Leczenie zespołu hemolityczno-mocznicowego u dzieci. Diagnostyka i leczenie zespołu hemolityczno-mocznicowego u dzieci (początek)

Ostry stan patologiczny charakteryzujący się jednoczesnym rozwojem mikroangiopatycznej niedokrwistości hemolitycznej, trombocytopenii i azotemii. Zespół hemolityczno-mocznicowy może objawiać się krwawą biegunką, bólem brzucha, bladością i żółtaczką skóry i twardówki, bladością twarzy, wybroczynami na skórze, bezmoczem, uszkodzeniem ośrodkowego układu nerwowego, wątroby, trzustki i serca. Rozpoznanie zespołu hemolityczno-mocznicowego opiera się na charakterystycznych objawach klinicznych, wynikach ogólnej i biochemicznej analizy krwi i moczu, koagulogramie, posiewie kału. Leczenie zespołu hemolityczno-mocznicowego obejmuje terapię patogenetyczną, objawową i zastępczą.

ICD-10

D59.3

Informacje ogólne

Zespół hemolityczno-mocznicowy (choroba Gassera) jest ciężkim zaburzeniem polietiologicznym, objawiającym się połączeniem nieimmunologicznej niedokrwistości hemolitycznej, trombocytopenii i ostrej niewydolności nerek. Zespół hemolityczno-mocznicowy występuje głównie u niemowląt i małych dzieci (od 6 miesięcy do 4 lat), ale występuje również u dzieci starszych i rzadko u dorosłych. Rocznie na 100 tys. Populacji dzieci odnotowuje się 2-3 przypadki zespołu hemolityczno-mocznicowego u dzieci poniżej 5 roku życia i 1 przypadek u dzieci poniżej 18 roku życia. Ponieważ zespół hemolityczno-mocznicowy jest jedną z najczęstszych przyczyn ostrej niewydolności nerek u dzieci, wynik choroby zależy od terminowości jej rozpoznania i leczenia.

Klasyfikacja zespołu hemolityczno-mocznicowego

W zależności od etiologii i cech klinicznych wyróżnia się zespół hemolityczno-mocznicowy przebiegający z biegunką - D + (typowy) i niezwiązany z biegunką - D- (sporadyczny lub nietypowy). Zespół hemolityczno-mocznicowy D + występuje częściej u małych dzieci i małych dzieci, ma charakter endemiczny (powszechny w regionie Wołgi, regionie moskiewskim); nie biegunka - częściej u starszych dzieci i dorosłych.

W zależności od ciężkości przebiegu rozróżnia się łagodne i ciężkie postacie zespołu hemolityczno-mocznicowego. Łagodną postać zespołu hemolityczno-mocznicowego dzieli się na typ A (niedokrwistość, trombocytopenia i azotemia) i typ B (triada objawów w połączeniu z zespołem konwulsyjnym lub nadciśnieniem tętniczym); ciężkie - w typie A (triada objawów w połączeniu z bezmoczem trwającym dłużej niż jeden dzień) i typie B (triada objawów w połączeniu z bezmoczem, nadciśnieniem tętniczym i zespołem konwulsyjnym).

Przyczyny zespołu hemolityczno-mocznicowego

U dzieci częstymi przyczynami zespołu hemolityczno-mocznicowego są ostre infekcje jelit (90%) i infekcje górnych dróg oddechowych (10%).

