Protivnetna zdravila za astmo: primerjalna analiza. Zdravila za bronhialno astmo - pregled glavnih skupin zdravil za učinkovito zdravljenje bolezni Doseganje nadzora nad astmo

Glukokortikoidi pri bronhialni astmi se uporabljajo za doseganje močnega antialergijskega in protivnetnega učinka. Mehanizem delovanja teh učinkov je zapleten in precej zapleten. Glukokortikoidi imajo naslednje učinke, ki so potrebni za bronhialno astmo:

• zmanjšati otekanje bronhialne sluznice,
• zmanjšati sintezo levkotrienov in prostaglandinov v bronhijih,
• okrepiti bronhodilatatorni učinek endogenega adrenalina,
• obnoviti občutljivost beta-adrenergičnih receptorjev na njihove stimulanse,
• zmanjšati aktivacijo vnetnih celic,
• zmanjšati proizvodnjo limfokinov s T celicami,
• zmanjšajo koncentracijo eozinofilcev in mastocitov v bronhialni sluznici.

Glukokortikoidi se uporabljajo tako za preprečevanje nastanka kot za lajšanje hudih napadov bronhialne astme.

Glukokortikoide, ki se uporabljajo za bronhialno astmo, delimo na sistemske (metilprednizolon) in inhalacijske (beklometazon, flunizolid, triamcinolon, budesonid, mometazon,).

Sistemski glukokortikoidi pri bronhialni astmi

Sistemski glukokortikoidi se uporabljajo izključno za zdravljenje hudih oblik bronhialne astme, ki jih ni mogoče zdraviti z inhalacijskimi oblikami. Predpišejo jih zelo previdno zaradi prisotnosti številnih nevarnih in celo nepopravljivih (na primer osteoporoze) stranskih učinkov. Daje se oralno ali parenteralno z dvema glavnima namenoma:

1. preprečevanje hudih napadov bronhialne astme (skupaj z dolgoročnimi učinki),
2. lajšanje hudih napadov bronhialne astme.

Glukokortikoidov za napad bronhialne astme ni treba dajati intravensko, uporabimo jih lahko peroralno, saj se protivnetni učinek pokaže popolnoma šele po 4 urah.

Vdihani glukokortikoidi za bronhialno astmo

Vdihani glukokortikoidi so zelo učinkoviti pri bronhialni astmi. Poleg tega nimajo resnih sistemskih stranskih učinkov. Na primer, povprečni odmerek inhaliranega beklometazona (400 mcg / d) je po učinku enak 15 mg tablet prednizolona.

Če se stabilizatorji membrane mastocitov uporabljajo pri blagi astmi in ipratropium pri KOPB, so inhalacijski glukokortikoidi izbirno sredstvo za preprečevanje zmerne bronhialne astme. Specifični neželeni učinki glukokortikoidov so disfonija zaradi kopičenja na glasilkah in ustna kandidiaza.

Trenutno je uporabnost glukokortikosteroidov (GCS) pri zdravljenju bolnikov z bronhialno astmo (BA) nedvomna in temelji na dokazih o učinkovitem zatiranju glavnih patogenetskih mehanizmov vnetnega procesa v dihalnih poteh (DP), na katerih temelji astma.

T.A. Perceva, T.S. Onščenko, Oddelek za fakultetno terapijo in endokrinologijo, Dnepropetrovska državna medicinska akademija

Prva poročila o rezultatih uporabe GCS pri BA so se pojavila v zgodnjih 50. letih prejšnjega stoletja. Tako je McCombs leta 1952 poročal o pomembnem učinku sistemske terapije z GCS na odporno astmo. Napisal je: "Nedvomno so v petih opisanih primerih kortikotropin in kortizon privedli do sprememb, ki jih pri nobeni drugi metodi zdravljenja do zdaj nismo opazili." Od takrat skoraj 20 let sistemski kortikosteroidi ostajajo standard pri zdravljenju in preprečevanju astme. Večina zgodnjih publikacij je bila posvečena taktiki predpisovanja kortikosteroidne terapije pri bolnikih z BA, vendar niso odražale problema razvoja hudih stranskih učinkov ob ozadju vsakodnevnega vnosa sistemskih GCS.

Rešitev tega vprašanja je bila ustanovitev in uvedba v klinično prakso inhalacijskega GCS (ICS). Izkazali so se, da so prvi aerosoli v vodi topni hidrokortizon in prednizolon neučinkoviti zaradi šibkega protivnetnega in izrazitega sistemskega učinka, primerljivega z učinkom tabletiranega GCS. Kasneje, v zgodnjih 70. letih, so bili lipofilni kortikosteroidi sintetizirani za inhalacijsko uporabo z značilnim visokim lokalnim protivnetnim delovanjem z relativno majhnimi sistemskimi stranskimi učinki. Brown et al. (1972) poročali o možnosti prenosa steroidno odvisnih bolnikov iz peroralnega zdravljenja na inhalacijo. Rezultati študije (1975), ki jo je organiziralo British Thoracic Society, so pokazali, da je treba nadzor nad potekom zmerne astme izvajati s pomočjo ICS. Kljub tem priporočilom so se zdravniki in bolniki počasi prilagajali uporabi inhalacijske terapije, očitno zaradi zapoznelejših učinkov GCS na LTP v primerjavi z bronhodilatatorji. V primerjalni študiji Haahtela in sod. pri bolnikih z na novo diagnosticirano astmo so ugotovili večjo učinkovitost dolgotrajne terapije in prednost zgodnjega dajanja ICS v primerjavi z β 2-agonistom. Rezultati teh preskušanj so spodbudili širšo uporabo ICS pri astmi. Nadaljnje klinične študije so prinesle prepričljive dokaze o večji učinkovitosti protivnetnega zdravljenja v primerjavi z bronhodilatatornim zdravljenjem pri vzpostavljanju dolgoročnega nadzora simptomov astme, izboljšanju pljučne funkcije in zmanjšanju hiperreaktivnosti DP.

V sodobni medicinski praksi pri izbiri individualnega zdravljenja za določenega pacienta zdravnik vodi priporočevalna dokumentacija, sestavljena na podlagi dokazno utemeljene medicine.

Ustanovljena leta 1993, Globalna pobuda za astmo (GINA) in prvič objavljena leta 1995, je "Globalna strategija za zdravljenje in preprečevanje bronhialne astme" pridobila nesporne avtoritete in so osnova nacionalnih programov po vsem svetu. Izvršni odbor, ki upravlja program GINA, je sklenil ustanoviti znanstveni odbor, ki je odgovoren za letno revizijo dokumenta z uvedbo podatkov o novem znanstvenem napredku. V zgodnjih 90. letih je bil predlagan bonitetni sistem za ocenjevanje kliničnih preskušanj in uveden koncept „stopnje dokaza“. Dokumenti GINA uporabljajo štiri stopnje dokazov (A, B, C, D). Raven A (visoko zaupanje) temelji na dobro zasnovanih velikih randomiziranih kontroliranih preskušanjih in njihovih metaanalizah; za raven B (zmerna zaupnost) so rezultati majhnih randomiziranih kontroliranih preskušanj in podatki iz metaanalize več takih preskušanj. Podatki iz ne randomiziranih ali nenadzorovanih kliničnih preskušanj in sklepov strokovnih skupin ali strokovnega soglasja se običajno pripišejo ravni dokazov C (omejena zanesljivost) in D (negotovost).

V skladu s priporočili GINA iz zadnje revizije (2005) AD zdravljenje z zdravili vključuje dve strateški skupini - kontrolna zdravila in nujna zdravila. Kontrolna zdravila se nanašajo na sredstva tako profilaktičnega kot vzdrževalnega dolgoročnega zdravljenja, vključno s protivnetnimi sredstvi in \u200b\u200bdolgo delujočimi β2-agonisti (DD). Nujna zdravila - pomeni, katerega hitro delovanje je namenjeno odpravi bronhokonstrikcije in s tem povezanih akutnih simptomov (β 2 -agonisti in kratko delujoči teofilin, antiholinergična zdravila, sistemski GCS).

ICS je danes prepoznan kot najučinkovitejša kontrolna zdravila. Rezultati zdravljenja z ICS po številnih raziskavah kažejo znatno zmanjšanje patoloških znakov vnetja v LTP, izboljšanje pljučne funkcije, zmanjšanje hiperreaktivnosti LTP, zmanjšanje simptomov, pogostosti in resnosti poslabšanj ter izboljšanje kakovosti življenja bolnikov (stopnja dokazov A). Pri zdravljenju bolnikov s trdovratno astmo vseh resnosti je priporočljivo dati prednost ICS.

Sodobni ICS so na voljo kot inhalatorji z odmerjenimi odmerki (MDI), ki vsebujejo klorofluoroogljikovodike (CFC) ali hidrofluoroalkane (HFA), inhalatorje za suhi prah (DPI) in raztopine za nebulizacijo (Neb). Razlike v molekularni strukturi ICS povzročajo razlike v farmakokinetiki in farmakodinamiki zdravil. Vsebnost HFA v inhalatorju prispeva k povečanju pljučne frakcije zdravila, kar je lahko razlog za večjo učinkovitost zdravila in za veliko verjetnost razvoja stranskih sistemskih učinkov. Vse to je treba upoštevati pri izbiri učinkovitega odmerka in še posebej pri zamenjavi dostavnih naprav. Uporaba distančnika izboljša dovajanje drog v DP, zmanjša njegovo odlaganje na ustno sluznico in verjetnost za nastanek kandidiaze (raven dokaza A), poleg tega pa zmanjša sistemsko biološko uporabnost ICS in tveganje za neželene učinke (raven dokazov B).

Trenutno je v klinični praksi priporočljivo uporabljati nizke, srednje in visoke dnevne odmerke ICS (tabela 1).

V skladu s priporočili GINA bi morali program zdravljenja bolnika z astmo sestaviti v skladu z resnostjo bolezni. Postopni terapevtski pristop vključuje povečanje odmerka in pogostosti zdravil, ko se astma poslabša (Tabela 2).

Večina bolnikov trpi prekinitve BAne potrebujejo vsakodnevne protivnetne terapije z zdravili. Priporočamo jim, da na zahtevo uporabijo kratkodelujoče inhalacijske β2-agoniste za lajšanje simptomov bolezni (stopnja dokazov: A).

Za bolne blaga vztrajna astma bolj prednostno zdravljenje z ICS (stopnja dokazov A). Priporočeni začetni odmerek ICS je 200–500 mcg beklometazona ali budesonida (100–250 mcg flutikazona / enakovrednih odmerkov drugih ICS) v 1-2 odmerkih (stopnja dokaza B). Nadomestna kontrolna zdravila (teofilinski DD, kromoni in antagonisti levkotrienskih receptorjev) so manj učinkovita kot ICS (dokazna stopnja A) ali so učinkovita le pri nekaterih bolnikih, česar ne podpirajo randomizirana klinična preskušanja.

Pri zdravljenju bolnikov vztrajna astma zmerne resnosti Najučinkovitejše in najprimernejše kombinirano zdravljenje je ICS (200-1000 µg / dan beklometazona; 400-1000 µg / dan budesonida; 250-500 µg / dan flutikazona ali enakovrednih odmerkov) in inhalacija # 946; 2-agonist DD 2-krat na dan (raven Dokazi A). Če začetni vnos ICS v odmerku do 500 μg / dan v smislu beklometazona ne omogoča nadziranja poteka astme, je treba stalno terapijo dopolniti z inhalacijskim β 2-agonistom DD. Če je to zdravljenje neučinkovito, je priporočljivo povečati odmerek ICS.

V začetni fazi zdravljenja bolnikov huda vztrajna astma priporoča se kombinacija visokih odmerkov ICS (1000 mcg / dan beklometazona ali enakovrednih odmerkov drugih zdravil) in inhalacijskega β2-agonista DD 2-krat na dan (stopnja dokaza A). Včasih je boljši nadzor nad potekom astme mogoče vzpostaviti z jemanjem ICS 4-krat na dan (stopnja dokaza A). Trenutno ni rezultatov nadzorovanih študij, ki bi priporočale priporočilo nebulizatorja zdravljenja ICS pri odraslih bolnikih s stabilno astmo. Če obstaja potreba po dolgotrajni peroralni hormonski terapiji pri bolnikih s hudo vztrajno astmo, je treba GCS predpisati v minimalnih odmerkih enkrat zjutraj.

Odmerek beklometazona (ali enakovrednega) 500 mcg na dan pri večini bolnikov omogoča nadzor astme. Podatki o učinkih ICS od odmerka so nasprotujoči si. Znano je, da krivulja ICS, odvisna od odmerka, za nekatere posledične parametre pri AD (simptomi, kazalci pljučne funkcije, občutljivost na DP) in želja po povečanju odmerka ICS zagotavljata majhne prednosti v smislu vzpostavitve nadzora nad potekom bolezni, vendar povečujeta tveganje za neželene učinke. V metaanalizi osmih kliničnih študij, ki so vključevale 2324 bolnikov, so ugotovili, da se krivulja odziva na odmerek ob jemanju flutikazona začne približevati planoti v odmerku 100-200 µg / dan in doseže vrh pri 500 µg / dan. Pozitiven učinek teh odmerkov je ustrezal 90% učinkovitosti 1000 flugasona na dan. G.P. Currie in sod. Kot rezultat metaanalize 25 raziskav so ugotovili, da pri jemanju visokih odmerkov ICS (1000 µg / dan) pride do največjega zmanjšanja bronhialne hiperreaktivnosti v primerjavi s terapijo z majhnimi odmerki. S.J. Szefler in sod. so pokazali, da so nizki odmerki flutikazona (88 µg / dan) in srednji odmerki beklometazona (672 µg / dan) povzročili povečanje prisilnega ekspiracijskega volumna v 1. sekundi (FEV 1) in zmanjšanje DP-hiperreaktivnosti, visoke odmerke ICS (704 µg / dan flutikazona ali 1344 μg beklometazona na dan) ni vplivalo na FEV 1 in rezultate provokativnega testa z metaholinom, vendar ni povečalo pojavnosti sistemskih stranskih učinkov. Obenem so Martin et al. S primerjavo sistemskih učinkov šestih ICS ugotovili od odvisno od odmerjanja zatiranje kortizola.

