrzeba przetoczenia zawiesiny / masy erytrocytów: Hb<80 г/мл, Ht <25%;
· Obliczenie maksymalnej objętości zawiesiny / masy erytrocytów jest wyznaczane według następującego wzoru: Hb (g / dl) x4 x waga biorcy (kg).

Koncentrat płytek krwi.
· Koncentrat płytek krwi należy dobrać zgodnie z grupą krwi i czynnikiem Rh;
Transfuzję koncentratu płytek krwi w celu zapobieżenia krwawieniom przeprowadza się na poziomie Tr<10 тыс кл/мкл;
Pacjentom z gorączką i krwawieniem z błon śluzowych zaleca się przetaczanie koncentratu płytek krwi na poziomie Tr<20 тыс кл/мкл;
Planując interwencję inwazyjną u pacjenta, zaleca się przetoczenie koncentratu płytek krwi w Tr<50 тыс кл/мкл;
· Terapeutyczna dawka płytek krwi zalecana dla dorosłych: 3 x 10 11 komórek / lw objętości 200-300 ml.

Ocena skuteczności transfuzji:
· Zatrzymanie krwawienia;
Oznaczenie poziomu płytek krwi następnego dnia - trwały poziom Tr<20 тыс кл/мкл свидетельствует о рефрактерности к трансфузиям;
Jeśli wykluczone są wszystkie przyczyny trombocytopenii, konieczne jest zbadanie obecności przeciwciał przeciw leukocytom;
• W przypadku wykrycia przeciwciał należy wykonać transfuzję płytek krwi od dawcy zgodnego z HLA.

Świeżo mrożone osocze.
Ponieważ FFP zawiera dopełniacz, jego transfuzja może wywołać rozwój hemolizy u pacjentów z PNH. Należy unikać transfuzji FFP w PNH.

Leczenie ambulatoryjne:
- wykaz leków podstawowych ze wskazaniem formy ich uwolnienia (z 100% prawdopodobieństwem zastosowania):

Leki przeciwnowotworowe i immunosupresyjne
... ekulizumab * 300 mg, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg / ml.

Filgrastym, roztwór do wstrzykiwań 0,3 mg / ml, 1 ml;
· Ondansetron, roztwór do wstrzykiwań 8 mg / 4 ml.

Środki przeciwbakteryjne
Tabletka / kapsułka azytromycyny, 500 mg
Amoksycylina / kwas klawulanowy, tabletki powlekane, 1000 mg;
Tabletka moksyfloksacyny, 400 mg
Ofloksacyna, tabletka, 400 mg;
Tabletka cyprofloksacyny, 500 mg;
· Metronidazol, tabletka, 250 mg, żel dentystyczny 20 g;
Tabletka erytromycyny 250 mg.

Anidulafungina, liofilizowany proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 100 mg / fiolkę;



Klotrimazol, roztwór do użytku zewnętrznego 1% 15 ml;

Kapsułka / tabletka flukonazolu 150 mg.

Acyklowir, tabletka, 400 mg, żel w probówce 100000 ED 50 g;


Tabletki famcyklowiru, 500 mg

Rozwiązania stosowane do korygowania naruszeń równowagi wodno-elektrolitowej i kwasowo-zasadowej

· Dekstroza, roztwór do infuzji 5% 250 ml;
· Roztwór chlorku sodu do infuzji 0,9% 500 ml.

Heparyna, roztwór do wstrzykiwań 5000 IU / ml, 5 ml; (do przepłukiwania cewnika)

Tabletka rywaroksabanu;
Kapsułka / tabletka kwasu traneksamowego 250 mg;

Ambroksol, roztwór do podawania doustnego i inhalacji, 15 mg / 2 ml, 100 ml;

Tabletka Atenolol 25mg



Drotaverine, 40 mg tabletka;


Lewofloksacyna, tabletka, 500 mg

Lizynopryl, tabletka 5 mg;
Tabletka metyloprednizolonu, 16 mg;

Omeprazol, kapsułka 20 mg;

Prednizolon, tabletka, 5 mg;
· Smektyt dioktaedryczny, proszek do sporządzania zawiesiny do podawania doustnego, 3,0 g;

Torasemid, tabletka 10 mg;
Fentanyl, leczniczy system transdermalny 75 mcg / h; (do leczenia przewlekłego bólu u chorych na raka)

Leczenie szpitalne:
- wykaz leków podstawowych ze wskazaniem formy ich uwolnienia (z 100% prawdopodobieństwem zastosowania):

Ekulizumab * 300 mg, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg / ml.

- wykaz leków dodatkowych ze wskazaniem formy uwolnienia (prawdopodobieństwo użycia mniejsze niż 100%):

Leki osłabiające toksyczne działanie leków przeciwnowotworowych
... filgrastym, roztwór do wstrzykiwań 0,3 mg / ml, 1 ml;
... ondansetron, roztwór do wstrzykiwań 8 mg / 4 ml.