Główną rolę w rozwoju zespołu hemolityczno-mocznicowego D + odgrywają enterohemorrhagic E. coli, które wytwarzają specyficzną werotoksynę podobną do shiga, zdolną do selektywnego uszkadzania komórek śródbłonka naczyń nerek i mózgu. Największe powinowactwo werotoksyny do śródbłonka naczyń włosowatych nerek obserwuje się u dzieci w pierwszych 3 latach życia. Werotoksyna powoduje apoptozę śródbłonka i zapalenie leukocytozależne, a także wyzwala łańcuch reakcji patologicznych prowadzących do hemolizy erytrocytów, agregacji i niszczenia płytek krwi, miejscowej aktywacji procesu krzepnięcia i odkładania się wewnątrznaczyniowego fibryny oraz rozwoju zespołu DIC. Shigatoxin S. dysenteriae typu I ma takie same właściwości. Rozwijające się zaburzenia mikrokrążenia (mikroangiopatyczna niedokrwistość hemolityczna, trombocytopenia i mikromboza) prowadzą do zmian niedokrwiennych w narządach docelowych. W zespole hemolityczno-mocznicowym na tle AEI najczęściej dochodzi do zajęcia naczyń włosowatych kłębuszków nerkowych, co może prowadzić do zmniejszenia szybkości przesączania kłębuszkowego, niedokrwienia lub martwicy kłębuszków nerkowych, wtórnej dysfunkcji lub martwicy kanalików nerkowych, z masywnymi zmianami - do ARF.

Do zakażenia enterohemorrhagic E. coli może dojść poprzez kontakt ze zwierzętami (kotami, bydłem) lub osobą zakażoną; stosowanie niedostatecznie przetworzonych termicznie produktów mięsnych, niepasteryzowanych produktów mlecznych, soków owocowych, zanieczyszczonej wody. Zespół hemolityczno-mocznicowy charakteryzuje się sezonowością: na tle AEI - głównie sezon ciepły (czerwiec-wrzesień), na tle infekcji wirusowych - okres zimowo-wiosenny.

D - zespół hemolityczno-mocznicowy może być poinfekcyjny, lekowy, poszczepienny, dziedziczny, związany z układowymi chorobami tkanki łącznej, idiopatyczny. W 40% przypadków rozwój zespołu D-hemolityczno-mocznicowego jest spowodowany infekcją dróg oddechowych wywołaną przez S. pneumoniae, która niszczy błony erytrocytów, płytki krwi i komórki śródbłonka za pomocą enzymu neuraminidazy. Wirusy ospy wietrznej, HIV, grypy, Epsteina-Barra, Coxsackie mogą również powodować zespół hemolityczno-mocznicowy.

Ustalono związek między rozwojem zespołu hemolityczno-mocznicowego u dorosłych a stosowaniem niektórych leków (cyklosporyna A, mitomycyna C, środki antykoncepcyjne zawierające estrogeny, leki przeciwnowotworowe), przeszczep szpiku kostnego, nowotwory złośliwe, toczeń rumieniowaty układowy i zespół antyfosfolipidowy, ciąża. Rodzinne przypadki zespołu hemolityczno-mocznicowego z dziedziczeniem autosomalnym z powodu defektu układu dopełniacza, upośledzonego metabolizmu prostacyklin, braku czynników przeciwzakrzepowych itp.

Zespół hemolityczno-mocznicowy może opierać się na aktywacji płytek krwi przez kompleksy immunologiczne (na przykład kompleks antygen-przeciwciało po szczepieniu żywymi szczepionkami przeciwko poliomyelitis, przeciwko ospie wietrznej, przeciwko odrze, DTP).

Objawy zespołu hemolityczno-mocznicowego

W obrazie klinicznym zespołu hemolityczno-mocznicowego wyróżnia się okres prodromalny, nasilenie choroby oraz okres rekonwalescencji. Okres prodromalny trwa od 2 do 7 dni. Charakteryzuje się pojawieniem się oznak uszkodzenia przewodu pokarmowego lub dróg oddechowych.

Zespół hemolityczno-mocznicowy na tle AEI wywołanego przez enteropatogenne E. coli ma wyraźne objawy. Pojawiają się objawy zapalenia żołądka i jelit lub zapalenia okrężnicy (często krwawa biegunka), nudności, wymiotów, bólu brzucha i gorączki. Stopniowo pogarsza się ogólny stan dziecka, zwiększoną pobudliwość zastępuje letarg.

W okresie wzrostu zespołu hemolityczno-mocznicowego przeważają objawy niedokrwistości hemolitycznej, trombocytopenii i ostrej niewydolności nerek: bladość i żółtaczka skóry, twardówki i błon śluzowych; pastowate powieki, nogi; skórny zespół krwotoczny w postaci wybroczyn lub wybroczyn, czasami - krwawienia z nosa, w ciężkich przypadkach - zmniejszenie ilości oddawanego moczu (skąpomocz lub bezmocz). Nasilenie i czas trwania dysurii zależy od stopnia i głębokości uszkodzenia nerek.