Tako kljub odsotnosti povezave med odmerkom ICS in stopnjo FEV 1, od odmerka odvisen učinek ICS na hiperreaktivnost DP, vrednost odmerka sistemskih kortikosteroidov, resnost neželenih učinkov. Odkrita je bila jasna povezava med odmerkom ICS in preprečevanjem razvoja hudih poslabšanj astme. ... Pri nekaterih bolnikih s hudo astmo lahko dolgotrajno zdravljenje z visokimi odmerki ICS zmanjša ali celo ustavi peroralni vnos GCS. Seveda je varnost visokih odmerkov inhalacijskih kortikosteroidov bistveno večja od sistemskih.

Stranski učinki ICS lahko razdelimo na lokalne in sistemske. Lokalne učinke opazimo v obliki orofaringealne kandidiaze, disfonije in kašlja zaradi draženja zgornjega DP, za preprečevanje njegovega razvoja priporočamo uporabo distančnika, izpiranje ust z vodo ali raztopino amfotericina B.

Tveganje razvoja sistemski neželeni učinki pri zdravljenju ICS so odvisni od odmerka in jakosti zdravila, biološke razpoložljivosti, absorpcije v prebavilih, presnove prvega prehoda v jetrih, razpolovnega časa za pljučno in črevesno absorpcijo. Danes obstajajo dokazi, da sistemski neželeni učinki pri odraslih pri vdihavanju GCS v odmerku 500 mcg / dan ali manj v smislu beklometazona niso težava, vendar so nekateri bolniki občutljivi na nižje odmerke. Poleg tega se sistemski učinki med različnimi ICS razlikujejo. Razmerje med klinično učinkovitostjo in sistemskimi učinki jemanja zdravila določa terapevtski indeks. Višji kot je, večje je razmerje med koristjo in tveganjem. Rezultati primerjalnih raziskav kažejo, da imata budesonid in flutikazon najugodnejši terapevtski indeks in s tem manj izrazite sistemske učinke kot beklometazon in triamcinolon.

V nadzorovanih kliničnih preskušanjih so ugotovili, da lahko dolgotrajno zdravljenje z visokimi odmerki ICS povzroči sistemske učinke, vključno z redčenjem kože in blagimi krvavitvami, zaviranjem nadledvične funkcije in zmanjšanjem mineralne gostote kosti, pa tudi katarakte in glavkoma. Klinični pomen zaviranja nadledvične funkcije ali zmanjšanja osteoblastične aktivnosti pri zdravljenju ICS še vedno ni znan. Težave pri vzpostavljanju povezave med temi stranskimi učinki in tekočo terapijo so posledica težave ločevanja možnega učinka visokih odmerkov ICS in tečajev terapije s sistemskim GCS pri bolnikih s hudo astmo.

V skladu s priporočili GINA nekateri bolniki potrebujejo dolgotrajno terapijo s sistemskim GCS, da vzpostavijo in vzdržujejo nadzor nad hudo vztrajno astmo. Vendar je uporaba te terapije omejena z velikim tveganjem za nastanek stranskih sistemskih učinkov. Poudariti je treba, da je terapevtski indeks vedno boljši pri dolgotrajni inhalacijski terapiji GCS kot pri zdravljenju s peroralno ali parenteralno obliko GCS.

Od sistemski GCS je treba dati prednost peroralnim zdravilom (prednizolon, metilprednizolon) z minimalno mineralokortikoidno aktivnostjo, relativno kratkim razpolovnim časom in omejenim učinkom na progaste mišice. Priporočljivo je jemati kortikosteroide peroralno dlje časa v najnižjem učinkovitem odmerku enkrat zjutraj vsak dan ali vsak drugi dan. Ta režim vam omogoča nadzor poteka astme in zmanjšanje tveganja za stranske učinke, vključno z osteoporozo, arterijsko hipertenzijo, sladkorno boleznijo, zatiranje hipotalamike-hipofize in nadledvične žleze, katarakte, glavkom, debelost, strije in krvavitve, mišična oslabelost.

Tako so kortikosteroidi najučinkovitejše sodobno protivnetno zdravljenje astme, ki omogoča nadzor poteka bolezni. Pri dolgotrajnem zdravljenju bolnikov z astmo je treba dati prednost inhalacijskim oblikam GCS, ki zagotavljajo največjo koncentracijo zdravila v DP in zmanjšajo sistemske neželene učinke. Odmerek zdravila je treba izbrati posamično v skladu z resnostjo BA.

Merila za učinkovitost terapije:

• minimalni ali nič kroničnih simptomov, vključno z nočnimi simptomi;
• redka poslabšanja minimalne resnosti;
• ni klica za nujno pomoč;
• minimalna (v idealnem primeru ne) potreba po uporabi β2-agonistov na zahtevo;
• ni omejitev telesne dejavnosti;
• dnevna nihanja najvišje stopnje ekspiratornega pretoka (POSevd), manjša od 20%;
• normalna raven (blizu nje)
• minimalni (odsotnost) neželenih učinkov zaužitih zdravil.

Ne pozabite, da stalen nadzor bolnikov z BA, ki uporabljajo glukokortikosteroidno terapijo, zagotavlja učinkovitost in varnost zdravljenja.

Literatura

1. Britansko združenje toraka in tuberkuloze. Vdihani kortikosteroidi v primerjavi s peroralnim prednizonom pri bolnikih, ki začnejo dolgotrajno kortikosteroidno zdravljenje astme. Lancet 1975: 469–473.
2. Brokbank W., Brebner H., Pengelly C. Kronična astma, zdravljena z aerosolnim hidrokortizonom. Lancet 1956: 807.
3. Brown P.H., Greening A.P., Crompton G.K. Daljinske naprave z veliko prostornino in vpliv bezometazonskega dipropionata z velikim odmerkom na delovanje osi hipotalamo-hipofize in nadledvične žleze. Thorax 1993; 48: 233-238.
4. Brown H., Storey G., George W. Beclomethasone diproprionate: nov steroidni aerosol za zdravljenje alergijske astme. BMJ 1972: 585-590.
5. Budesonid, ki ga daje Turbuhaler, je učinkovit od odmerka, kadar ga uporabljamo pri zdravljenju odraslih bolnikov s kronično astmo / Busse W.W., Chervinsky P., Condemi J. in sod. J Allergy Clin Immunol 1998; 101: 457-463.
6. Primerjava beta2-agonista, terbutalina, z inhaliranim kortikosteroidom, budesonidom, v novo odkriti astmi / Haahtela T., Jarvinen M., Kava T. et al. N Engl J Med 1991; 325: 388-392.
7. Chu E.K., Dražen J.M. Astma. Sto let zdravljenja in naprej. Am J Respir Crit Care Med 2005; 171: 1202-1208.
8. Currie G.P., Fowler S.J., Lipworth B.J. Odziv odmerka inhalacijskih kortikosteroidov na bronhialno hiperreaktivnost: metaanaliza. Ann Alergija Astma Immunol 2003; 90: 194–198.
9. Dolovič M. Novi dovodni sistemi in pogonska goriva. Can Respir J 1999; 6: 290-295.
10. Donohue J.F., Ohar J.A. Učinki kortikosteroidov na delovanje pljuč pri astmi in kronični obstruktivni pljučni bolezni. Zbornik Ameriškega torakalnega društva 2004; 1: 152-160.
11. Odnos odziva inhaliranega flutikazon propionata pri mladostnikih in odraslih z astmo: metaanaliza / Holt S., Suder A., \u200b\u200bWeatherall M. et al. BMJ 2001; 323: 1–8.
12. Zgodnja intervencija z budesonidom pri blagi vztrajni astmi: randomizirano, dvojno slepo preskušanje / Pauwels R.A., Pedersen S., Busse W.W. et al. Lancet 2003; 361: 1071-1076.
13. Učinki inhalacijskega beklometazon dipropionata in preddisona z nadomestnim dnem na hipofizno-nadledvično funkcijo pri otrocih s kronično astmo / Wyatt R., Waschek J., Weinberger M., Sherman B. N Engl J Med 1978; 299: 1387-1392.
14. Vpliv inhalacijskega formoterola in budesonida na poslabšanja astme. Mednarodna študijska skupina za oblikovanje formoterola in kortikosteroidov (FACET) / Pauwels R.A., Lofdahl C.G., Postma D.S. et al. N Engl J Med 1997; 337: 1405-1411.
15. Pogostost odmerjanja štirikrat na dan je boljša od sheme dvakrat na dan pri osebah, ki potrebujejo visokodmerni inhalacijski steroid, budesonid za zatiranje zmerne do hude astme / Malo JL, Cartier A., \u200b\u200bMerland N. et al. ... Am Rev Respir Dis 1989; 140: 624-628.
16. Pogostost glasovnih težav in kašlja pri bolnikih, ki uporabljajo steroidne pripravke, ki jih inhalirajo aerosoli pod pritiskom / Williamson I.J., Matusiewicz S.P., Brown P.H. et al. Eur Respir J 1995; 8: 590-592.
17. Vpliv pogostosti odmerjanja in urnika na odziv kroničnih astmatikov na aerosolni steroid, budesonid / Toogood J.H., Baskerville J.C., Jennings B. et al. J Allergy Clin Immunol 1982; 70: 288–298.
18. Vdihani beklometazon dipropionat navzdol regulira aktivacijo limfocitov dihalnih poti pri atopični astmi / Wilson J.W., Djukanovic R., Howarth P.H., Holgate S.T. Am J Respir Crit Care Med 1994; 149: 86-90.
19. Težave pri uporabi inhalacijskih glukokortikoidov. The Asthma Clinical Research Network / Kamada A.K., Szefler S.J., Martin R.J. et al. Am J Respir Crit Care Med 1996; 153: 1739-1748.
20. Laitinen LA, Laitinen A., Haahtela T. Primerjalna študija učinkov inhalacijskega kortikosteroida, budesonida in beta2-agonista terbutalina na vnetje dihalnih poti pri novo diagnosticirani astmi: randomizirani, dvojno slepi, kontrolirani z vzporednimi skupinami sojenje. J Allergy Clin Immunol 1992; 90: 32-42.
21. Lipworth B.J. Sistemski neželeni učinki inhalacijskega kortikosteroidnega zdravljenja: sistematični pregled in metaanaliza. Arch Intern Med 1999; 159: 941-955.
22. Dolgotrajno zdravljenje z inhaliranim budesonidom pri osebah z blago kronično obstruktivno pljučno boleznijo, ki še naprej kadijo. Študija evropskega dihalnega društva o kronični obstruktivni pljučni bolezni / Pauwels R.A., Lofdahl C.G., Laitinen L.A. et al. N Engl J Med 1999; 340: 1948–1953.
23. Kortikosteroidi z inhalacijo in preprečevanje smrti zaradi astme / Suissa S., Ernst P., Benayoun S. et al. N Engl J Med 2000; 343: 332-336.
24. Mash B., Bheekie A., Jones P.W. Inhalacijski vs oralni steroidi za odrasle s kronično astmo // Cochrane Database Syst Rev. - 2000. - P. 2.
25. McCombs R.P. Serijski tečaji kortikotropina ali kortizona pri kronični bronhialni astmi. N Eng J Med 1952; 247: 1–6.
26. Poročilo o delavnici NHLBI / WHO: Globalna strategija za obvladovanje in preprečevanje astme. Objava NIH št. 02-3659. Posodobljeno leta 2005 iz dokumenta 2004. - P. 1–186.
27. Peroralna kandidiaza, povezana z uporabo inhalacijskega kortikosteroida: primerjava flutikazona in beklometazona / Fukushima C., Matsuse H., Tomari S. et al. Ann Alergija Astma Immunol 2003; 90 (6): 646–651.
28. Farmakokinetične razlike med inhalatorji z odmerjenim odmerkom beklometazon dipropionata brez klorofluoroogljikovodika in odraslih astmatikov / Harrison L.I., Soria I., Cline A.C., Ekholm B.P. J Pharm Pharmacol 1999; 51: 1235-1240.
29. Selroos O., Halme M. Vpliv volumatskega distančnika in izpiranja ust na sistemsko absorpcijo inhalacijskih kortikosteroidov iz inhalatorja z odmerjenim odmerkom in inhalatorja suhega praška. Thorax 1991; 46: 891-894.
30. Pomembna variabilnost odziva na inhalacijske kortikosteroide za trdovratno astmo / Szefler S.J., Martin R.J., King T.S. et al. J Allergy Clin Immunol 2002; 109 (3): 410-418.
31. Simons F.E. Primerjava beklometazona, salmeterola in placeba pri otrocih z astmo. Kanadska študijska skupina za beklometazon dipropionat-salmeterol kinafoat. N Engl J Med 1997; 337: 1659-1665.
32. Steroidno odvisna astma, zdravljena z inhalacijskim beklometazon diproprionatom / Davies G., Thomas P., Broder I. et al. Ann Intern Med 1977; 86: 549-553.
33. Primerjave sistemskih učinkov šestih inhalacijskih kortikosteroidnih pripravkov / Martin R.J., Szefler S.J., Chinchilli V.M. et al. Am J Respir Crit Care Med 2002; 165: 1377-1383.