Środki przeciwbakteryjne
Azytromycyna, tabletka / kapsułka, 500 mg, liofilizowany proszek do sporządzania roztworu do infuzji dożylnej, 500 mg;
Amikacyna, proszek do wstrzykiwań, 500 mg / 2 ml lub proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 0,5 g;
Amoksycylina / kwas klawulanowy, tabletki powlekane, 1000 mg, proszek do przygotowania roztworu do podania dożylnego i domięśniowego 1000 mg + 500 mg;
Proszek / liofilizat wankomycyny do sporządzania roztworu do infuzji 1000 mg;
· Gentamycyna, roztwór do wstrzykiwań 80 mg / 2 ml 2 ml;
Imipinem, cylastatyna proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 500 mg / 500 mg;
· Kolistymetat sodowy *, liofilizat do sporządzania roztworu do infuzji 1 milion jednostek / fiolkę;
· Tabletka metronidazolu, 250 mg, roztwór do infuzji 0,5% 100 ml, żel dentystyczny 20 g;
Lewofloksacyna, roztwór do infuzji 500 mg / 100 ml, tabletka 500 mg;
· Linezolid, roztwór do infuzji 2 mg / ml;
Meropenem, liofilizat / proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań 1,0 g;
Moksyfloksacyna, tabletka 400 mg, roztwór do infuzji 400 mg / 250 ml
Ofloksacyna, tabletka 400 mg, roztwór do infuzji 200 mg / 100 ml;
Piperacylina, proszek tazobaktamu do sporządzania roztworu do wstrzykiwań 4,5 g;
Tygecyklina *, liofilizowany proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań 50 mg / fiolkę;
Tikarcylina / kwas klawulanowy, liofilizowany proszek do sporządzania roztworu do infuzji 3000 mg / 200 mg;
Cefepim proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań 500 mg, 1000 mg;
· Cefoperazon, sulbaktam proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań 2 g;
Ciprofloxacin, roztwór do infuzji 200 mg / 100 ml, 100 ml, 500 mg tabletki;
Tabletka z erytromycyną 250 mg;
Liofilizat ertapenemu do sporządzania roztworu 1 g do wstrzyknięć dożylnych i domięśniowych.

Leki przeciwgrzybicze
Amfoterycyna B *, liofilizowany proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 50 mg / fiolkę;
Anidulofungina, liofilizowany proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 100 mg / fiolkę;
Worykonazol, proszek do sporządzania roztworu do infuzji 200 mg / fiolkę;
Tabletka worykonazolu, 50 mg;
Itrakonazol, roztwór doustny 10 mg / ml 150,0;
Kaspofungina, liofilizat do sporządzania roztworu do infuzji 50 mg;
· Klotrimazol, krem \u200b\u200bdo użytku zewnętrznego 1% 30g, roztwór do użytku zewnętrznego 1% 15ml;
Mykafungina, liofilizowany proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań 50 mg, 100 mg;
Flukonazol, kapsułka / tabletka 150 mg, roztwór do infuzji 200 mg / 100 ml, 100 ml.

Leki przeciwwirusowe
Acyklowir, krem \u200b\u200bdo użytku zewnętrznego, 5% - 5,0, tabletka - 400 mg, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 250 mg;
Tabletka walacyklowiru, 500 mg;
Tabletka walgancyklowiru, 450 mg
Gancyklowir *, liofilizat do sporządzania roztworu do infuzji 500 mg;
Famcyklowir, tabletki, 500 mg nr 14.

Leki stosowane w pneumocystozie
Sulfametoksazol / trimetoprim, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji (80 mg + 16 mg) / ml, 5 ml;
Sulfametoksazol / trimetoprim, 480 mg tabletka.

Dodatkowe leki immunosupresyjne:
Deksametazon, roztwór do wstrzykiwań 4 mg / ml 1 ml;
Metyloprednizolon, tabletka 16 mg, wstrzyknięcie 250 mg;
Prednizolon, roztwór do wstrzykiwań 30 mg / ml 1 ml, tabletka 5 mg.