Zespół hemolityczno-mocznicowy może objawiać się patologią wielonarządową: uszkodzeniem ośrodkowego układu nerwowego, wątroby, trzustki, serca, nadciśnienia tętniczego. W 50% przypadków zespołu hemolityczno-mocznicowego obserwuje się zaburzenia neurologiczne: skurcze mięśni, hiperrefleksję, sztywność mózgową, niedowład połowiczy, drgawki, otępienie, śpiączkę (szczególnie wyraźne u dzieci w pierwszych latach życia). Ujawniona hepatosplenomegalia, kardiomiopatia, tachykardia, arytmia.

Czas trwania zespołu hemolityczno-mocznicowego wynosi zwykle 1-2 tygodnie, następnie następuje stabilizacja, aw 70% przypadków - stopniowe przywracanie upośledzonych funkcji: poprawa wydalania moczu, podwyższony poziom płytek krwi, normalizacja poziomu hemoglobiny. W ciężkich przypadkach śmierć następuje z powodu zmian pozanerkowych lub powstania przewlekłej niewydolności nerek.

Diagnostyka zespołu hemolityczno-mocznicowego

Rozpoznanie zespołu hemolityczno-mocznicowego opiera się na identyfikacji charakterystycznych objawów klinicznych, które komplikują przebieg ostrych infekcji dróg oddechowych lub ostrych infekcji wirusowych dróg oddechowych: niedokrwistość hemolityczna, trombocytopenia, zespół rozsianego wykrzepiania wewnątrznaczyniowego, azotemia.

W zespole hemolityczno-mocznicowym, anemii, anizocytozie i polichromatofilii erytrocytów (obecność form rozdrobnionych), obecność wolnej hemoglobiny, zmniejszenie liczby płytek krwi, leukocytoza, umiarkowana hiperbilirubinemia pośrednia, wzrost poziomu mocznika i kreatyniny, hiponatremia, hiperkaliemia ), hipoalbuminemia.

Mocz nabiera brązowawo-rdzawego koloru, mogą pojawić się w nim grudki fibryny, obserwuje się krwiomocz, białkomocz,

Leczenie zespołu hemolityczno-mocznicowego

Leczenie zespołu hemolityczno-mocznicowego zależy od okresu rozwoju choroby i ciężkości uszkodzenia tkanki nerkowej. Im wcześniej dziecko z zespołem hemolityczno-mocznicowym zostanie przyjęte do szpitala, tym większe jest prawdopodobieństwo jego pomyślnego i całkowitego wyzdrowienia. Terapia patogenetyczna obejmuje normalizację stanu skupienia krwi za pomocą środków przeciwpłytkowych, terapię heparyną; poprawa mikrokrążenia (trental, aminofilina); korekta statusu antyoksydacyjnego (witaminy A i E).

Dzięki bakteryjnej etiologii zespołu hemolityczno-mocznicowego przepisywane są antybiotyki o szerokim spektrum działania; w przypadku infekcji wywołanych przez enteropatogenne E. coli nie zaleca się stosowania antybiotyków i leków spowalniających motorykę jelit. W przypadku oligoanurii wykazano korektę zaburzeń wodno-elektrolitowych, tłumienie reakcji rozkładu metabolicznego i proces infekcyjny. Wlew RBC służy do korygowania ciężkiej niedokrwistości.

W połowie przypadków typowego zespołu hemolityczno-mocznicowego konieczna jest wczesna terapia zastępcza: wymiana, dializa otrzewnowa lub hemodializa. Hemodializa jest wykonywana codziennie przez cały okres oligouremii. W przypadku rozwoju końcowego stadium przewlekłej niewydolności nerek wskazany jest przeszczep nerki.