Glukokortikosteroidi (GC) se pogosto uporabljajo v skoraj vseh vejah medicine, vključno s pulmologijo. So osnovne, tj. glavne pri zdravljenju vseh patogenetskih variant vztrajne bronhialne astme, začenši z blago resnostjo. Kljub temu izkušnje kažejo, da imenovanje GC povzroča skrbi ne le med bolniki, ampak celo med zdravniki. Nepravočasna in neustrezna steroidna terapija lahko privede ne samo do nenadzorovanega poteka bronhialne astme, temveč tudi do razvoja življenjsko nevarnih stanj, ki zahtevajo imenovanje veliko resnejšega sistemskega zdravljenja s steroidi. Dolgotrajna sistemska steroidna terapija lahko celo z majhnimi odmerki tvori jatrogene bolezni in sindrome (vaskulitis, osteoporoza, Itsenko-Cushingov sindrom, debelost, arterijska hipertenzija, diabetes mellitus, mišična distrofija itd.). Poskušali bomo odgovoriti na vprašanje, kako lahko z varnimi in učinkovitimi steroidi nadzirate bronhialno astmo in kako se izogniti morebitnim zapletom.
Cilji zdravljenja bolnikov z bronhialno astmo so torej:
Doseganje in vzdrževanje zatiranja simptomov.
Preprečevanje poslabšanj.
Vzdrževanje kazalnikov delovanja zunanjega dihanja čim bližje normalni ravni.
Brez omejitev telesne dejavnosti, vključno s telesno vzgojo in športom.
Brez zdravil ni neželenih učinkov in stranskih učinkov.
Preprečevanje nastanka nepovratne bronhialne obstrukcije.
Preprečevanje smrti zaradi astme.
Ti cilji odražajo razumevanje bronhialne astme kot kronične bolezni s postopnim razvojem vnetnega procesa v dihalnih poteh, kar vodi do manifestacije različnih simptomov bolezni (od manjše do izrazite), odvisno od stopnje tega vnetja. V zvezi s tem je priporočljivo bralce opozoriti na sodobno definicijo bronhialne astme, ki je navedena v "Globalni strategiji zdravljenja in preprečevanja bronhialne astme"; (GINA-2002):
Bronhialna astma je kronična vnetna bolezen dihalnih poti, pri kateri igrajo številne celice in celični elementi. Kronično vnetje povzroči sočasno povečanje hiperreaktivnosti dihalnih poti, kar ima za posledico ponavljajoče se piskajoče piske, zasoplost, tesnost v prsih in kašelj, zlasti ponoči ali zgodaj zjutraj. Te epizode so običajno povezane z razširjeno, a spremenljivo bronhialno obstrukcijo, ki je pogosto reverzibilna bodisi spontano bodisi pod vplivom zdravljenja.
Trenutno je treba bronhialno astmo razvrstiti predvsem po resnosti, saj prav ta odraža resnost vnetnega procesa v dihalnih poteh in določa taktiko protivnetne terapije.
Resnost določeno z naslednjimi kazalniki:
1. Število nočnih simptomov na teden.
2. Število dnevnih simptomov na dan in na teden.
3. Pogostost uporabe kratkodelujočih beta2-agonistov.
4. Resnost telesne aktivnosti in motnje spanja.
5. Vrednosti najvišjega pretoka ekspiratornega pretoka (PEF) in njegov odstotek s pravilno ali najboljšo vrednostjo.
6. Dnevna nihanja PSV.
7. Obseg terapije.
Zdi se nam, da so pri določanju stopnje resnosti najpomembnejši ne le in ne toliko simptomi in kazalci delovanja zunanjega dihanja (FVD), temveč količina osnovne terapije, ki je potrebna za vzdrževanje normalnega človekovega življenja.
Postopni pristop do terapije bronhialne astme odraža obseg terapije, odvisno od resnosti njenega poteka. Kot je razvidno iz predstavljenih tabel, so vsa zdravila za zdravljenje bronhialne astme razdeljena v dve glavni skupini: za dolgoročno obvladovanje vnetnega procesa (glavno in alternativno) in za lajšanje akutnih simptomov astme. Osnova terapije za dolgotrajno obvladovanje vnetnega procesa so inhalacijski glukokortikoidi (ICS), ki jih je treba uporabiti za trdovratno bronhialno astmo katere koli resnosti. Trenutno ICS velja za prvo linijo pri zdravljenju bronhialne astme.
Čim večja je resnost poteka bronhialne astme, tem več je treba uporabiti večje odmerke vdihanih steroidov. Glede na številne študije so pri bolnikih, ki so začeli zdravljenje z ICS najpozneje v 2 letih od začetka bolezni, imeli pomembne prednosti pri izboljšanju obvladovanja simptomov astme v primerjavi s tistimi, ki so začeli takšno zdravljenje po 5 ali več letih.
Protivnetni učinek ICS je povezan z njihovim zaviralnim učinkom na vnetne celice in njihove mediatorje, vključno s proizvodnjo citokinov, motenjem presnove arahidonske kisline in sintezo levkotrienov in prostaglandinov, zmanjšanjem prepustnosti mikrovesla, preprečevanjem neposredne migracije in aktivacijo vnetnih celic, povečanjem občutljivosti beta receptorjev gladkih mišic. ICS povečajo sintezo protivnetnih beljakovin (lipokortin-1), povečajo apoptozo in zmanjšajo število eozinofilcev z zaviranjem interlevkina-5. Tako ICS vodijo v stabilizacijo celičnih membran, zmanjšajo vaskularno prepustnost, izboljšajo delovanje beta receptorjev tako, da sintetizirajo nove in povečajo njihovo občutljivost ter spodbudijo epitelijske celice.
ICS se od sistemskih glukokortikosteroidov razlikujejo po svojih farmakoloških lastnostih: lipofilnost, hitro inaktivacijo in kratek razpolovni čas od krvne plazme. Pomembno je upoštevati, da je zdravljenje z ICS lokalno (lokalno), kar zagotavlja izrazite protivnetne učinke neposredno v bronhialnem drevesu z minimalnimi sistemskimi manifestacijami. Količina ICS, dostavljenega v dihalne poti, je odvisna od nazivnega odmerka zdravila, vrste inhalatorja, prisotnosti ali odsotnosti pogonskega sredstva in tehnike vdihavanja. Upoštevati je treba, da ima približno 80% bolnikov težave z uporabo doziranih aerosolov.
Lipofilnost je najpomembnejša značilnost manifestacije selektivnosti in časa zadrževanja zdravil v tkivih. Zaradi lipofilnosti se v dihalnem traktu nabirajo ICS, upočasni se njihovo sproščanje iz tkiv in poveča se njihova pripadnost glukokortikoidnemu receptorju. Visoko lipofilni ICS se hitreje in bolje ujame iz lumena bronhijev in se dolgo zadrži v tkivih dihal. Flutikazon propionat (flixotid) ima najvišjo lipofilnost in protivnetno delovanje, kar omogoča njegovo uporabo v nižjih odmerkih. Kot kažejo raziskave, budesonid (Pulmicort) tvori znotrajcelične konjugate, ki imajo tudi izrazito lipofilnost. Prav lipofilnost ICS jih loči od sistemskih zdravil, zato je neuporabno predpisovati inhalacijo sistemskih kortikosteroidov (hidrokortizon, prednizolon in deksametazon) - ta zdravila imajo ne glede na način dajanja le sistemski učinek.
ICS vključujejo beklometazon dipropionat (BDP), budezonid (BUD), flutikazon propionat (FP), flunizolid (FLU) in triamcinolon acetonid (TA), mometazon furoat. Na voljo so v obliki odmerjenih aerosolov, suhega praška in raztopin za uporabo v nebulizatorjih.
Številne randomizirane placebo nadzorovane študije pri bolnikih z bronhialno astmo so pokazale učinkovitost vseh odmerkov ICS v primerjavi s placebom (stopnja dokazov: A). Vsi ICS v izenačevalnih odmerkih imajo protivnetne učinke (stopnja dokaza A). Tako so v GINA-2002 uvedli koncept izenačevalnih ali enakovrednih odmerkov, kar kaže, da se različni ICS med seboj razlikujejo po stopnji protivnetnega učinka. Navedeni so približno enakomerni odmerki.
Podatki o sistemskem učinku ICS so zelo nasprotujoči. Sistemska biološka uporabnost je vsota peroralne in pljučne biološke uporabnosti. Peroralna razpoložljivost je odvisna od absorpcije v prebavilih in resnosti učinka "prvega prehoda" skozi jetra, zaradi katerega neaktivni presnovki vstopijo v sistemski obtok (razen beklometazona 17-monopropionata, aktivnega presnovka beklometazona dipropionata). Pljučna biološka uporabnost je odvisna od odstotka zdravila, ki vstopi v pljuča (odvisno od vrste uporabljenega inhalatorja), prisotnosti ali odsotnosti nosilca (inhalatorji, ki ne vsebujejo freona, imajo najboljše indikatorje) in od absorpcije zdravila v dihalih. Tako se na primer beklometazon dipropionat z nosilcem freona (CFC, CFC ali CFC - klorofluoroogljikovodik) uporablja v odmerkih, dvakrat večjih kot pri uporabi nosilca brez CFC (HFA ali HFA - hidrofluoroalkana). Treba je opozoriti, da imajo odmerki ICS do 1000 µg / dan minimalni sistemski učinek, neprimerljiv z uporabo katerega koli sistemskega steroida.
ICS se med seboj razlikujejo ne le v smislu sistemske biološke uporabnosti, temveč tudi v številnih drugih kazalnikih, ki določajo njihovo učinkovitost in varnost, vključno s sistemskim delovanjem.
Tako lahko iz zgoraj predstavljenih podatkov razberemo, da ima flutikazon propionat, ki ima visok tropizem za SCR, najbolj izrazit protivnetni učinek, zato ga je treba uporabiti v odmerkih, ki so polovici od beklometazon dipropionata in budesonida v primerljivih dostavnih vozilih. Flunizolid je treba uporabiti v višjih odmerkih kot beklometazon in budesonid, da dosežemo primerljive protivnetne učinke.
Neželeni učinki ICS... Poudariti je treba, da imajo ICS minimalne stranske učinke s pravilno izbiro in tehniko vdihavanja. Najpogostejše lokalne nezaželene manifestacije so: kandidiaza ustne votline in orofarinksa, disfonija, včasih kašelj, ki je posledica draženja zgornjih dihal. Vendar pa jih je pogosto mogoče preprečiti z uporabo naprave z distančnikom. Izpiranje ust z vodo (čemur sledi pljuvanje) po vdihavanju in uporaba distančnika lahko prepreči ustno in orofaringealno kandidiazo. Vsi trenutno obstoječi ICS se absorbirajo v pljučih, zato nekateri neizogibno vstopijo v sistemski obtok. Tveganje za sistemske neželene učinke inhalacijskih kortikosteroidov je odvisno od odmerka in aktivnosti kortikosteroidov, pa tudi od biološke razpoložljivosti, absorpcije v črevesju, presnove med prvim prehodom skozi jetra in razpolovne dobe tistega dela njih, ki se je absorbiral v pljučih in verjetno v črevesju. Zato bodo sistemski učinki za različne inhalacijske kortikosteroide različni. Več primerjalnih študij je pokazalo, da imata budesonid in flutikazon propionat manj sistemskih učinkov kot BDP in triamcinolon. Tveganje sistemskih učinkov je odvisno tudi od vrste inhalatorja: uporaba distančnikov zmanjša sistemsko biološko uporabnost in tveganje sistemskih škodljivih učinkov večine GCS. Pri uporabi turbuhalera se učinkovitost budesonida podvoji.
Kombinirana terapija
Čeprav so ICS osnova za zdravljenje bronhialne astme, ne omogočajo vedno popolnega nadzora nad manifestacijami astme. V zvezi s tem je postalo potrebno predpisovati inhalirane beta2-agoniste ne samo na zahtevo, temveč tudi redno. Tako se je pojavila potreba po novem razredu zdravil brez pomanjkljivosti, ki so značilne za beta2-agoniste kratkega delovanja in ki imajo dokazan dolgoročni zaščitni in protivnetni učinek na dihala. Ustvarjajo in se danes uporabljajo široko delujoči beta2-agonisti, ki jih na farmacevtskem trgu predstavljata dve zdravili: salmeterol kinafoat in formoterol fumarat. V sodobnih smernicah za zdravljenje astme se priporoča dodajanje dolgo delujočih beta2-agonistov v primeru nezadostnega obvladovanja bronhialne astme z monoterapijo z inhalacijskimi glukokortikoidi (začenši od 2. stopnje). Več raziskav je pokazalo, da je kombinacija (ICS + dolgo delujoči beta2-agonist) bolj učinkovita kot podvojitev odmerka inhalacijskih glukokortikoidov in vodi do pomembnejšega izboljšanja delovanja pljuč in boljšega nadzora simptomov astme. Zmanjšalo se je tudi število poslabšanj pri bolnikih, ki so prejemali kombinirano zdravljenje, in bistveno izboljšalo njihovo kakovost življenja. Tako je videz kombiniranih zdravil, katerih sestavni deli so inhalacijski kortikosteroid in dolgo delujoči beta2-agonist, odraz evolucije pogledov na zdravljenje bronhialne astme.
Glavna prednost kombiniranega zdravljenja je povečana učinkovitost zdravljenja pri uporabi nižjih odmerkov ICS. Poleg tega kombiniranje obeh zdravil v enem inhalatorju bolniku olajša upoštevanje zdravnikovih navodil in potencialno izboljša skladnost.
Te razrede zdravil (ICS in beta2-agoniste z dolgotrajnim delovanjem) je treba obravnavati kot sinergiste zaradi njihovih komplementarnih učinkov na molekularni in receptorski ravni.
ICS povečajo število beta receptorjev in povečajo njihovo aktivnost. beta receptorji po drugi strani sprožijo kaskado znotrajceličnih biokemijskih reakcij, kar vodi do aktiviranja glukokortikoidnega receptorja in tvorbe aktivnega kompleksa GCS + HCR pod delovanjem nižjih odmerkov ICS, povečajo translokacijo aktivnega kompleksa steroidnih receptorjev v jedro, kjer deluje s specifično regijo ciljno občutljivega gena (glukokokot element, GCE). To vodi do povečanja protivnetnega delovanja in spet do povečanja sinteze beta receptorjev (glej sliko).
Nadzorovane študije so pokazale tudi, da je dajanje ICS in beta2-agonistov z dolgotrajnim delovanjem kot kombinirano zdravilo enako učinkovito kot dajanje vsakega posebej (stopnja dokaza: B). Inhalatorji s fiksnimi kombinacijami zdravil so za bolnike bolj priročni, povečajo skladnost, zagotavljajo hkratno dajanje beta2-agonista in ICS. Trenutno obstajata dve zdravili s fiksno kombinacijo: flutikazon propionat plus salmeterol (seretid) in budesonid plus formoterol (simbicort).
Seretid multidisk. Sestavni deli so salmeterol kinafoat in flutikazon propionat. Omogoča visok nadzor nad simptomi bronhialne astme. Uporablja se le kot osnovna terapija. Lahko se dodeli od druge stopnje. Zdravilo je predstavljeno v odmerkih 50/100 µg, 50/250 µg, 50/500 µg / odmerek.
Sestavine, ki sestavljajo seretid, se že dolgo uporabljajo: flutikazon propionat - od leta 1993, salmeterol kinafoat - od leta 1990.
Flutikazon propionat - eno najbolj aktivnih protivnetnih zdravil danes. Ekvivalentni terapevtski (ekvipotentni) odmerki flutikazona so skoraj 2-krat manjši od odmerka beklometazon dipropionata. Zdravilo ima nizko sistemsko biološko uporabnost (~ 1%), absolutna biološka uporabnost pa je 10-30%, odvisno od vrste inhalatorja. Flutikazon ima visoko afiniteto za glukokortikoidne receptorje in ima dolgoročno vezavo na receptor. Za preprečevanje hripavosti in razvoja kandidiaze morate pri jemanju flutikazona upoštevati enaka pravila kot pri jemanju drugih ICS, tj. sperite usta in grlo z vodo po vdihavanju. Zaradi visokega protivnetnega učinka je flutikazon indiciran tudi za bolnike s hudo bronhialno astmo in odvisnostjo od sistemskega GCS. Odmerke flutikazona je treba izbrati strogo individualno, odvisno od resnosti poteka, odziva na protivnetno zdravljenje in individualne občutljivosti pacienta.