Rozwiązania stosowane do korygowania naruszeń równowagi wodno-elektrolitowej i kwasowo-zasadowej, żywienie pozajelitowe
· Albumina, roztwór do infuzji 10%, 100 ml;
· Albumina, roztwór do infuzji 20% 100 ml;
· Woda do wstrzykiwań, roztwór do wstrzykiwań 5ml;
Dekstroza, roztwór do infuzji 5% - 250m, 5% - 500ml; 40% - 10 ml, 40% - 20 ml;
Chlorek potasu, roztwór do podawania dożylnego 40 mg / ml, 10 ml;
· Glukonian wapnia, roztwór do wstrzykiwań 10%, 5 ml;
· Chlorek wapnia, 10% roztwór do wstrzykiwań 5ml;
Siarczan magnezu, roztwór do wstrzykiwań 25% 5 ml;
Mannitol, roztwór do wstrzykiwań 15% -200,0;
Chlorek sodu, roztwór do infuzji 0,9% 500 ml;
· Chlorek sodu, roztwór do infuzji 0,9% 250 ml;
· Chlorek sodu, chlorek potasu, roztwór octanu sodu do infuzji w butelce 200ml, 400ml;
· Chlorek sodu, chlorek potasu, roztwór octanu sodu do infuzji 200 ml, 400 ml;
Chlorek sodu, chlorek potasu, wodorowęglan sodu, roztwór do infuzji 400 ml;
L-alanina, L-arginina, glicyna, L-histydyna, L-izoleucyna, L-leucyna, chlorowodorek L-lizyny, L-metionina, L-fenyloalanina, L-prolina, L-seryna, L-treonina, L- tryptofan, L-tyrozyna, L-walina, trójwodzian octanu sodu, pentihydrat glicerofosforanu sodu, chlorek potasu, chlorek magnezu heksahydrat, glukoza, chlorek wapnia dwuwodny, mieszanka emulsji z oliwek i oleju sojowego d / inf .: pojemniki trzykomorowe 2 l
Skrobia hydroksyetylowa (pentastarch), roztwór do infuzji 6% 500 ml;
· Kompleks aminokwasów, emulsja do infuzji zawierająca mieszankę olejów oliwnych i sojowych w proporcji 80:20, roztwór aminokwasów z elektrolitami, roztwór dekstrozy, o łącznej wartości kalorycznej 1800 kcal 1 500 ml pojemnik trzysekcyjny.

Leki stosowane w intensywnej terapii (leki kardiotoniczne stosowane w leczeniu wstrząsu septycznego, środki zwiotczające mięśnie, leki wazopresyjne i leki znieczulające):
· Aminofilina, roztwór do wstrzykiwań 2,4%, 5 ml;
Amiodaron, roztwór do wstrzykiwań, 150 mg / 3 ml;
Tabletka Atenolol 25mg
Atracurium besilat, roztwór do wstrzykiwań, 25 mg / 2,5 ml;
Atropina, roztwór do wstrzykiwań, 1 mg / ml;
Diazepam, roztwór do podawania domięśniowego i dożylnego 5 mg / ml 2 ml;
Dobutamina *, roztwór do wstrzykiwań 250 mg / 50,0 ml;
Dopamina, roztwór / koncentrat do sporządzania roztworu do wstrzykiwań 4%, 5 ml;
• prosta insulina;
· Ketamina, roztwór do wstrzykiwań 500 mg / 10 ml;
· Morfina, roztwór do wstrzykiwań 1% 1 ml;
Norepinefryna *, roztwór do wstrzykiwań 20 mg / ml 4,0;
Bromek pipekuronium, liofilizowany proszek do wstrzykiwań 4 mg;
· Propofol, emulsja do podawania dożylnego 10 mg / ml 20 ml, 10 mg / ml 50 ml;
· Bromek rokuronium, roztwór do podawania dożylnego 10 mg / ml, 5 ml;
· Tiopental sodu, proszek do sporządzania roztworu do podawania dożylnego, 500 mg;
Fenylefryna, roztwór do wstrzykiwań 1% 1 ml;
Fenobarbital, tabletka 100 mg;
· Immunoglobulina ludzka normalna, roztwór do infuzji;
Epinefryna, roztwór do wstrzykiwań 0,18% 1 ml.

Leki wpływające na układ krzepnięcia krwi
Kwas aminokapronowy, roztwór 5% - 100 ml;
· Kompleks koagulantów o działaniu przeciwinfekcyjnym, liofilizowany proszek do sporządzania roztworu do iniekcji, 500 IU;
Heparyna, roztwór do wstrzykiwań 5000 IU / ml, 5 ml, żel w probówce 100000 ED 50 g;
· Gąbka hemostatyczna, rozmiar 7 * 5 * 1, 8 * 3;
Nadroparyna, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawkach, 2850 jm anty-Xa / 0,3 ml, 5700 jm anty-Xa / 0,6 ml;
Enoksaparyna, roztwór do wstrzykiwań w strzykawkach 4000 anty-Xa j. M. / 0,4 ml, 8000 anty-Xa j. M. / 0,8 ml.