Rokowanie w zespole hemolityczno-mocznicowym

Zespół hemolityczno-mocznicowy ma poważne rokowanie, śmiertelność u małych dzieci w ostrej fazie choroby wynosi 3-5%, 12% rozwija terminalną przewlekłą niewydolność nerek, 25% ma zmniejszenie przesączania kłębuszkowego. Nietypowe dziedziczne, autoimmunologiczne i ciążowe postacie zespołu hemolityczno-mocznicowego mają złe rokowanie.

Bardziej korzystna jest klasyczna postać zespołu hemolityczno-mocznicowego u małych dzieci z dominującą zmianą kłębuszków nerkowych. W przypadku zespołu hemolityczno-mocznicowego D + obserwuje się lepsze rokowanie w porównaniu z zespołem niebiegunkowym, któremu towarzyszą częste nawroty i wysoka śmiertelność.

ZESPÓŁ HEMOLITYCZNO-MOCZOWY (HUS) jest jedną z najczęstszych przyczyn ostrej niewydolności nerek (ARF) u dzieci.

TRIAD SYMPTOMÓW:

• Niedokrwistość hemolityczna (spadek poziomu hemoglobiny i erytrocytów we krwi przy obecności fragmentowanych erytrocytów - schizocytów)
• Trombocytopenia - spadek poziomu płytek krwi
• Ostra niewydolność nerek

Większość (90-95%) dzieci ma tzw. Typowy lub postbiegunowy HUS (D + HUS).

Inna forma HUS, zwana atypowym HUS (aHUS), jest znacznie mniej powszechna (5-10% wszystkich przypadków) i jest wynikiem nieprawidłowości (częściej genetycznej) białek regulujących aktywację dopełniacza.

D + HUS LUB POCHRONNA HUS

D + HUS rozwija się w wyniku infekcji jelitowej wywołanej przez E. coli (Escherichia coli), które wytwarzają toksynę zwaną shigatoxin (STEC).

obserwuje się go głównie w wieku 3 lat i rzadko do 6 miesięcy.

Objawy

• biegunka (luźne stolce, biegunka) przez kilka dni (w 90-95%). Czasami w kale jest krew. JEŚLI WIDZISZ KREW W KRZESŁO, NATYCHMIAST SKONTAKTUJ SIĘ Z LEKARZEM.
• wymioty (w 30-60%) i ból brzucha

Manifestacja HUS rozpoczyna się średnio po 6 (średnio 2-14) dniach. Bladość, ogólne złe samopoczucie, osłabienie, zmiany w zachowaniu, nieznaczne zażółcenie i zmniejszona ilość oddawanego moczu po (krwawej) biegunce powinny zaalarmować lekarza o HUS.

JEŚLI TWOJE DZIECKO MA INFEKCJĘ JELITOWEJ I PO KILKU DNIACH ZAUWAŻESZ CIEMNY (CZERWONY) MOCZ ZE ZMNIEJSZENIEM ILOŚCI LUB ZWRACAJĄC SIĘ UWAGĘ NA ŚLODZIE Z OKRĄGŁYCH POKRYW LUB SŁODYCZE DO TWARZY, CELU BEZ KOŚCI!

ROZSZERZONY OBRAZ GUS

• niedokrwistość hemolityczna (obniżona hemoglobina, schizocyty)
• trombocytopenia
• leukocytoza

ARF ze zwiększoną zawartością kreatyniny w surowicy i azotu mocznikowego. Około połowa pacjentów ma ciężką skąpomocz (zmniejszona ilość oddawanego moczu) lub bezmocz (całkowity brak moczu), 50-60% wymaga ostrej dializy. W przypadku obecności przynajmniej pewnej ilości moczu na bieżąco określa się mikro- lub makrohematurię (krew w moczu) i białkomocz (białko w moczu).

Powikłania nadnerczowe

• uszkodzenie ośrodkowego układu nerwowego
• uszkodzenie przewodu pokarmowego (zapalenie jelita grubego - zapalenie okrężnicy itp.)
• obrzęk trzustki
• uszkodzenie wątroby
• powikłania sercowe

W celu wyjaśnienia diagnozy należy pilnie przeprowadzić odpowiednie badania laboratoryjne i natychmiast rozpocząć leczenie.