Salmeterol kinafoatse nanaša na dolgo delujoče inhalacijske beta2-agoniste s počasnim začetkom delovanja. Študije v poznih 90. letih so pokazale, da uporaba beta2-agonistov z dolgotrajnim delovanjem, ki vključujejo salmeterol in formoterol, ne samo preprečuje simptome noči in astmo, ki jo povzroča vadba, ampak tudi skoraj prepolovi odmerek ICS, potreben za dosego ustreznega obvladovanja bronhialne astme. ... Klinične raziskave so pokazale, da dolgo delujoči beta2-agonisti stabilizirajo mastocite, zavirajo sproščanje histamina, ki ga povzroča IgE, kar vodi v znižanje sistemske in lokalne koncentracije histamina. Zmanjšajo tudi prepustnost pljučnih kapilar in v večji meri kot ICS. Pomembno je opozoriti, da protivnetni učinki dolgo delujočih beta2-agonistov ne morejo imeti odločilne vloge pri bolnikih z bronhialno astmo, saj se zmanjšanje občutljivosti beta2-adrenergičnih receptorjev (desenzibilizacija) in "znižana" regulacija (zmanjšanje števila receptorjev) v vnetnih celicah pojavi hitreje kot pri miociti bronhijev. Zato se s sistematičnim vnosom stimulansov za receptorje beta2-adrenergike dokaj hitro razvije toleranca do njihovih protivnetnih učinkov. Toda zaradi sposobnosti ICS, da povečuje število in delovanje beta2-adrenergičnih receptorjev, zmanjša njihovo desenzibilizacijo in "znižanje" -regulacije, se lahko ob kombinirani uporabi ICS in beta2-agonistov protivnetno delovanje dolgo delujočih beta2-agonistov klinično manifestira. Salmeterol je predpisan le kot zdravilo za osnovno terapijo in se ne uporablja po potrebi. Za lajšanje simptomov je treba uporabiti le priporočene odmerke in kratkodelujoče beta2-agoniste. Treba je opozoriti, da ima salmeterol tudi številne nepričakovane lastnosti, zlasti povzroča zmanjšanje patogenosti P.aeruginosa in zaščitni učinek proti H.influenzae v kulturah epitela dihalnih poti.
Klinične študije, opravljene z zdravilom "Seretide", so dokazale njegovo visoko učinkovitost. Poleg tega je bila njegova učinkovitost pri bronhialni astmi višja kot pri učinkovinah, ki so bile predpisane posebej.
Zdravilo Seretide je na voljo v večkapnih inhalatorjih v prahu. Ta inhalacijska naprava omogoča ne le natančno odmerjanje zdravila, ampak tudi izračun odmerkov. V Rusiji je seretid na voljo v naslednjih odmerkih: 50 mcg salmeterola in 100 mcg flutikazon propionata; 50 mcg salmeterola in 250 mcg flutikazon propionata.
Ne smemo pozabiti, da seretid ni predpisan za lajšanje simptomov bronhialne astme, zato je bolje predpisati kratkodelujoče beta2-agoniste.
Pri nas je bila izvedena študija kakovosti življenja bolnikov z bronhialno astmo, ki jemljejo seretid (ICAR), ki je potrdila, da jemanje seretida izboljšuje kazalnike kakovosti življenja bolnikov, spodbuja sodelovanje med bolnikom in zdravnikom ter je bolj priročno za uporabo. Študije preferenc bolnikov so pokazale tudi korist kombiniranega zdravila.
Symbicort turbuhaler.Sestavni deli so budesonid in formoterol fumarat. Na ruskem trgu je predstavljen v odmerku 160 / 4,5 mcg / odmerek (odmerki zdravil so navedeni kot izstopni odmerek).
Zdravilo zaradi hitrega delovanja formoterola hitro začne (v 1–3 minutah). Lahko ga uporabimo enkrat, saj je bilo dokazano 24-urno delovanje budesonida. Vse to skupaj ustvarja možnost fleksibilnega odmerjanja zdravila.

Sistemski glukokortikosteroidi
Sistemski steroidi za bronhialno astmo se običajno dajejo peroralno in veliko manj pogosto - intravensko v velikih odmerkih (pulzno zdravljenje) med poslabšanjem bolezni.
Predlagani mehanizmi ukrepanja so enaki mehanizmom ICS. Vendar lahko sistemski kortikosteroidi dosežejo druge ciljne celice kot inhalacijski kortikosteroidi in ob dolgotrajni uporabi tvorijo sistemske zaplete.
Treba je razlikovati imenovanje sistemskega GCS z znaki poslabšanja bronhialne astme in kot zdravila za dolgotrajno zatiranje pri trdovratni bronhialni astmi. Imenovanje sistemskih steroidov za dolgotrajno zatiranje astme pacienta takoj opredeli kot hudega in zahteva imenovanje visokih odmerkov ICS in dolgo delujočih inhalacijskih beta2-agonistov (tabele 3-5, stopnja 4). Nesprejemljivo je nadzirati bronhialno astmo samo s sistemskimi steroidi. Če predpišejo ICS v tem primeru, gre za hudo medicinsko napako, kar vodi v razvoj hudih sistemskih zapletov z nezadostnim nadzorom vnetnega procesa v pljučih. Znani so zapleti pri dolgotrajni uporabi sistemskih kortikosteroidov: osteoporoza, arterijska hipertenzija, diabetes mellitus, zatiranje funkcionalne aktivnosti hipotalamično-hipofizno-nadledvičnega sistema, katarakte, glavkom, debelost, stanjšanje kože z nastankom strij in povečana prepustnost kapilar, mišična oslabelost. Če kljub vsemu največjemu obsegu inhalacijske terapije še vedno obstaja potreba po dolgotrajni uporabi sistemskih kortikosteroidov, mora bolnik od trenutka uporabe sistemske steroidne terapije v kakršni koli obliki prejemati preventivno zdravljenje osteoporoze.
Treba je opozoriti, da je terapevtski indeks (razmerje med učinki in neželenimi učinki) pri dolgotrajnem zdravljenju bronhialne astme z inhaliranim GCS vedno višji kot pri katerem koli dolgoročnem oralnem ali parenteralnem zdravljenju z GCS. Vdihani kortikosteroidi so učinkovitejši od peroralnih kortikosteroidov, ki jih jemljemo vsak drugi dan. Če je potrebno dolgotrajno zdravljenje s peroralnimi kortikosteroidi, je treba pozornost nameniti dejavnostim, ki zmanjšujejo sistemske neželene učinke. Za dolgotrajno zdravljenje so prednostna peroralna zdravila pred parenteralnimi zdravili. Bolje je predpisati peroralne kortikosteroide, kot so prednizon, prednizolon ali metilprednizolon, saj imajo minimalen mineralokortikoidni učinek, razmeroma kratek razpolovni čas in blag učinek na progaste mišice. Če je mogoče, jih je treba predpisati vsak drugi dan. Dolgotrajna uporaba triamcinolona je nezaželena zaradi pogostega razvoja mišične distrofije, izgube teže, šibkosti, poškodbe prebavil; Pripravki triamcinolona so nosečnicam in otrokom kategorično kontraindicirani. Deksametazon pri bronhialni astmi ni indiciran za dolgotrajno dajanje zaradi izrazitega zatiranja funkcije nadledvične skorje, sposobnosti zadrževanja tekočine in nizke učinkovitosti proti HCR v pljučih.
Če je mogoče, je treba s podaljšanim zdravljenjem predpisati peroralne kortikosteroide enkrat na dan, zjutraj, vsak dan ali vsak drugi dan. Še enkrat je treba poudariti, da izbira sistemskih kortikosteroidov za vzdrževalno terapijo trenutno stoji za kratko delujočimi zdravili. Uporaba dolgo odloženih oblik pri zdravljenju bronhialne astme močno odsvetuje.
Vsakega bolnika, ki so mu predpisali sistemske kortikosteroide za zatiranje bronhialne astme, je treba skrbno pregledati, da ugotovijo vzroke, ki so privedli do potrebe po tej vrsti zdravljenja. Najpomembnejši dejavniki so: medicinske napake pri zdravljenju bronhialne astme (brez predpisovanja ICS, podcenjevanje resnosti bronhialne astme v prejšnjih fazah, poskus obvladovanja vnetja med poslabšanjem z nizkimi odmerki GCS, kar vodi v dolgotrajno imenovanje sistemskih GCS, uporaba zaviralcev beta, napačna izbor sistema dostave za ICS), nizka skladnost, stalna izpostavljenost alergenom. V nekaterih primerih je napačna diagnoza bronhialna astma, pri kateri so respiratorni simptomi posledica druge patologije (sistemski vaskulitis, sistemska skleroderma, dermatomiozitis, bronhopulmonalna aspergiloza, gastroezofagealna refluksna bolezen, histerija itd.). V 5% primerov pride do steroidne odpornosti, za katero je značilna odpornost steroidnih receptorjev na steroidna zdravila. Trenutno ločimo dve podskupini: bolnike z resnično steroidno odpornostjo (tip II), ki nimajo stranskih učinkov pri dolgotrajni uporabi velikih odmerkov sistemskih glukokortikoidov, in bolnike s pridobljeno odpornostjo (tip I), ki imajo neželene učinke zaradi jemanja sistemskih steroidov. V slednji podskupini lahko odpornost najverjetneje premagamo s povečanjem odmerka glukokortikoidov in predpisovanjem zdravil z aditivnim učinkom.
Razviti je treba programe za diagnostiko in zdravljenje za bolnike, ki prejemajo sistemsko steroidno terapijo. Za izključitev drugih bolezni, ki posnemajo klinično sliko bronhialne astme, je treba izvesti natančno diferencialno diagnozo.
Zdravnik se sooča z nalogo nadziranja vnetnega procesa pri bronhialni astmi z najnižjimi vzdrževalnimi odmerki tako sistemskih kot inhalacijskih ICS. Uvedba visoko lipofilnih ICS v klinično prakso, zlasti flutikazon propionata, lahko znatno zmanjša ali celo popolnoma prekliče sistemski GCS. Na žalost trenutno ni fiksnih shem za zmanjšanje sistemskih GCS. Zato mora zdravnik pravilno presoditi klinično sliko bolezni, predlagati možne vzroke steroidne odvisnosti in predpisati največje odmerke visoko učinkovitega ICS, na primer flutikazon propionata. Nujno je priporočiti uporabo dnevne največje hitrosti pretoka in ob upoštevanju vnosa beta2-agonistov kot nadzora nad FVD. Sistemske kortikosteroide je treba med jemanjem visokih odmerkov kortikosteroidov postopoma zmanjševati. Zdi se nam smiselno, da sistemske kortikosteroide počasi zmanjšujemo, odmerek zmanjšujemo ne prej kot vsaka 3-4 tedna, da se izognemo razvoju zapletov. Pri vsakem zmanjšanju odmerka je priporočljivo opraviti krvni test. Morebitno povečanje ESR in eozinofilija lahko kaže na manifestacijo sistemske bolezni, vključno z vaskulitisom. Priporočljivo je tudi proučiti raven bazalnega kortizola, saj se po prenehanju dolgotrajne terapije s supresivnimi odmerki sistemskih kortikosteroidov lahko razvije nadledvična insuficienca. Glede na zmanjšanje sistemskih kortikosteroidov ni mogoče zmanjšati vzdrževalnih odmerkov ICS. Po ukinitvi sistemskih steroidov je treba titracijo odmerka ICS izvesti ob upoštevanju priporočil postopnega pristopa. Zdi se primerno, da se bolnikom s hudo steroidno odvisno bronhialno astmo predpiše kombinirano zdravljenje.

Glukokortikosteroidi kot glavna zdravila za zdravljenje astme. ICS.

Kot veste, je v središču potek bronhialne astmemi (BA) je kronično vnetje in glavno zdravljenje te bolezni jeuporaba protivnetnih zdravil. Danes so prepoznani glukokortikosteroidiglavna zdravila za zdravljenje astme.

Sistemski kortikosteroidi so še vedno izbira med zdravljenjem poslabšanja astme, vendar se je konec 60. let prejšnjega stoletja začelo novo obdobje zdravljenja astme in je bilo povezano z nastankom in vnašanjem inhalacijskih glukokortikosteroidov (ICS) v klinično prakso.

ICS pri zdravljenju bolnikov z astmo trenutno velja za zdravila prvega reda. Glavna prednost zdravila ICS je neposredna dostava zdravilne učinkovine v dihala in ustvarjanje tam višjih koncentracij zdravil, hkrati pa odpravljanje ali zmanjšanje sistemskih stranskih učinkov. Aerosoli vodotopnega hidrokortizona in prednizolona so bili ustvarjeni za prvo ICS zdravljenje astme. Vendar pa je bila njihova uporaba zaradi visokega sistemskega in nizkega protivnetnega učinka neučinkovita. V začetku sedemdesetih let prejšnjega stoletja. lipofilni glukokortikosteroidi so bili sintetizirani z visokim lokalnim protivnetnim delovanjem in šibkim sistemskim delovanjem. Tako so trenutno ICS postali najučinkovitejša zdravila za osnovno terapijo astme pri bolnikih katere koli starosti (stopnja dokaza A).

ICS lahko zmanjša resnost simptomov astme, zavira aktivnost alergijskih vnetij, zmanjša hiperreaktivnost bronhijev na alergene in nespecifična dražilna sredstva (vadba, hladen zrak, onesnaževala itd.), Izboljša prehodnost bronhijev, izboljša kakovost življenja bolnikov in zmanjša število odsotnosti iz šole in dela. Pokazalo se je, da uporaba ICS pri bolnikih z astmo povzroči znatno zmanjšanje števila poslabšanj in hospitalizacij, zmanjša smrtnost zaradi astme in prepreči tudi razvoj nepovratnih sprememb v dihalnih poteh (stopnja dokazov A). ICS se uspešno uporablja tudi za zdravljenje KOPB in alergijskega rinitisa kot najmočnejše protivnetno zdravilo.

Za razliko od sistemskih glukokortikosteroidov je za ICS značilna visoka afiniteta do receptorjev, nižji terapevtski odmerki in minimalni stranski učinki.