Inne leki
Bupiwakaina, roztwór do wstrzykiwań 5 mg / ml, 4 ml;
· Lidokaina, roztwór do wstrzykiwań, 2%, 2 ml;
· Prokaina, roztwór do wstrzykiwań 0,5%, 10 ml;
· Roztwór normalnej immunoglobuliny ludzkiej do podawania dożylnego 50 mg / ml - 50 ml;
Omeprazol, kapsułka 20 mg, liofilizowany proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań 40 mg;
Famotydyna, liofilizowany proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań 20 mg;
Ambroksol, roztwór do wstrzykiwań, 15 mg / 2 ml, roztwór do podawania doustnego i inhalacji, 15 mg / 2 ml, 100 ml;
Amlodypina, tabletka / kapsułka 5 mg;
Acetylocysteina, proszek do sporządzania roztworu do podawania doustnego, 3 g;
Deksametazon, krople do oczu 0,1% 8 ml;
Difenhydramina, roztwór do wstrzykiwań 1% 1 ml;
· Drotaverine, 2% roztwór do wstrzykiwań, 2 ml;
Tabletka Captopril 50 mg
· Ketoprofen, roztwór do wstrzykiwań 100 mg / 2 ml;
Laktuloza, syrop 667 g / l, po 500 ml;
Chloramfenikol, sulfadimetoksyna, metyluracyl, maść trimekainowa do użytku zewnętrznego 40g;
Lizynopryl, tabletka 5 mg;
Methyluracil, maść do stosowania miejscowego w tubie 10% 25g;
Nafazolina, krople do nosa 0,1% 10ml;
Nicergolina, liofilizat do sporządzania roztworu do wstrzykiwań 4 mg;
· Jod powidonu, roztwór do użytku zewnętrznego 1 l;
Salbutamol, roztwór do nebulizatora 5 mg / ml - 20 ml;
· Smektyt dioktaedryczny, proszek do sporządzania zawiesiny do podawania doustnego 3,0 g;
Spironolakton, kapsułka 100 mg;
Tobramycyna, krople do oczu 0,3% 5ml;
Torasemid, tabletka 10 mg;
Tramadol, roztwór do wstrzykiwań 100 mg / 2 ml;
Tramadol, roztwór doustny (krople) 100 mg / 1 ml 10 ml;
Fentanyl, leczniczy system transdermalny 75 mcg / h (do leczenia przewlekłego bólu u pacjentów z rakiem);
Kwas foliowy, tabletka, 5 mg;
Furosemid, roztwór do wstrzykiwań 1% 2 ml;
Chloramfenikol, sulfadimetoksyna, metyluracyl, maść trimekainowa do użytku zewnętrznego 40g;
Chlorheksydyna, roztwór 0,05% 100 ml;
Chloropiramina, roztwór do wstrzykiwań 20 mg / ml 1 ml.

Leczenie udzielane na etapie doraźnej pomocy doraźnej:nie przeprowadzono.

Inne zabiegi:
Inne zabiegi ambulatoryjne: nie aplikuj.

Inne typy dostępne na poziomie stacjonarnym:

Przeszczep szpiku kostnego (poziom wiarygodności B)
Wskazania do BMT w PNH są podobne do ciężkiej niedokrwistości aplastycznej.
Ekulizumab może kontrolować hemolizę wewnątrznaczyniową i związane z nią powikłania PNH, przede wszystkim zależność od transfuzji, ale allogeniczny przeszczep szpiku kostnego (BMT) pozostaje jedyną radykalną metodą wyleczenia tej choroby. Jednak BMT wiąże się z wysoką śmiertelnością. Zatem w retrospektywnym badaniu z udziałem 26 pacjentów z PNH z Włoch, którzy otrzymali BMT, 10-letnie przeżycie wyniosło 42%, a prawdopodobieństwo 2-letniego przeżycia u 48 pacjentów, którzy otrzymali BMT od rodzeństwa identycznego pod względem HLA, według Międzynarodowego Rejestru Przeszczepów Szpiku Kostnego. stanowiło 56%. Niezależnie od wskazań, przy których wykonywany jest BMT, odsetek powikłań pozostaje bardzo wysoki. Częstość występowania reakcji przeszczep przeciwko gospodarzowi u pacjentów z PNH wynosi 42-54%, u połowy pacjentów rozwija się żylno-okluzyjna choroba wątroby, niezaszczepienie lub odrzucenie, a ponadto istnieje ryzyko ekspansji klonów PNH. BMT i związane z nim powikłania negatywnie wpływają na jakość życia pacjentów.

Inne rodzaje leczenia zapewniane podczas fazy karetki: nie aplikuj.

Cechy postępowania z pacjentkami w ciąży.
Ciąża z PNH wiąże się z wysokim poziomem śmiertelności matek i dzieci (odpowiednio 11,6% i 7,2%).
Obecnie opisano tylko pojedyncze przypadki terapii ekulizumabem w czasie ciąży z korzystnym wynikiem dla matki i płodu. Nie ma działania teratogennego leku. Nie należy przerywać leczenia ekulizumabem w okresie ciąży. Jeśli pacjentka nie otrzymywała wcześniej ekulizumabu, lek można przepisać w czasie ciąży. W takim przypadku terapię ekulizumabem należy kontynuować przez 3 miesiące po porodzie. W przypadku „przełomowej” hemolizy w czasie ciąży może być konieczne dostosowanie dawki leku (np. Terapia podtrzymująca 900 mg na tydzień).