PROGNOZA

W większości przypadków niedokrwistość hemolityczna i trombocytopenia ustępują w ciągu mniej niż 1-2 tygodni, a diureza ulega normalizacji. 10% dzieci osiąga terminalną przewlekłą niewydolność nerek średnio w ciągu 4 miesięcy. Śmiertelność wynika głównie z uszkodzenia ośrodkowego układu nerwowego (ośrodkowego układu nerwowego).

WSKAZÓWKI DLA RODZICÓW

ZAPOBIEGANIE infekcji STEC (E. coli zawierającej shigatoksynę) i rozwojowi HUS

• siekana wołowina musi być dobrze wysmażona, zanim będzie szara
• dzieci poniżej 3 roku życia nie powinny spożywać niepasteryzowanej żywności (mleko, sery, soki owocowe)
• ręce należy umyć przed gotowaniem, zwłaszcza po przygotowaniu posiekanej wołowiny
• dzieci, które dotykały bydła i innych zwierząt, powinny się myć po tym, a także przed jedzeniem.
• kontrola uboju jest konieczna, aby zapobiec skażeniu mięsa treścią jelitową. Ważny jest właściwy nadzór i dbałość o zaopatrzenie w wodę
• antybiotyki? Liczne badania wykazały, że antybiotykoterapia w okresie biegunki zwiększa ryzyko rozwoju HUS, prawdopodobnie na skutek uwolnienia shigatoksyny w wyniku lizy bakteryjnej. Jednak to ryzyko nie zostało jeszcze udowodnione.

Catad_tema Choroby dziedziczne i wrodzone - artykuły

Nietypowy zespół hemolityczno-mocznicowy (aHUS). Wytyczne kliniczne.

Nietypowy zespół hemolityczno-mocznicowy (aHUS)

ICD 10: D59.3

Rok zatwierdzenia (częstotliwość rewizji): 2014 (weryfikowane co 5 lat)

ID: KR550

Stowarzyszenia zawodowe:

• Towarzystwo Naukowe Nefrologów Rosji
• Rosyjskie Stowarzyszenie Nefrologów

Zatwierdzony

Zgoda

Słowa kluczowe

• Mikroangiopatia zakrzepowa;
• Zespół hemolityczno-mocznicowy;
• Nietypowy zespół hemolityczno-mocznicowy;
• TMA z udziałem dopełniacza;
• Ekulizumab;
• Świeżo mrożone osocze;
• Wymiana plazmy.