Prednost ICS pri zdravljenju BA nad drugimi skupinami protivnetnih zdravil je nedvomna, zato je danes po mnenju večine domačih in tujih strokovnjakov ICS najučinkovitejša zdravila za zdravljenje bolnikov z AD. Toda tudi na dobro preučenih področjih medicine ni dovolj utemeljenih in včasih napačnih idej. Do danes se nadaljujejo razprave o tem, kako zgodaj je treba začeti zdravljenje z ICS, v kakšnih odmerkih, kakšen ICS in s pomočjo katere dostavne naprave, koliko časa izvajati terapijo in kar je najpomembneje, kako biti prepričan, da predpisana terapija z ICS ne škoduje telesu. tistih. sistemski učinki in drugi stranski učinki kortikosteroidov se ne manifestirajo. Z dokazi podprta medicina je posebej usmerjena v boj proti takim težnjam, ki so po mnenju zdravnikov in pacientov, ki zmanjšujejo učinkovitost zdravljenja in preprečevanja AD.

V klinični praksi se trenutno uporabljajo naslednji ICS: beklometazon dipropionat (BDP), budesonid (BUD), flutikazon propionat (FP), triamcinolon acetonid (TAA), flunizolid (FLU) in mometazon furoat (MF). Učinkovitost terapije z ICS je neposredno odvisna od: aktivne snovi, odmerka, oblike in načina dostave, skladnosti. čas začetka zdravljenja, trajanje terapije, resnost poteka (poslabšanja) astme, pa tudi KOPB.

Kateri ICS je bolj učinkovit?

V enakovrednih odmerkih so vsi ICS enako učinkoviti (dokazi A). Farmakokinetika zdravil in s tem terapevtska učinkovitost določata fizikalno-kemijske lastnosti molekul GCS. Ker je molekularna struktura ICS različna, imajo različno farmakokinetiko in farmakodinamiko. Za primerjavo klinične učinkovitosti in možnih stranskih učinkov ICS je predlagana uporaba terapevtskega indeksa, razmerje pozitivnih (zaželenih) kliničnih in stranskih (nezaželenih) učinkov, z drugimi besedami, učinkovitost ICS se oceni z njihovim sistemskim delovanjem in lokalnim protivnetnim delovanjem. Z visokim terapevtskim indeksom je boljše razmerje med učinkom in tveganjem. Za določitev terapevtskega indeksa so pomembni številni farmakokinetični parametri. Tako protivnetno (lokalno) delovanje ICS določajo naslednje lastnosti zdravil: lipofilnost, ki jim omogoča, da se hitreje in bolje ujamejo iz dihalnih poti in dlje ostanejo v tkivih dihalnih organov; afiniteta za GCS receptorje; visok primarni učinek inaktivacije v jetrih; trajanje komunikacije s ciljnimi celicami.

Eden najpomembnejših kazalcev je lipofilnost, ki je v korelaciji z afiniteto zdravila za steroidne receptorje in njegovo razpolovno dobo. Višja je lipofilnost, bolj učinkovito je zdravilo, saj zlahka prodre v celične membrane in poveča njegovo kopičenje v pljučnem tkivu. To poveča trajanje njenega delovanja na splošno in lokalni protivnetni učinek, tako da tvori rezervoar zdravila.

Lipofilnost je najbolj izrazita pri AF, sledita ji BDP in BUD v tem kazalcu. ... FP in MF sta visoko lipofilni spojini, zato imata večji volumen porazdelitve v primerjavi z zdravili, ki so manj lipofilna, BUD, TAA. BUD je približno 6-8-krat manj lipofilnega kot AF in ustrezno 40-krat manj lipofilnega kot BDP. Hkrati številne študije kažejo, da se v pljučnem tkivu zadrži manj lipofilne BUD dlje kot AF in BDP. To je razloženo z lipofilnostjo konjugatov budesonida z maščobnimi kislinami, ki je več desetkrat večja od lipofilnosti nepoškodovanega BUD, kar zagotavlja trajanje njegovega bivanja v tkivih dihal. Intracelična esterifikacija BUD z maščobnimi kislinami v tkivih dihal povzroči lokalno zadrževanje in nastanek "depoja" neaktivnega, a počasi regenerirajočega prostega BUD. Poleg tega lahko velika znotrajcelična oskrba konjugirane BUD in postopno sproščanje prostega BUD iz konjugirane oblike podaljšata nasičenost receptorja in protivnetno aktivnost BUD, kljub nižji afiniteti za receptorje GCS v primerjavi s FP in BDP.

AF ima najvišjo afiniteto za GCS receptorje (približno 20-krat višja od deksametazona, 1,5-krat večja od aktivnega presnovka BDP-17-BMP in 2-krat večja kot pri BUD-u). Indeks afinitete za receptorje BUD znaša 235, BDP - 53, FP - 1800. Toda kljub dejstvu, da je afinitetni indeks BDP najnižji, je zelo učinkovit zaradi pretvorbe ob zaužitju v monopropionat, ki ima afinitetni indeks 1400. To je najbolj aktivno po afiniteti do GCS-receptorjev sta FP in BDP.

Kot veste, se učinkovitost zdravila oceni z njegovo biološko uporabnostjo. Biološka uporabnost ICS je vsota biološke razpoložljivosti odmerka, absorbiranega iz prebavil, in biološke uporabnosti odmerka, ki ga absorbira iz pljuč.

Visok odstotek odlaganja drog v intrapulmonalnih dihalnih poteh običajno daje najboljši terapevtski indeks za tiste ICS, ki imajo nizko sistemsko biološko uporabnost zaradi absorpcije iz sluznice ustne votline in prebavil. To velja na primer za BDP, ki ima sistemsko biološko uporabnost zaradi črevesne absorpcije, za razliko od BUD, ki ima sistemsko biološko uporabnost predvsem zaradi pljučne absorpcije. Za ICS z ničelno biološko uporabnostjo (FP) učinkovitost zdravljenja določa le vrsta naprave za dajanje zdravil in tehnika inhalacije, ti parametri pa ne vplivajo na terapevtski indeks.

Kar zadeva metabolizem ICS, se BDP v 10 minutah hitro presnavlja v jetrih z nastankom enega aktivnega presnovka - 17BMP in dveh neaktivnih - beklometazona 21- monopropionat (21-BMN) in beklometazon. FPv jetrih se hitro in popolnoma inaktivira s tvorbo enega delno aktivnega (1% aktivnosti EP) presnovka - 17β-karboksilne kisline. Budesonid se v jetrih hitro in popolnoma presnavlja s sodelovanjem citokroma p450 3A (CYP3A) z tvorbo dveh glavnih presnovkov:6β-hidroksibudesonid (tvori oba izomera) in16β-hidroksiprednizolon (tvori le 22R). Oba presnovka imata farmakološke učinke šibkedejavnost.

Primerjava uporabljenih ICS je težavna zaradi razlik v njihovi farmakokinetiki in farmakodinamiki. AF je v vseh preučenih parametrih farmakokinetike in farmakodinamike boljši od drugih ICS. Nedavne študije so pokazale, da je AF v enakih odmerkih vsaj 2-krat bolj učinkovit kot BDP in BUD.

Nedavno so bili objavljeni rezultati metaanalize 14 primerjalnih kliničnih študij: AF z BDP (7 študij) ali EUD (7 študij). V vseh 14 študijah je bil AF predpisan v polovici (ali manj) odmerka v primerjavi z BDP ali BUD. Pri primerjavi učinkovitosti BDP (400/1600 µg / dan) z AF (200/800 µg / dan) avtorji v nobeni od sedmih analiziranih študij niso ugotovili pomembnih razlik v dinamiki jutranjega največjega ekspiracijskega pretoka (PEFR). Klinična učinkovitost in raven kortizola v serumu se zjutraj nista bistveno razlikovala. Pri primerjavi učinkovitosti FUD (400/1600 µg / dan) z AF (200/800 µg / dan) je bilo pokazano, da AF statistično znatno poveča PEFR kot učinek FUD-a. Pri uporabi majhnih odmerkov zdravil med temi zdravili ni razlike v smislu zmanjšanja ravni kortizola v serumu zjutraj, vendar je bilo pri uporabi večjih odmerkov zdravil ugotovljeno, da AF vpliva na ta kazalnik v manjši meri. Tako rezultati metaanalize kažejo, da je učinkovitost BDP in AF pri polovičnem odmerku enakovredna glede na vpliv na PEFR in klinično učinkovitost. Polovični odmerek AF je učinkovitejši od ECU pri vplivu na PEFR. Ti podatki potrjujejo farmakokinetične lastnosti, sorazmerno afiniteto treh raziskovanih zdravil za steroidne receptorje.

Klinična preskušanja, ki primerjajo učinkovitost ICS v obliki izboljšanja simptomov in kazalcev dihalne funkcije, kažejo, da se UD in BDP pri aerosolnih inhalatorjih v enakih odmerkih praktično ne razlikujeta po učinkovitosti, AF zagotavlja enak učinek.vie, kot dvojni odmerek BDP ali BUD v odmerjenem aerosolu.

Primerjalno klinično učinkovitost različnih ICS trenutno aktivno preučujemo.

INsodmerek bora ICS. Ocenjeno priporočeno ali optimalno? Kaj je bolj učinkovito?Za zdravnike je zelo zanimiva izbira dnevnega odmerka ICS in trajanja terapije med osnovno terapijo z BA, da bi nadzirali simptome astme. Boljša raven nadzora nad potekom astme se hitreje doseže z uporabo višjih odmerkov ICS (stopnja dokazov A, tabela 1).

Začetni dnevni odmerek ICS mora biti ponavadi 400-1000 mcg (v smislu beklometazona), pri težji astmi je mogoče priporočiti večje odmerke ICS ali začeti zdravljenje s sistemskimi kortikosteroidi (C). Standardne odmerke ICS (kar ustreza 800 mcg beklometazona) v primeru neučinkovitosti se lahko poveča na 2000 mcg v smislu beklometazona (A).

Dokazi o učinkih, ki so odvisni od odmerka, kot je AF, so mešani. Tako nekateri avtorji ugotavljajo povečanje farmakodinamičnih učinkov tega zdravila od odmerka, medtem ko drugi raziskovalci navajajo, da je uporaba nizkih (100 μg / dan) in visokih odmerkov (1000 μg / dan) AF skoraj enako učinkovita.

Tabela 1. Rizračunane ekvivalentne odmerke ICS (μg) A.G. Chuchalin, 2002 v modifikaciji

* aktivne snovi, katerih pripravki niso registrirani v Ukrajini

Vendar s povečevanjem odmerka ICS naraščaresnost njihovih sistemskih nezaželenih učinkov, medtem ko so v majhnih in srednjih odmerkih ta zdravilapodgane redko povzročajo klinično pomembnoreakcije na zdravila in za njih je značilno dobro razmerje med tveganjem in koristjo (stopnja dokazov A).

Visoka učinkovitost ICS je dokazana pri uporabi 2-krat na dan; če uporabljamo ICS 4-krat na dan v istem dnevnem odmerku, se učinkovitost zdravljenja nekoliko poveča (A).

Pedersen S. et al. pokazali, da nizki odmerki ICS zmanjšujejo pogostost poslabšanj in potrebo po agonistih adrenergičnih receptorjev beta2, izboljšajo parametre FVD, vendar so potrebni visoki odmerki teh zdravil za boljši nadzor nad vnetnim procesom v dihalnih poteh in največje zmanjšanje bronhialne hiperreaktivnosti.

Do nedavnega ICS niso uporabljali za zdravljenje poslabšanj astme, ker menili, da so manj poslabšani pri poslabšanju kot sistemski GCS. Številne študije kažejo na visoko učinkovitost jemanja sistemskih kortikosteroidov pri poslabšanjih astme (stopnja dokazov A). Toda od 90. let prejšnjega stoletja, ko so se pojavili novi aktivni ICS (BUD in AF), so jih začeli uporabljati za zdravljenje poslabšanj astme. Številne klinične študije so pokazale, da se učinkovitost ICS BUD in AF v velikih odmerkih v kratkem poteku (2 - 3 tedne) ne razlikuje od učinkovitosti deksametazona pri zdravljenju blagih in hudih poslabšanj astme. Uporaba ICS med poslabšanjem astme omogoča normalizacijo kliničnega stanja bolnikov in kazalcev dihalne funkcije, ne da bi pri tem prišlo do stranskih sistemskih učinkov.

V večini študij so ugotovili zmerno učinkovitost ICS pri zdravljenju poslabšanj astme, ki se je gibala od 50 do 70% pri uporabi dvojnega odmerka (odmerka osnovne terapije) AF, in povečanje učinkovitosti zdravljenja z dodatno uporabo podaljšanega agonista beta 2 agonista salmeterola za 10-15 %. V skladu s priporočili mednarodnega soglasja o zdravljenju bronhialne astme je alternativa povečanju odmerka zdravila, če ni mogoče zagotoviti optimalnega obvladovanja astme z uporabo ICS v nizkih in srednjih odmerkih, imenovanje dolgo delujočih β-agonistov.

Povečanje učinka ICS v kombinaciji s podaljšanimi agonisti adrenoreceptorjev beta2 pri bolnikih s KOPB je bilo dokazano v randomizirani kontrolirani dvojno slepi študiji TRISTAN (preskušanje inhalacijskih steroidov in dolgo delujočih beta2-agonistov), \u200b\u200bki je vključevala 1465 bolnikov. Glede na kombinirano zdravljenje (FP 500 mcg + salmeterol 50 mcg 2-krat na dan) se je pogostost poslabšanj KOPB zmanjšala za 25% v primerjavi s placebom. Kombinirano zdravljenje je dalo bolj izrazit učinek pri bolnikih s hudo KOPB, pri katerih pri čemer je bil začetni FEV1 manjši od 50%th.

Učinkovitost zdravil, ki se uporabljajo za AD, je v veliki meri odvisna od načina dostave , kaj vpliva na odlaganje zdravila v dihalih. Pljučno odlaganje zdravil pri uporabi različnih sistemov dostave znaša od 4 do 60% danega odmerka. Obstaja jasna povezava med pljučnim depozitom in kliničnim učinkom zdravila. Aerosolni inhalatorji z odmerjenimi odmerki (MDI), ki so jih v klinično prakso uvedli leta 1956, so najpogostejše inhalacijske naprave. Z MDI približno 10-30% zdravila (če ga vdihujemo brez distančnika) vstopi v pljuča in nato v sistemski obtok. Večina zdravila, približno 70–80%, se nahaja v ustih in grlu ter se zaužije. Napake pri uporabi MDI dosežejo 60%, vodijo do nezadostne dostave zdravila v dihala in s tem zmanjšajo učinkovitost zdravljenja z ICS. Uporaba distančnika omogoča zmanjšanje porazdelitve zdravila v ustni votlini za do 10% in optimizacijo vnosa zdravilne učinkovine v dihala, ker ne zahteva absolutnega usklajevanja pacientovih ukrepov.