Interwencja chirurgiczna:
Interwencja chirurgiczna udzielana ambulatoryjnie:nie przeprowadzono.

Chirurgia stacjonarna:
Wraz z rozwojem powikłań infekcyjnych i krwawienia zagrażającego życiu, pacjenci są poddawani pilnym interwencjom chirurgicznym.

Dalsze zarządzanie:
W trakcie terapii ekulizumabem zaleca się wykonanie następujących badań laboratoryjnych: kliniczne badanie krwi z oznaczeniem retikulocytów, LDH, kreatyniny we krwi, mózgowego peptydu natriuretycznego B (jeśli to możliwe), D-dimeru, żelaza w surowicy, ferrytyny, bezpośredniego testu antyglobulinowego. Wielkość klonów PNH jest kontrolowana na podstawie wyników bardzo czułej cytometrii przepływowej.
U pacjentów otrzymujących ekulizumab występuje statystycznie istotny wzrost wielkości klonów PNH. W badaniu TRIUMPH klon PNH erytrocytów typu III wzrósł z 28,1% do 56,9% w ciągu 26 tygodni, podczas gdy w grupie placebo nie zmienił się. W przypadku anulowania ekulizumabu konieczne jest monitorowanie wielkości klonu PNH, poziomu retikulocytów, haptoglobiny, LDH, bilirubiny, D-dimerów w celu szybkiego wykrycia hemolizy i zapobiegania potencjalnym powikłaniom.

Wskaźniki skuteczności leczenia:
Nie opracowano jeszcze jednoznacznego systemu oceny odpowiedzi na terapię PNH. Oceniając efekt leczenia, weź pod uwagę:
· Objawy kliniczne - osłabienie;
· Poziom hemoglobiny;
· Potrzeba transfuzji składników krwi;
· Epizody zakrzepowe;
· Aktywność hemolizy (poziom retikulocytów, LDH, haptoglobina).

Preparaty (składniki aktywne) stosowane w leczeniu

Grupy leków według ATC stosowane w leczeniu

Hospitalizacja

Wskazania do hospitalizacji:
Wskazania do hospitalizacji w nagłych wypadkach:
· Nowo zidentyfikowany APG;
· Powikłania zakrzepowe;
· Kryzys hemolityczny;
· Gorączka neutropeniczna.

Wskazania do planowanej hospitalizacji:
· Badanie, ustalenie taktyki dalszego leczenia;
· Allogeniczny przeszczep szpiku kostnego.

Zapobieganie

Działania zapobiegawcze:nie.