Bolj kot je huda astma pri pacientu, manj je učinkovita terapija s konvencionalnimi dozirnimi aerosoli, saj le 20-40% bolnikov lahko uporabi pravilno tehniko inhaliranja. V zvezi s tem so pred kratkim ustvarili nove inhalatorje, ki od pacienta ne potrebujejo usklajevanja gibov med vdihavanjem. V teh napravah za dostavo se zdravilo aktivira z vdihavanjem pacienta, to je tako imenovani BOI (Breathe Operated Inhaler) - inhalator, ki se aktivira z vdihavanjem. Mednje spadajo inhalatorji Easyi Breath (lahki vetrič). Beklazon Eco Light Dihanje je trenutno registrirano v Ukrajini. Inhalatorji s suhim prahom (Dipichaler (Flohal, Budekort), diskusi (Flixotide (FP), Seretide - FP + salmeterol)), nebulizatorji - naprave za dostavo, ki zagotavljajo optimalni odmerek ICS in zmanjšujejo neželene stranske učinke terapije.BUD, ki se uporablja prek Turbuhalerja, ima enak učinek kot dvojni odmerek ECU v odmerjenem aerosolu.

Zgodaj uvedba protivnetnega zdravljenja z ICS zmanjšuje tveganje za nepovratne spremembe dihalnih poti in olajša potek astme. Pozni začetek zdravljenja z ICS posledično povzroči nižje rezultate funkcionalnih testov (dokazi C).

Randomizirana, dvojno slepa, s placebom nadzorovana študija START (vdihano steroidno zdravljenje kot redna terapija v zgodnji študiji astme) je pokazala, da čim prej se začne osnovno zdravljenje za BA ICS, lažje napreduje bolezen. Rezultati START-a so bili objavljeni leta 2003. Učinkovitost zgodnje terapije za EUD je potrdilo povečanje kazalnikov dihalne funkcije.

Dolgotrajno zdravljenje z ICS izboljšuje ali normalizira delovanje pljuč, zmanjšuje dnevno nihanje najvišje hitrosti ekspiratornega pretoka, potrebo po bronhodilatatorjih in GCS za sistemsko uporabo do popolne odpovedi. Poleg tega se s podaljšano uporabo zdravil zmanjša pogostost poslabšanj, hospitalizacij in umrljivosti bolnikov.

Hškodljivi učinki ICS ali varnost zdravljenja

Kljub dejstvu, da ima ICS lokalni učinek na dihala, obstajajo nasprotujoči si podatki o manifestaciji neželenih sistemskih učinkov (NE) ICS, od njihove odsotnosti do izrazitih manifestacij, ki predstavljajo tveganje za bolnike, zlasti za otroke. Ti NE vključujejo zatiranje funkcije nadledvične skorje, učinke na presnovo kosti, modrice in stanjšanje kože, ustno kandidiazo in nastanek katarakte.

Prepričljivo je dokazano, da dolgotrajno zdravljenje z ICS ne vodi do pomembne spremembe strukture kostnega tkiva, ne vpliva na presnovo lipidov, stanje imunskega sistema in ne poveča tveganja za razvoj subkapsularne katarakte. O vprašanjih glede možnega vpliva ICS na hitrost linearne rasti otrok in na stanje hipotalamično-hipofizno-nadledvičnega sistema (HPA) še vedno razpravljamo.

Manifestacije sistemskih učinkov so v glavnem določene s farmakokinetiko zdravila in odvisne od skupne količine prejetega GCS v sistemski obtok (sistemska biološka uporabnost)in vrednost očistka GCS. Zato je glavni dejavnik, ki določa učinkovitost in varnost zdravila ICS, selektivnost zdravila zav zvezi z dihali - prisotnost visokeganekatera lokalna protivnetna aktivnost in nizka sistemska aktivnost (tabela 2).

tabela 2 ... Selektivnost ICS in sistemska aktivnost ICS

Varnost ICS v glavnem določa:njegova biološka uporabnost iz prebavil in je obratno sorazmerna z njim. Peperoralna biološka uporabnost različnih ICS se giblje od manj kot 1% do 23%. Vzemimoodstranitev distančnika in izpiranje ust po vdihavanju bistveno zmanjšata oralno biološko uporabnost.razpoložljivost (raven dokazov B). Peroralna biološka uporabnost je skoraj nič, pri AF pa 6-13%, in biološka uporabnost ICS pri vdihavanju jeznaša od 20 (FP) do 39% (FLU).

Sistemska biološka uporabnost ICS je vsota inhalacijske in peroralne biološke uporabnosti. Pri BDP je sistemska biološka uporabnost približno 62%, kar je nekoliko večja kot pri drugih ICS.

ICS imajo hiter očistek, njegova vrednost približno sovpada z vrednostjo jetrnega krvnega pretoka in to je eden od razlogov za minimalne manifestacije sistemskega NE. ICS po prehodu skozi jetra vstopijo v sistemski obtok predvsem v obliki neaktivnih presnovkov, razen aktivnega presnovka BDP - beklometazon 17-monopropionat (17-BMP) (približno 26%), in le majhen del (od 23% TAA do manj kot 1 % FP) - kot nespremenjeno zdravilo. Prvi prehod skozi jetra inaktivira približno 99% AF in MF, 90% BUD, 80-90% TAA in 60-70% BDP. Visoka presnovna aktivnost novih ICS (FP in MF, glavna frakcija, ki zagotavlja njihovo sistemsko aktivnost, je največ 20% odvzetega odmerka (običajno ne presega 750-1000 µg / dan)), lahko pojasni njihov boljši varnostni profil v primerjavi z drugimi ICS. verjetnost za razvoj klinično pomembnih neželenih učinkov je zelo majhna, če obstajajo, pa so ponavadi blagi in ne potrebujejo prekinitve zdravljenja.

Vsi našteti sistemski učinki ICS so posledica njihove sposobnosti, da kot agonisti GCS receptorjev vplivajo na hormonsko regulacijo v HPA. Zato so pomisleki zdravnikov in pacientov, povezani z uporabo ICS, lahko popolnoma upravičeni. Hkrati nekatere raziskave niso pokazale pomembnega učinka ICS na HPA.

MF, nov ICS z zelo visokim protivnetnim delovanjem, ki mu primanjkuje biološke uporabnosti, je zelo zanimiv. V Ukrajini ga zastopa le pršilo za nos Nazonex.

Nekateri tipični učinki kortikosteroidov niso bili nikoli opaženi pri uporabi kortikosteroidov, kot so tisti, ki so povezani z imunosupresivnimi lastnostmi tega razreda zdravil ali z razvojem subkapsularne katarakte.

Tabela 3 ODprimerjalne študije ICS, ki so vključevale določitev terapevtskega učinkadotin sistemska aktivnost z osnovnim serumskim kortizolom ali analognim stimulacijskim testom ACTH.

Opomba: * Največja hitrost ekspiratornega pretoka PSV

Odvisnost sistemskega učinka ICS na odmerekzdravilo ni očitno, rezultati študij so nasprotujoči (tabela 3). Nekljub vprašanjem, ki se pojavljajo, nam predstavljeni klinični primeri mislijo na varnosttveganje dolgotrajne terapije z velikimi odmerki ICS. Verjetno obstajajo bolniki, ki so zelo občutljivi na zdravljenje s steroidi. Imenovanjevisoki odmerki ICS pri takih osebah lahko povzročijo povečano pojavnost sistemskihstranski učinki. Dejavniki, ki določajo bolnikovo visoko občutljivost na GCS, še vedno niso znani. Lahko le opazimo, da je število takihbolnikov je izjemno malo (4 opisani primeri na16 milijonov bolnikov / let uporabe sameFP od leta 1993).

Največ skrbi je možnost, da bi ICS vplival na rast otrok, saj se ta zdravila običajno uporabljajo dlje časa. Na rast otrok z astmo, ki v kakršni koli obliki ne prejemajo GCS, lahko vplivajo številni dejavniki, kot so: sočasna atopija, resnost astme, spol in drugi. Otroška astma je verjetno povezana z nekaj omamljanjem, čeprav ne vodi do zmanjšanja končne rasti odraslih. Študije, ki so jim posvečene, so zaradi številnih dejavnikov, ki vplivajo na rast otrok z AD ki jih povzroča vpliv ICS ali sistemskih kortikosteroidov na rast,imajo nasprotujoče si rezultate.

Lokalni stranski učinki ICS vključujejo: kandidiazo ustne votline in orofarinksa, disfonijo, včasih kašelj, ki je posledica draženja zgornjih dihalnih poti, paradoksalni bronhospazem.

Pri jemanju nizkih odmerkov ICS je pojavnost lokalnih neželenih učinkov majhna. Tako se peroralna kandidiaza pojavi pri 5% bolnikov, ki uporabljajo nizke odmerke ICS, in pri do 34% bolnikov, ki uporabljajo velike odmerke teh zdravil. Dizfonijo opazimo pri 5-50% bolnikov, ki uporabljajo ICS; njegov razvoj je povezan tudi z večjimi odmerki zdravil. V nekaterih primerih se pri uporabi ICS lahko razvije refleksni kašelj. Paradoksni bronhospazem se lahko razvije kot odziv na dajanje ICS, ki se izvaja s pomočjo AIM. V klinični praksi jemanje bronhodilatatornih zdravil pogosto prikriva to vrsto bronhokonstrikcije.

ICS je bil in ostaja temelj BA terapije pri otrocih in odraslih. Varnost dolgotrajne uporabe nizkih in srednjih odmerkov ICS je nedvomna. Dolgotrajno dajanje visokih odmerkov ICS lahko privede do razvoja sistemskih učinkov, od katerih so najpomembnejši upočasnitev CPR pri otrocih in zatiranje nadledvične funkcije.

Najnovejša mednarodna priporočila za zdravljenje astme pri odraslih in otrocih predlagajo predpisovanje kombiniranega zdravljenja z ICS in dolgo delujočimi beta-2-agonisti v vseh primerih, kadar uporaba nizkih odmerkov ICS ne daje učinka. Izvedljivost tega pristopa ne potrjuje le njegova večja učinkovitost, ampak tudi boljši varnostni profil.

Imenovanje visokih odmerkov ICS je priporočljivo le, če kombinirano zdravljenje ni učinkovito. Verjetno bi v tem primeru odločitev o uporabi visokih odmerkov ICS sprejel pulmolog ali alergolog. Po doseganju kliničnega učinka je priporočljivo titrirati odmerek ICS na najnižji učinkovit odmerek. V primeru dolgotrajne terapije BA z visokimi odmerki ICS je potrebno izvesti spremljanje varnosti, ki lahko vključuje merjenje CPR pri otrocih in določanje ravni kortizola zjutraj.

Ključ do uspešne terapije je bolnikov odnos z zdravnikom in pacientov odnos do skladnosti zdravljenja.

Ne pozabite, da je to splošna nastavitev. Kadar zdravnik izbere zdravilo, režim in odmerek njegovega imenovanja, ni izključen individualni pristop k zdravljenju bolnikov z BA. Če zdravnik na podlagi priporočil dogovorov o obvladovanju astme vodi svoje znanje, obstoječe informacije in osebne izkušnje, potem je uspeh zdravljenja zagotovljen.

LITERATURA

1. Globalna strategija za obvladovanje in preprečevanje astme. Nacionalni inštituti za zdravje, Nacionalni inštitut za srce, pljuča in kri. Revidirano 2005. Objava NIH št. 02-3659 // www.ginasthma.co m. Barnes PJ. Učinkovitost inhalacijskih kortikosteroidov pri astmi. J Allergy Clin Immunol 1998; 102 (4 pt 1): 531-8.

2. Barnes N.C., Hallet C., Harris A. Klinične izkušnje s flutikazonpropionatom pri astmi: metaanaliza učinkovitosti in sistemske aktivnosti v primerjavi z budesonidom in beklometazon dipropionatom pri polovici odmerka mikrograma ali manj. Respir. Med. 1998; 92: 95.104.

3. Pauwels R, Pedersen S, Busse W et al. Zgodnja intervencija z budesonidom pri blagi vztrajni astmi: randomizirano, dvojno slepo preskušanje. Lancet 2003; 361: 1071-76.

4. Glavne določbe poročila skupine strokovnjakov EPR-2: vodilne smeri pri diagnozi in zdravljenju bronhialne astme. Nacionalni inštitut za srce, pljuča in kri. Publikacija NIH N 97-4051A. Maj 1997 / Per. ed. A.N. Choi. M., 1998.

5. Crocker IC, Church MK, Newton S, Townley RG. Glukokortikoidi zavirajo proliferacijo in izločanje interlevkina 4 in interlevkina 5 z aeroalergenskimi specifičnimi T-pomagači tipa 2 celičnih linij. Ann Alergija Astma Immunol 1998; 80: 509-16.

6. Umland SP, Nahrebne DK, Razac S et al. Inhibicijski učinek lokalno aktivnih glukokortikoidov na IL4, IL5 in proizvodnjo interferona gama s kultiviranimi primarnimi celicami CD4 + T. J. Allergy Clin. Imunol 1997; 100: 511-19.

7. Derendorf H. Farmakokinetik in farmakodinamične lastnosti inhalacijskih kortikosteroidov učinkovitosti in varnosti. Respir med1997; 91 (supl. A): 22-28.

8. Johnson M. Farmakodinamika in farmakokinetiki inhalacijskih glukokortikoidov. J Allergy Clin Immunol 1996; 97: 169-76.

9. Brokbank W, Brebner H, Pengelly CDR. Kronična astma, zdravljena z aerosolnim hidrokortizonom. Lancet 1956: 807.

10. Raziskovalna skupina za program varstva otroške astme. Dolgoročni učinki budezonida ali nedokromila pri otrocih z astmo // N. Engl. J.Med. - 2000. - Vol. 343. - P. 1054–1063.

11. Suissa S, Ernst P. // J Allergy Clin Immunol.-2001.-Vol 107, št. 6.-P.937-944.

12. Suissa S., Ernst P., Benayoun S. et al. // N Engl J Med.-2000.-Vol. 343, št. 5.-P.332. Lipworth B.J., Jackson C.M. Varnost inhalacijskih in intranazalnih kortikosteroidov: lekcije za novo tisočletje // Varnost zdravil. - 2000. - Vol. 23. - P. 11–33.

13. Smolenov I.V. Varnost inhalacijskih glukokortikosteroidov: novi odgovori na stara vprašanja // Atmosfera. Pulmologija in alergologija. 2002. št. 3. - C. 10–14.

14. Burge P, Calverley P, Jones P et al. Randomizirana študija flutikazonpropionata s dvojnim blingom pri bolniku z zmerno do hudo kronično obstruktivno pljučno boleznijo: preskušanje ISOLDE. BMJ 2000; 320: 1297-303.

15. Sutochnikova OA, Cherniaev AL, Chuchalin AG Inhalacijski glukokortikosteroidi pri zdravljenju bronhialne astme // Pulmonologija. –1995. - letnik 5.- str. 78 - 83.

16. Allen D.B., Mullen M., Mullen B. Metaanaliza vpliva peroralnih in inhaliranih kortikosteroidov na rast // J. Allergy Clin. Imunol. - 1994. - Vol. 93. - P. 967–976.

17. Hogger P, Ravert J, Rohdewald P. Raztapljanje, vezivanje tkiv in kinetiki vezave receptorjev na inhalacijske glukokortikoide. Eur Respir J 1993; 6 (supl. 17): 584S.

18. Tsoi A.N. Farmakokinetični parametri sodobnih inhalacijskih glikokortiko-steroidov // Pulmonologija. 1999. št. 2. S. 73–79.

19. Miller-Larsson A., Maltson R. H., Hjertberg E. et al. Reverzibilna konjugacija maščobnih kislin budesonida: nov mehanizem za dolgotrajno zadrževanje topično uporabljenih steroidov v tkivu dihalnih poti // Drug.metabol. Dispos. 1998; v. 26 N 7: 623-630.A. K., Sjodin, Hallstrom G. Reverzibilno tvorjenje estrov maščobnih kislin budezonida, glukokortikoida proti astmi, v človeških mikrosomih pljuč in jeter // Zdravilo. Presnovni. Dispos. 1997; 25: 1311-1317.

20. Van den Bosch J. M., Westermann C. J. J., Edsbacker J. et al. Povezava med pljučnim tkivom in koncentracijami vdihanega budesonida // Biopharm Drug. Dispos. 1993; 14: 455–459.

21. Wieslander E., Delander E. L., Jarkelid L. et al. Farmakološki pomen reverzibilne konjugacije maščobnih kislin budesonida, in vitro // In Am. J. Respir. Celica. Mol. Biol. 1998; 19: 1–9.

22. Thorsson L., Edsbacker S. Conradson T. B. Odstranjevanje budesonida iz Turbuhalerja v pljučih je dvakrat večje kot pri inhalatorju s tlačnim odmerkom p-MDI // Eur. Respir. J. 1994; 10: 1839–1844

23. Derendorf H. Farmakokinetične in farmakodinamične lastnosti inhalacijskih kortikosteroidov glede na učinkovitost in varnost // Respir. Med. 1997; 91 (Dodatek A): 22–28

24. Jackson W. F. Nebulizirano terapijo budesonida v astmi znanstveni in praktični pregled. Oxford, 1995: 1–64

25. Trescoli-Serrano C., Ward W. J., Garcia-Zarco M. et al. Absorpcija gastrointestinalnega inhalacijskega budesonida in beklometazona: ima kakšen pomemben sistemski učinek? // Am. J. Respir. Krit. Nega Med. 1995; 151 (št. 4 del 2): \u200b\u200bA Borgstrom L. E, Derom E., Stahl E. et al. Inhalacijski aparat vpliva na odlaganje pljuč in bronhodilatacijski učinek terbutalina // Am. J. Respir. Krit. Nega Med. 1996; 153: 1636-1640.

26. Ayres J.G., Bateman E.D., Lundback E., Harris T.A.J. Visoki odmerek flutikazon propionata, 1 mg na dan, v primerjavi s flutikazon propionatom, 2 mg dnevno ali budesonid, 1,6 mg na dan, pri bolnikih s kronično hudo astmo // Eur. Respir. J. - 1995. - Zvezek 8 (4). - P. 579–586.

27. Boe J., Bakke P., Rodolen T. et al. Visokoodmerni inhalacijski steroidi pri astmatikih: zmerno povečanje učinkovitosti in zatiranje osi hipotalamično-hipofizno-nadledvične (HPA) // Eur. Respir. J. –1994. - Vol. 7. - P. 2179-2184.

28. Dahl R., Lundback E., Malo J. L., et al. Študija določanja odmerka flutikazon propionata pri odraslih bolnikih z zmerno astmo // Prsni koš. - 1993. - Vol. 104. - P. 1352–1358.

29. Daley-Yates P.T., Price A.C., Sisson J.R. et al. Beklometazon dipropionat: absolutna biološka uporabnost, farmakokinetika in metabolizem po intravenskem, peroralnem, intranazalnem in inhalacijskem dajanju pri človeku // J. Clin. Farmakol. - 2001. - letn. 51. - P. 400–409.

30. Mollmann H., Wagner M., Meibohm B. et al. Farmakokinetična in farmakodinamična evolucija flutikazon propionata po vdihavanju// // Eur. J. Clin. Farmakol. - 1999. - letn. 53.-P. 459–467.

31. Ninan T. K., Russell G. Asthma, inhalacijsko zdravljenje s kortikosteroidi in rast, Arch. Dis. Otrok. –1992. - Vol. 67 (6). - P. 703 705.

32. Pedersen S., Byrne P. O. Primerjava učinkovitosti in varnosti inhalacijskih kortikosteroidov pri astmi // Eur. J. Alergija. Clin. Imunol. - 1997. - V.52 (39). - P.1-34

33. Thompson P. I. Dostava drog na majhne dihalne poti // Amer. J. Repir. Krit. Med. - 1998. - V. 157. - P.199 - 202.

34. Boker J., McTavish D., Budesonide. Posodobljen pregled njegovih farmakoloških lastnosti in terapevtske učinkovitosti pri astmi in rinitisu // Droge. –1992. - v. 44. - št. 3. - 375 - 407.

35. Calverley P, Pauwels R, Vestibo J in sod. Kombinirani salmeterol in flutikazon pri zdravljenju kronične obstruktivne pljučne bolezni: randomizirano kontrolirano preskušanje. Lancet 2003; 361: 449-56.

36. Ocena vnetja dihalnih poti pri astmi / A.M. Vignola. J. Bousquet, P. Chanez in sod. // Am. J. Respir. Krit. Nega Med. - 1998. - V. 157. - P. 184–187.

37. Jašina L.O., Gogunska I.V. Učinkovitost in varnost inhalacijskih kortikosteroidov pri zdravljenju vnetja bronhialne astme // Astma in alergija. - 2002. št. 2. - P. 21 - 26.

38. Učinkovitost in varnost inhalacijskih kortikosteroidov pri zatiranju akutne astme pri otrocih, ki so se zdravili na urgentnem oddelku: nadzorovana primerjalna študija s peroralnim prednizolonom / B. Volovits, B. Bentur, Y. Finkelshtein et al. // J. Allergy Clin. Imunol. - 1998. - V. 102. - N. 4. - P. 605 - 609.

39. Sinopalnikov A.I., Klyachkina I.L. Sredstva za dostavo zdravil v dihala pri bronhialni astmi // Ruske medicinske novice. -2003. Št. 1. S. 15–21.

40. Nicklas RA. Paradoksni bronhospazem, povezan z uporabo inhalacijskih beta agonistov. J Allergy Clin Immunol 1990; 85: 959-64.

41. Pedersen S. Astma: Osnovni mehanizmi in klinično upravljanje. Ed. P. J. Barnes. London 1992, str. 701-722

42. Ebden P., Jenkins A., Houston G. et al. Primerjava dveh zdravljenj s kortikosteroidnimi aerosoli, beklometazon dipropionat (1500 mcg / dan) in budezonida (1600 mcg / dan), za kronično astmo // Thorax. - 1986. - Vol. 41. - P.869-874.

43. Brown P.H., Matusiewicz S.P., Shearing C. et al. Sistemski učinki steroidov z visokim odmerkom, ki jih vdihujemo: primerjava beklometazon dipropionata in budezonida pri zdravih osebah // Thorax. - 1993. - letn. 48. - P. 967–973.

44. Varnost inhalacijskih in intranazalnih kortikosteroidov: lekcije za novo tisočletje // Varnost zdravil. –2000. - Vol. 23. - P. 11–33.

45. Doull I.J.M., Freezer N.J., Holgate S.T. Rast predpubertalnih otrok z blago astmo, zdravljenih z inhalacijskim beklometazon dipropionatom // Am. J.Respir. Krit. Nega Med. - 1995. - Vol. 151. - P. 1715–1719.

46. \u200b\u200bGoldstein D.E., Konig P. Vpliv inhaliranega beklometazon dipropionata na delovanje hipotalamične hipofizno-adrenalne osi pri otrocih z astmo // Pediatrija. - 1983. - letn. 72. - P. 60–64.

47. Kamada A.K., Szefler S.J. Glukokortikoidi in rast pri astmatičnih otrocih // Pediatr. Alergija imunonol. - 1995. - Vol. 6. - P. 145–154.

48. Prahl P., Jensen T., Bjerregaard-Andersen H. Adrenokortikalna funkcija pri otrocih na terapiji z visokim odmerkom steroidnih aerosolov // Alergija. - 1987. - Vol.42. - P. 541–544.

49. Priftis K., Milner A.D., Conway E., Honor J. W. Nadledvična funkcija pri astmi // Arch. Dis. Otrok. –1990. - Vol. 65. - P. 838–840.

50. Balfour-Lynn L. Rast in otroška astma // Arch. Dis. Otrok. - 1986. - Vol. 61 (11). - P. 1049–1055.

51. Kannisto S., Korppi M., Remes K., Voutilainen R. Adrenal Suppression, ocenjeno z nizkim odmerkom adrenokortikotropinskega testa in rast pri astmatičnih otrocih, ki se zdravijo z vdihanimi steroidi // Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. - 2000. - Vol. 85. - P. 652 - 657.

52. Prahl P. Adrenokortikalna supresija po zdravljenju z beklometazon dipropionatom in budesonidom // Clin. Exp Alergija. - 1991. - Vol. 21.– P. 145–146.

53. Tabachnik E., Zadik Z. Dnevni izločanje kortizola med terapijo z inhaliranim beklometazon dipropionatom pri otrocih z astmo // J. Pediatr. –1991. - Vol. 118. - P. 294–277.

54. Capewell S., Reynolds S., Shuttleworth D. et al. Purpura in dermalno redčenje, povezano z visokimi odmerki kortikosteroidov // BMJ. - 1990. Vol.300. - P. 1548–1551.

Vdihavanje glukokortikosteroidov pri zdravljenju bronhialne astme

Trenutno so inhalacijski glukokortikosteroidi (ICS) najučinkovitejša zdravila za osnovno terapijo bronhialne astme (BA). Veliko število raziskav je dokazalo sposobnost ICS, da zmanjša resnost simptomov astme, izboljša funkcijo zunanjega dihanja (FVD), zmanjša bronhialno hiperreaktivnost, kar na koncu privede do izboljšanja kakovosti življenja.

Naslednji ICS se trenutno uporabljajo v klinični praksi za BA (tabela 1):

Beklometazon dipropionat (BDP);

Budesonide (BUD);

Triamcinolon acetonid (TA);

Flunizolid (FLU);

Flutikazon propionat (FP).

Mehanizem delovanja ICS

Za pojav protivnetnega učinka mora molekula glukokortikosteroida (GCS) aktivirati znotrajcelični receptor. Molekule GCS, ki se med vdihavanjem odložijo na površino epitelija dihalnih poti, zaradi svoje lipofilnosti difundirajo skozi celično membrano in prodrejo v citoplazmo celice. Tam sodelujejo z veznim območjem steroidnega receptorja in tvorijo kompleks GCS-receptorjev. Ta aktivni kompleks zaradi nastanka dimera prodira v jedrsko membrano in se veže na ciljni gen v območju, ki se imenuje odzivni element GCS. Kot rezultat, GCS vpliva na prepisovanje genov, zavira trans-

^ A.B. Strune

Oddelek za klinično farmakologijo Ruske državne medicinske univerze

kriptografija protivnetnih molekul ali s povečanjem transkripcije protivnetnih molekul. Ta proces se imenuje transaktivacija.

Na koncu interakcije se receptorski kompleks izloči iz DNK ali transkripcijskega faktorja, komponenta GCS se sprosti in presnovi in

Tabela 1. Pripravki ICS

Veljavni obrazec za sprostitev trgovine

ime snovi (en odmerek, mcg)

Beklazon Eco

Ekološko dihanje Beklazon Eco

Beklojet

Becloforte

Benacourt

Pulmicort

suspenzija

Pulmicort

turbuhaler

Flixotide Seretide *

BDP DAI (100, 250)

BDP AIM, vdihavanje (100, 250)

BDP DAI z distančnikom (250)

BDP DAI (250)

BDP DAI (50, 100)

BUD DPI (200)

BUD Suspenzija za inhalacijo z nebulizatorjem (250, 500 µg / ml)

BUD DPI (100, 200)

FP DAI (25, 50, 125, 250), DPI (50, 100, 250, 500)

Symbicort

turbuler *

Salme - DPI (50/100, 50/250, terol + 50/500), AIM (25/50, + FP 25/125, 25/250)

BUD + DPI (80 / 4,5; 160 / 4,5) + for-moterol

Legenda: AIM - dozirani aerosolni inhalator, DPI - dozirani inhalator v prahu. * Kombinirani pripravki, ki vsebujejo ICS in β2-agonist z dolgim \u200b\u200bdelovanjem.