Informacja

Źródła i literatura

1. Protokoły z posiedzeń Rady Ekspertów RCHD MHSD RK, 2015
   1. Lista wykorzystanej literatury: 1. Scottish Intercollegiate Guidelines Network (SIGN). SIGN 50: podręcznik dla programistów wytycznych. Edynburg: SIGN; 2014. (publikacja SIGN nr 50). ... Dostępne pod adresem URL: http://www.sign.ac.uk 2. Kulagin A.D., Lisukov I.A., Ptushkin V.V., Shilova E.R., Tsvetaeva N.V., Mikhailova E. I. Krajowe wytyczne kliniczne dotyczące diagnostyki i leczenia napadowej nocnej hemoglobinurii, Oncohematology 2/2014 str. 20-28 3. Parker C., Omine M., Richards S. i wsp. Diagnostyka i leczenie napadowej nocnej hemoglobinurii. Blood 2005; 106: 3699-709. 4. de Latour R. P., Mary J. Y., Salanoubat C. i in. Napadowa nocna hemoglobinuria: naturalna historia podkategorii choroby. Blood 2008; 112: 3099-106. 5. Brodsky R. A. Jak leczyć napadową nocną hemoglobinurię. Blood 2009; 113: 6522-7. 6. Movalia M. K., Weitz I., Lim S. H., Illingworth A. Częstość występowania klonów PNH według kodu diagnostycznego wykorzystującego cytometrię przepływową o wysokiej czułości. Blood (Abstrakty ze spotkania ASH) 2011; 118: 1033. 7. Wanachiwanawin W., Siripanyaphinyo U., Piyawattanasakul N., Kinoshita T. Badanie kohortowe natury klonów napadowej nocnej hemoglobinurii i mutacji PIG-A u pacjentów z niedokrwistością aplastyczną. Eur J. Haematol 2006; 76: 502-9. 8. Hematologia; Najnowsza książka informacyjna. Pod redakcją generalną doktora nauk medycznych. Profesor K.M. Abdulkadyrow. Moskwa: Wydawnictwo Eksmo; St. Petersburg: Wydawnictwo SOVA, 2004; 294-299. 9. Borowitz M. J., Craig F. E., Digiuseppe J. A. i in. Wytyczne dotyczące rozpoznawania i monitorowania napadowej nocnej hemoglobinurii i zaburzeń pokrewnych metodą cytometrii przepływowej. CytometryB Clin Cytom 2010; 78 (4): 211-30. 10. Schubert J., Alvarado M., Uciechowski P. i in. Rozpoznanie napadowej nocnej hemoglobinurii za pomocą immunofenotypowania komórek krwi obwodowej. Br J Haematol 1991; 79: 487–92 11. Hammons A. H. Diagnostyka chorób narządów wewnętrznych, tom 4, Diagnostyka chorób układu krwionośnego. Wydawnictwo: M: Literatura medyczna 2001. s.67, s.100, s.163. 12. Gardner A, Mattiuzzi G, Faderl S, Borthakur G, Garcia-Manero G, Pierce S, Brandt M, Estey E. Randomized porównanie gotowanych i niegotowanych diet u pacjentów poddawanych terapii indukcyjnej remisji z powodu ostrej białaczki szpikowej. J ClinOncol. 10 grudnia 2008; 26 (35): 5684-8. 13. Carr SE, Halliday V. Badanie stosowania diety neutropenicznej: ankieta wśród brytyjskich dietetyków. Dieta J Hum Nutr. 2014 sierpnia 28,14 Boeckh M. Neutropenic Dieta - dobra praktyka czy mit? Przeszczep szpiku krwi Biol. 2012 Sep; 18 (9): 1318–9. 15. Trifilio, S., Helenowski, I., Giel, M. i in. Kwestionowanie roli diety neutropenicznej po przeszczepie hematopoetycznych komórek macierzystych. Przeszczep szpiku krwi Biol. 2012; 18: 1387-1392. 16. DeMille, D., Deming, P., Lupinacci, P. i Jacobs, L.A. Wpływ diety neutropenicznej w warunkach ambulatoryjnych: badanie pilotażowe. Forum OncolNurs. 2006; 33: 337-343 17. Hillmen P., Hall C., Marsh J. C. i in. Wpływ ekulizumabu na wymagania dotyczące hemolizy i transfuzji u pacjentów z napadową nocną hemoglobinurią. N Engl J Med 2004; 350: 552-9. 18. Hillmen P., Young N. S., Schubert J. i wsp. The complement inhibitor eculizumab in paroxysmal nocturnal hemoglobinuria, N Engl J Med 2006; 355: 1233–43. 19. Brodsky R. A., Young N. S., Antonioli E. i in. Wieloośrodkowe badanie III fazy inhibitora dopełniacza ekulizumabu w leczeniu pacjentów z napadową nocną hemoglobinurią. Blood 2008; 111 (4): 1840-7. 20. Kelly R. J., Hill A., Arnold L. M. i in. Długotrwałe leczenie ekulizumabem w napadowej nocnej hemoglobinurii: trwała skuteczność i lepsze przeżycie. Krew 2011; 117: 6786–92. 21. Hillmen P., Muus P., Roth A. i wsp. Długoterminowe bezpieczeństwo i skuteczność długotrwałego leczenia ekulizumabem u pacjentów z napadową nocną hemoglobinurią, Br J Haemotol 2013; 162 (1): 62–73. 22. Dmytrijuk A, Robie-Suh K, Cohen MH, Rieves D, Weiss K, Pazdur R. Raport FDA: ekulizumab (Soliris) do leczenia pacjentów z napadową nocną hemoglobinurią Onkolog. 2008 Sep; 13 (9): 993–1000. 23. Martí-Carvajal AJ, Anand V, Cardona AF, Solà I. Ekulizumab do leczenia pacjentów z napadową nocną hemoglobinurią. Cochrane Database Syst Rev. 30 października 2014; 10: CD010340. 24. Kelly R, Arnold L, Richards S, Hill A, Bomken C, Hanley J, Loughney A, Beauchamp J, Khursigara G, Rother RP, Chalmers E, Fyfe A, Fitzsimons E, Nakamura R, Gaya A, Risitano AM, Schubert J, Norfolk D, Simpson N, Hillmen P. The management of pregnant in paroxysmal nocturnal hemoglobinuria on long-term eculizumab. British Journal of Hematology.2010; 149: 446–450. 25. Risitano AM. Napadowa nocna hemoglobinuria i układ dopełniacza: najnowsze spostrzeżenia i nowe strategie przeciw dopełniaczom Adv Exp Med Biol. 2013; 735: 155-72. 26. Napadowa nocna hemoglobinuria (PNH). Zalecenia towarzystwa dotyczące diagnostyki i terapii chorób hematologicznych i onkologicznych, 2012. www.dgho-onkopedia.de 27. Hall C., Richards S., Hillmen P. Profilaktyka pierwotna warfaryną zapobiega zakrzepicy w napadowej nocnej hemoglobinurii (PNH). Blood 2003; 102: 3587-91. 28. Santarone S., Bacigalupo A., Risitano A. M. i in. Przeszczep hematopoetycznych komórek macierzystych w przypadku napadowej nocnej hemoglobinurii: długoterminowe wyniki retrospektywnego badania na zlecenie Gruppo Italiano Trapianto Midollo Osseo (GITMO). Haematologica 2010; 95: 983-8. 29. Saso R., Marsh J., Cevreska L. i in. Przeszczepy szpiku kostnego w przypadku napadowej nocnej hemoglobinurii. Br J Haematol 1999; 104: 392-6. 30. de Latour R. P., Schrezenmeier H., Mary J- Y. et al. Przeszczep komórek macierzystych w przypadku hemoglobinurii napadowej i nocnej: trwające wspólne badanie grupy AAWP EBMT i Francuskiego Towarzystwa Hematologicznego (EBMTabstract 316). Przeszczep szpiku kostnego 2009; 43 (supl 1): 57-8. 31. Armitage J. O. Przeszczep szpiku kostnego. N Engl J Med 1994; 330: 827-38. 32. Benavides Lopez E. Ekspansja klonalna PNH po przeszczepie szpiku kostnego: opis przypadku. Haematologica 2011; 96: 524. 33. Fraser C. J., Bhatia S., Ness K. i wsp. Wpływ przewlekłej choroby przeszczep przeciwko gospodarzowi na stan zdrowia osób, które przeżyły przeszczep komórek hematopoetycznych: raport z Bone Marrow Survivor Study.Blood 2006; 108: 2867-73. 34. Bieri S., Roosnek E., Helg C. i wsp. Jakość życia i integracja społeczna po allogenicznym hematopoetycznym SCT. Przeszczep szpiku kostnego 2008; 42: 819-27.

Informacja

Lista twórców protokołów z danymi kwalifikacyjnymi:

1) Kemaykin Vadim Matveevich - Kandydat Nauk Medycznych, UAB „Narodowe Centrum Naukowe Onkologii i Transplantologii”, Kierownik Kliniki Onkohematologii i Transplantacji Szpiku Kostnego.
2) Kłodziński Anton Anatoljewicz - Kandydat Nauk Medycznych UAB „Narodowe Centrum Naukowe Onkologii i Transplantologii”, hematolog Kliniki Onkohematologii i Transplantacji Szpiku.
3) Ramazanova Raigul Mukhambetovna - doktor nauk medycznych, profesor JSC Kazachskiego Uniwersytetu Medycznego Kształcenia Ustawicznego, kierownik kursu hematologii.
4) Gabbasova Saule Telembaevna - Republikańskie Przedsiębiorstwo Państwowe przy REM „Kazachski Instytut Badawczy Onkologii i Radiologii”, kierownik oddziału hemoblastozy.
5) Karakulov Roman Karakulovich - doktor nauk medycznych, profesor, akademik Moskiewskiego Instytutu Lotniczego Państwowego Przedsiębiorstwa Republikańskiego w Kazachstańskim Instytucie Badawczym Onkologii i Radiologii, Główny Pracownik Kliniki Hemoblastozy.
6) Tabarov Adlet Berikbolovich - Naczelnik Wydziału Zarządzania Innowacjami Republikańskiego Przedsiębiorstwa Państwowego na REM „Szpital Centrum Medycznego, Oddział Administracyjny Prezydenta Republiki Kazachstanu”, farmakolog kliniczny, pediatra.
7) Rapilbekova Gulmira Kurbanovna, doktor nauk medycznych. UAB "Narodowe Centrum Badań Macierzyństwa i Dzieciństwa" - ordynator oddziału położniczego nr 1.

Oświadczenie o braku konfliktu interesów:jest nieobecny.

Recenzenci:
1) Afanasyev Boris Vladimirovich - doktor nauk medycznych, dyrektor Instytutu Badań Naukowych Onkologii, Hematologii i Transplantologii Dziecięcej im. R.M. Gorbaczowa, Kierownik Katedry Hematologii, Transfuzjologii i Transplantologii Państwowej Budżetowej Ogólnokształcącej Instytucji Wyższej Edukacji Zawodowej Pierwszego Państwowego Uniwersytetu Medycznego w Sankt Petersburgu im. V.I. I.P. Pavlova.
2) Rakhimbekova Gulnar Ayapbekkyzy - doktor nauk medycznych, profesor, JSC "National Scientific Medical Center", kierownik wydziału.
3) Pivovarova Irina Alekseevna - Medicinae Doctor, Master of Business Administration, Główny niezależny hematolog Ministerstwa Zdrowia i Rozwoju Społecznego Republiki Kazachstanu.