Klinična farmakologija

Tabela 2. Farmakokinetični parametri ICS (v skladu s Poročilom strokovnega odbora-2, 1997; Tsoi A.N., 1999)

Farmakokinetika BDP BUD TA FLU FP

kazalniki

Peroralna biološka uporabnost,% 20 11 23 20<1

Biološka uporabnost pri vdihavanju,% 25 28 22 39 16

Prosti delež zdravila v plazmi,% 13 12 29 20 10

?! § o k l CQ 0,1 2,8 2,0 1,6 7,8

Lokalna dejavnost * 600 980 3 О 3 О 1200

Čas polovične disociacije z receptorjem GCS, h 7,5 5,1, 9 3, 3,5 10,5

Afiniteta za GCS receptor ** 13,5 9,6 3, 1,8 18,0

Odmik sistema, l / h 230 84 37 58 69

* V McKenziejevem testu, kjer se aktivnost deksametazona šteje za 1. ** V primerjavi z deksametazonom.

receptor vstopi v nov cikel delovanja.

Farmakokinetika ICS

ICS se razlikujeta v razmerju sistemskega delovanja in lokalnega protivnetnega delovanja, kar se pogosto oceni z vazokonstriktornim učinkom zdravil na koži (McKenziejev test).

Lokalna aktivnost ICS je določena z naslednjimi lastnostmi:

Lipofilnost;

Sposobnost zadrževanja v tkivih;

Nespecifična afiniteta tkiv (brez receptorjev);

Pripadnost receptorjem GCS;

Stopnja primarne inaktivacije v jetrih;

Trajanje komunikacije s ciljnimi celicami.

Farmakokinetični parametri ICS so predstavljeni v tabeli. 2

Biološka uporabnost ICS je vsota biološke razpoložljivosti odmerka, absorbiranega iz

gastrointestinalnega trakta (GIT) in biološka uporabnost odmerka, ki se absorbira iz pljuč. Pri uporabi PAMI (brez distančnika) približno 10-20% odmerka zdravila vstopi v pljuča in nato v sistemski obtok, večina (približno 80%) pa se pogoltne. Končna sistemska biološka uporabnost te frakcije je odvisna od učinka prvega prehoda skozi jetra. Varnost zdravila določa predvsem njegova biološka uporabnost iz prebavil in je obratno sorazmerna z njim.

Ukrepi, ki zmanjšujejo usedanje zdravila v orofarinksu (uporaba distančnika, ki se aktivira z vdihavanjem AIM, izpiranje ust in grla po vdihavanju), bistveno zmanjšajo oralno biološko uporabnost ICS. Teoretično je mogoče zmanjšati količino GCS, ki vstopa v krvni obtok iz pljuč, če se njegova presnova v pljučih poveča, vendar se zmanjša tudi moč lokalnega delovanja.

ICS se razlikujejo tudi po lipofilnosti. Najbolj lipofilno zdravilo je FP, sledita mu BDP in BUD, TA in FLU pa hidrofilna zdravila.

Klinična učinkovitost ICS

Zelo zanimiva je izbira dnevnega odmerka ICS, zaradi imenovanja katerega je mogoče doseči hiter in stabilen učinek.

Odmerek ICS, potreben za preprečevanje poslabšanja astme, se lahko razlikuje od odmerka, potrebnega za zatiranje simptomov stabilne astme. Pokazalo se je, da nizki odmerki ICS učinkovito zmanjšujejo pogostost poslabšanj in potrebo po P2-agonistih, izboljšajo parametre FVD, zmanjšajo resnost vnetja v dihalnih poteh in bronhialno hiperreaktivnost, vendar so za boljši nadzor nad vnetjem in največje zmanjšanje bronhialne hiperreaktivnosti potrebni visoki odmerki.

pS IGKS. Poleg tega je nadzor nad BA mogoče doseči veliko hitreje z uporabo večjih odmerkov ICS (raven dokaza A). Ker pa se odmerek ICS povečuje, se verjetnost sistemskih neželenih učinkov (NE) povečuje. Vendar ICS z nizkimi in zmernimi odmerki redko povzročijo klinično pomembno NE in imajo dobro razmerje med tveganjem in koristjo (dokazi A).

Vse to kaže na potrebo po prilagoditvi zdravljenja ICS (odmerjanje, sprememba zdravila ali pripomočka za dostavo) glede na bolnikovo stanje in ob upoštevanju farmakokinetičnega profila ICS. Tu so glavna stališča o dokazih o uporabi zdravila ICS pri AD.

Vsa zdravila ICS v izenačevalnih odmerkih so enako učinkovita (stopnja dokaza A).

Podatki o odmerku in odzivu na učinke AF so mešani. Tako nekateri avtorji ugotavljajo njihovo povečanje odmerka, medtem ko je v drugih študijah uporaba nizkih (100 µg / dan) in visokih (1000 µg / dan) odmerkov AF skoraj enako učinkovita.

Randomizirana, dvojno slepa, s placebom nadzorovana študija START (inhalacijsko steroidno zdravljenje kot redna terapija v zgodnji študiji astme) je bila zasnovana tako, da odgovori na vprašanje prednosti zgodnjega predpisovanja ICS (budesonida) pri bolnikih z blago astmo. Pri analizi dinamike FVD je bil potrjen ugoden učinek zgodnje terapije z ICS.

Pri uporabi ICS 4-krat na dan je njihova učinkovitost nekoliko višja kot pri uporabi 2-krat na dan (raven dokazov A).

V primeru nezadostnega nadzora BA je dodajanje zdravila drugega razreda ICS boljše kot povečanje odmerka ICS (stopnja dokazov A). Najbolj učinkovito priznano

kombinacija ICS z dolgo delujočimi β2-agonisti (salmeterol ali formoterol).

Bolniki z zelo hudo astmo, ki potrebujejo stalen vnos sistemskih kortikosteroidov, bi morali skupaj z njimi prejemati ICS (stopnja dokazov A).

Številne smernice vsebujejo priporočilo za podvojitev odmerka ICS v primeru poslabšanja astme, vendar to priporočilo ne temelji na nobenih dokazih. Nasprotno, priporočilo za predpisovanje sistemskih kortikosteroidov za poslabšanje astme se nanaša na raven dokazov A.

ICS varnost

Težava preučevanja varnosti ICS je še posebej pomembna, glede na število bolnikov, ki trpijo zaradi BA in so leta prisiljeni jemati ICS.

Sistemski NE v ICS so različni in so odvisni od njihovega odmerka, farmakokinetičnih parametrov in vrste inhalatorja. Potencialni sistemski NE vključujejo:

Zatiranje hipotalamično-hipofizno-nadledvičnega sistema (HPA);

Znižana linearna stopnja rasti pri otrocih;

Vpliv na presnovo kosti;

Učinki na presnovo lipidov;

Razvoj katarakte in glavkoma Najpogostejši predmet razprave

učinek na HPA in hitrost linearne rasti pri otrocih ostaja.

Vpliv na HGNS

Najbolj občutljivi testi za oceno delovanja HPA vključujejo: spremljanje ravni kortizola v serumu čez dan; merjenje kortizola v urinu, zbranem čez noč ali na dan; test s stimulacijo adrenokortikotropnega hormona (ACTH).

Vpliv različnih ICS na HPA je bil predmet številnih raziskav. Njihovi rezultati so bili pogosto nasprotujoči si.

Klinična farmakologija

Tako smo pri odraslih prostovoljcih ugotovili, da ima BDP večji učinek na HPA kot BUD, merjen z dnevnim izločanjem kortizola v urinu. V drugi študiji so BDP, BUD, TA in AF v odmerku 2000 µg / dan povzročili statistično značilno zatiranje kortizola v plazmi, pri čemer je AF v največji meri. V tretjem preskušanju, če primerjamo enake odmerke FP in BDP (1500 µg / dan), uporabljene 1 leto za zdravljenje zmerne in hude astme, med skupinami v stanju HPA (plazemske ravni kortizola in izločanja kortizola v urinu) ni bilo razlik.

Tako se je pokazala sposobnost zaviranja HPA za vse ICS (zlasti v velikih odmerkih), zato je bilo sklenjeno, da je za uporabo nadzora nad simptomi AD pomembno uporabiti najmanjši odmerek ICS.

Vpliv na linearno hitrost rasti pri otrocih

V študiji START je bila linearna stopnja rasti pri otrocih, starih 5–15 let, z zdravljenjem z budesonidom bistveno nižja kot pri placebu: razlika med skupinama je bila 0,43 cm na leto. Upoštevati je treba, da se zaostajanje rasti ni bistveno razlikovalo med otroki, ki so jemali budesonid v odmerkih 200 ali 400 mcg / dan. Zaostajanje rasti je bilo v prvem letu zdravljenja bolj izrazito, nato pa se je zmanjšalo. Podobni podatki so bili pridobljeni v drugih dolgoročnih študijah ICS pri otrocih z BA.

Lokalni NE

Lokalni NE ICS vključujejo kandidiazo ustne votline in orofarinksa, disfonijo, kašelj, ki je posledica draženja zgornjih dihalnih poti, paradoksalni bronhospazem.

Pri jemanju nizkih odmerkov ICS je pojavnost lokalnih NE enaka. Tako se kandidiaza ustne votline pojavi pri 5% bolnikov.

bolniki, ki uporabljajo nizke odmerke ICS, pri uporabi visokih odmerkov pa lahko njegova pogostost doseže 34%. Disfonija je opažena pri 5-50% bolnikov, ki uporabljajo ICS, povezana pa je tudi z velikimi odmerki.

V nekaterih primerih je možno razviti refleksni kašelj ali celo paradoksalni bronhospazem kot odgovor na vdihavanje GCS. V klinični praksi uporaba bronhodilatatorjev pogosto prikriva tovrstno bronhokonstrikcijo. Pri uporabi MDI, ki vsebujejo freon, so ti NE lahko povezani z nizko temperaturo (učinek hladnega freona) in visoko hitrostjo aerosolnega curka na iztoku iz kartuše, pa tudi s hiperreaktivnostjo dihalnih poti na učinek zdravila ali dodatnih sestavin aerosola. Za MDI brez CFC (na primer Beklazon Eco) sta značilni počasnejša hitrost in višja temperatura aerosola, kar zmanjšuje verjetnost refleksnega kašlja in bronhospazma.

Da bi preprečili razvoj lokalnih NE, bi morali bolniki, ki redno jemljejo ICS, izpirati usta z vodo in po vdihavanju uporabiti distančnik (stopnja dokazov A). Pri uporabi PAM z distančnikom ni treba usklajevati vdihavanja in pritiskanja na balon. Veliki delci zdravila se naselijo na stenah distančnika in tako zmanjšajo njegovo odlaganje na sluznici ust in žrela ter posledično zmanjšajo sistemsko absorpcijo ICS. Učinkovitost kombinacije AIM in distančnika je primerljiva z učinkom uporabe nebulizatorjev.

Vpliv dostavnih vozil ICS na učinkovitost terapije z BA

Glavna prednost inhalacijske poti za dovajanje kortikosteroidov neposredno v dihalne poti je učinkovitejše ustvarjanje visokih koncentracij zdravila v dihalnih poteh in minimiziranje

temne NE. Učinkovitost inhalacijske terapije z BA je neposredno odvisna od odlaganja zdravila v spodnjih dihalih. Pljučno odlaganje zdravil pri uporabi različnih inhalacijskih naprav znaša od 4 do 60% odmerjenega odmerka.

Od vseh inhalacijskih naprav so običajni MDI najmanj učinkoviti. To je posledica težav pri vdihavanju in najprej s sinhronizacijo vdihavanja in stiskanja kartuše. Le 20-40% bolnikov lahko reproducira pravilno tehniko inhalacije z uporabo običajnih PAMI. To vprašanje je še posebej akutno pri starejših, otrocih, pa tudi pri hudih oblikah astme.

Uporaba distančnika ali drugih vrst inhalatorjev, ki ne potrebujejo natančnega usklajevanja gibov med vdihom od pacienta, lahko reši težave z tehniko vdihavanja. Takšne naprave vključujejo DPI (turbuhaler, multidisk itd.) In AIM, ki se aktivirajo z vdihavanjem (Beklazon Eco Light Breathing).

Sodobni večodmerni inhalatorji v prahu (turbuhaler, multidisc) lahko v primerjavi z MDI povečajo pljučno odlaganje zdravil za približno 2-krat. Vendar je treba upoštevati, da številni pacienti iz subjektivnih ali objektivnih razlogov ne morejo uporabljati DPI, poleg tega pa je njihova distribucija omejena z visokimi stroški.

MDI-ji z \u200b\u200bvdihom so v Rusiji predstavljeni z inhalacijsko napravo, imenovano Lahka dihanja. V obliki takega inhalatorja nastane ICS beklo-metazonski dipropionat (Beklazon Eco Light Breathing). To zdravilo ne vsebuje freona in nova posodica hidrofluoroalna pločevinka, ko jo razpršite, ustvari ultradisperziran aerosol BDP. Manjši delci aerosola bolje prodrejo v spodnje

dihala - odlaganje pljuč iz zdravila Beklazon Eco je 2-krat večje kot pri drugih zdravilih proti BDP. To se kaže v pristopu k odmerjanju zdravila Beklazon Eco: pri prehodu na to zdravilo z drugih zdravil BDP ali budesonida se odmerek prepolovi, pri prehodu s flutikazon propionata pa ostane enak.

DAI enostavno dihanje odpravlja težave z vdihavanjem: ko odprete pokrovček inhalatorja, se napolni vzmet, ki samodejno sprosti odmerek zdravila v trenutku vdihavanja. Ni treba pravilno pritisniti in inhalatorja, saj se inhalator "prilagodi" vdihavanju (če ustnik ni ovit okoli ustnic in vdihavanja ne začnete, se zdravilo ne sprosti). Tudi po zaslugi novega pogonskega sredstva kante pred vdihavanjem ni treba stresati.

Otroci so še posebej težko uskladiti vdih s stiskanjem pločevinke. Zato lahko Beklazon Eco Light Dihanje uporabljamo v pediatrični praksi.

Pomembna podrobnost: Beklazon Eco Light Dihanje je zaključeno z optimizatorjem - kompaktnim distančnikom, ki ima dodaten preventivni učinek proti NE in izboljšuje kakovost zdravljenja.

Globalna strategija za zdravljenje in preprečevanje bronhialne astme. Revizija 2002 / Per. iz angleščine. ed. Chuchalina A.G. M., 2002. Emelyanov A.V., Ševelev S.E., Amosov V.I. in druge terapevtske možnosti inhalacijskih glukokortikoidov pri bronhialni astmi // Ter. arhiv. 1999. št. 8. S. 37–40. Tsoi A.N. Farmakokinetični parametri sodobnih inhalacijskih glukokortikosteroidov // Pulmonologija. 1999. št. 2. S. 73–79.

Chuchalin A. G. Bronhialna astma. M., 1997. T. 2.S. 213-269.