Wskazanie warunków rewizji protokołu:rewizja protokołu po 3 latach i / lub gdy pojawią się nowe metody diagnozy i / lub leczenia o wyższym poziomie dowodów.

Załączone pliki

Uwaga!

• Samoleczenie może spowodować nieodwracalne szkody dla zdrowia.
• Informacje zamieszczone na stronie MedElement oraz w aplikacjach mobilnych „MedElement”, „Lekar Pro”, „Dariger Pro”, „Choroby: Przewodnik terapeuty” nie mogą i nie powinny zastępować osobistej konsultacji z lekarzem. Jeśli masz jakąkolwiek chorobę lub objawy, które Cię niepokoją, skontaktuj się z lekarzem.
• Wybór leków i ich dawkowanie należy omówić ze specjalistą. Tylko lekarz może przepisać odpowiedni lek i jego dawkę, biorąc pod uwagę chorobę i stan organizmu pacjenta.
• Serwis i aplikacje mobilne MedElement „MedElement”, „Lekar Pro”, „Dariger Pro”, „Choroby: poradnik terapeuty” to wyłącznie materiały informacyjne i referencyjne. Informacje zamieszczone na tej stronie nie powinny być wykorzystywane do nieautoryzowanych zmian w recepcie lekarza.
• Redakcja MedElement nie ponosi odpowiedzialności za jakiekolwiek szkody zdrowotne lub materialne wynikające z korzystania z tej witryny.

Napadowa nocna hemoglobinuria (PNH) jest chorobą nabytą, której objawem jest stała niedokrwistość hemolityczna, napadowa lub uporczywa hemoglobinuria oraz hemoliza wewnątrznaczyniowa. Rzadkość tego typu niedokrwistości hemolitycznej charakteryzuje się tym, że na PNH choruje 1 osoba na pół miliona, głównie młodzież.

Przyczyny choroby nie są obecnie znane. Przypuszcza się, że występuje z powodu pojawienia się nieprawidłowego klonu krwinek czerwonych, skłonnego do hemolizy wewnątrznaczyniowej. Z kolei niższość erytrocytów jest konsekwencją defektów strukturalnych i biochemicznych w ich błonie. Wiadomo, że w uszkodzonej błonie aktywowana jest peroksydacja lipidów, co przyczynia się do szybkiej lizy erytrocytów, ponadto w proces patologiczny biorą udział nieprawidłowe klony granulocytów i płytek krwi. Główną rolę w powstawaniu powikłań zakrzepowych PNH odgrywa wewnątrznaczyniowa destrukcja erytrocytów i inicjacja krzepnięcia krwi przez uwalniane w tym przypadku czynniki. PNH z reguły rozpoczyna się stopniowo i przebiega chronicznie wraz z okresowymi kryzysami. Kryzysy wywołują infekcje wirusowe, interwencje chirurgiczne, stres psychoemocjonalny, miesiączki, używanie wielu leków i pożywienia.

{!LANG-50089c095f7fa3af2013be29a7c5cf50!}

{!LANG-c44b97cfeef47a8c468788c44e711a62!}

• {!LANG-b5952a608810ecc6bb63fc65d20454a6!}
• {!LANG-7c1eced2efc555fab411f01803bbd790!}
• {!LANG-d2814dd08f8a3a495d96495df1a09b47!}
• {!LANG-40d6baee61cbb4e57928a46b795daea9!}
• {!LANG-ab4904f5eaf1143874e140fa26391f63!}
• {!LANG-2c8996795028e9fea787e1b9fb7ba8ff!}
• {!LANG-5fa1578ef636d0182d759f53b62f90e9!}

{!LANG-d2f5b552d57c89c91520a9fbcbc3026c!}

{!LANG-e7bd31196d5057d4ef12a5f1b1a7d1a8!}

• {!LANG-9bc642edbfa10fc4dc5f2399d1ba4cab!}
• {!LANG-9ed35b71a7f0160331bb65dbb5df51e8!}
• niedokrwistość;
• {!LANG-1cec998fe0e6b3d5637ab5f51429b76a!}

Diagnostyka

• {!LANG-db2a3f336bb7007717f0c935763de35a!}
• {!LANG-2bbcf052c37f01015b5b12a38f2a1fd8!}
• {!LANG-0f4682afcf66a6ee1c247a735c1a48e8!}
• {!LANG-936206ec90bee2ce9f77853a9027df55!}
• {!LANG-8b9f60f0ece69eafb7e44c2d9b162e7a!}

{!LANG-906b861af946e045869c07be180353be!}

{!LANG-ee76ec5f34d2b6f669f5cca02ee260cf!}

{!LANG-56c69146e0c90d2e1e6d6effef1c394c!}

{!LANG-19bd77ad99257eba9635009b2555ca6d!}