Lista skrótów

AH - nadciśnienie tętnicze

aHUS - atypowy zespół hemolityczno-mocznicowy

HUS - zespół hemolityczno-mocznicowy

Przewód pokarmowy - przewód pokarmowy

RRT - terapia nerkozastępcza

LDH - dehydrogenaza mleczanowa

MAGA - mikroangiopatyczna niedokrwistość hemolityczna

MAK - kompleks atakujący membranę

UFH - heparyna niefrakcjonowana

AKI - Ostre uszkodzenie nerek

PO - wymiana plazmy

PCR - reakcja łańcuchowa polimerazy

FFP - świeżo mrożone osocze

TMA - mikroangiopatia zakrzepowa

ESRD - schyłkowa niewydolność nerek

TTP - Thrombotic Thrombocytopenic Purpura

CNS - centralny układ nerwowy

Warunki i definicje

1. Atypowy zespół hemolityczno-mocznicowy (aHUS) jest przewlekłą chorobą ogólnoustrojową o charakterze genetycznym, która polega na niekontrolowanej aktywacji alternatywnego szlaku dopełniacza prowadzącego do uogólnionego tworzenia się skrzepliny w naczyniach mikrokrążenia (mikroangiopatia zakrzepowa zależna od dopełniacza);
2. Haptoglobina to białko, które wiąże wolną hemoglobinę, która dostaje się do krwiobiegu po uszkodzeniu erytrocytów. Jest czułym laboratoryjnym markerem hemolizy.
3. Kompleks atakujący błonę (MAC) - końcowy kompleks dopełniacza utworzony ze składników C5b-9;
4. Białko kofaktora błonowego (MCP) - integralne białko transbłonowe, które ulega ekspresji na powierzchni komórek, gdzie wiąże się z C3b i jest dodatkowym kofaktorem CFI;
5. Penetracja to częstotliwość ekspresji genów. Decyduje o tym odsetek osobników w populacji spośród nosicieli genu, w którym się ujawnił. Przy pełnej penetracji allel dominujący lub homozygotyczno-recesywny manifestuje się u każdego osobnika, a przy niepełnej penetracji u niektórych osób;
6. Trombomodulina (THBD) jest glikoproteiną śródbłonkową o właściwościach przeciwzakrzepowych, przeciwzapalnych i cytoprotekcyjnych;
7. Mikroangiopatia zakrzepowa (TMA) jest klinicznym i morfologicznym zespołem charakteryzującym się zmianami naczyniowymi w mikrokrążeniu. Morfologicznie TMA objawia się w postaci skrzepów krwi w mikrokrążeniu, zmian chorobowych śródbłonka naczyniowego; klinicznie objawia się to występowaniem mikroangiopatycznej niedokrwistości hemolitycznej, małopłytkowością i objawami niedokrwienia narządów.
8. Zakrzepowa plamica małopłytkowa (TTP) jest ogólnoustrojową postacią TMA, która polega na tworzeniu się skrzepliny w mikrokrążeniu wielu narządów, w której pośredniczą bardzo duże multimery czynnika von Willebranda w warunkach niedoboru ADAMTS13
9. Współczynnik dopełniacza H (CFH) - główny czynnik regulacyjny alternatywnego szlaku aktywacji dopełniacza, zaangażowany w cięcie konwertazy C3 szlaku alternatywnego i ochronę śródbłonka przed atakiem dopełniacza;
10. Czynnik dopełniacza I (CFI) - proteaza serynowa, która rozszczepia konwertazę C3 z alternatywnego szlaku aktywacji dopełniacza;
11. STEC-HUS jest HUS, w którym pośredniczy zakażenie wytwarzające Escherichia coli. shigatoxin (Shigatoxine; Stx) (E. coli wytwarzająca Stx, STEC).

1. Krótka informacja

1.1 Definicja

Nietypowy zespół hemolityczno-mocznicowy (aHUS) - przewlekła choroba ogólnoustrojowa o charakterze genetycznym, która polega na niekontrolowanej aktywacji alternatywnego szlaku dopełniacza, prowadzącej do uogólnionego tworzenia się skrzepliny w naczyniach mikrokrążenia (mikroangiopatia zakrzepowa zależna od dopełniacza).

Uwagi:Obok typowych HUS i TTP, aHUS jest klasyczną chorobą z grupy TMA. Obecnie TMA uważa się za kliniczny i morfologiczny zespół charakteryzujący zmiany naczyniowe w mikrokrążeniu.

Pod względem histologicznym TMA jest szczególnym typem uszkodzenia naczyń, reprezentowanym przez obrzęk komórek śródbłonka z ich oderwaniem od błony podstawnej, rozszerzeniem przestrzeni śródbłonkowej z nagromadzeniem w niej amorficznego materiału błonopodobnego oraz tworzeniem się skrzepów krwi zawierających płytki krwi i fibrynę, co prowadzi do zamknięcia światła naczynia, powodując rozwój niedokrwienia narządu. i tkaniny.

Klinicznie TMA objawia się małopłytkowością, która rozwija się w wyniku zużycia płytek krwi w procesie tworzenia się zakrzepów rozległych, mikroangiopatycznej hemolitycznej niedokrwistości ujemnej Coombsa (hemoliza mechaniczna), gorączką oraz uszkodzeniami różnych narządów, głównie nerek i ośrodkowego układu nerwowego (OUN).

Obecnie poczyniono znaczne postępy w zrozumieniu etiologii, a zwłaszcza patogenezy TMA, co umożliwiło odejście od starej nomenklatury jej klasycznych form. Tak więc typowy HUS, wcześniej nazywany po biegunce lub D + HUS, powinien nazywać się STEC-HUS (Esherihia Coli produkujący toksynę Shiga), atypowy HUS, wcześniej nazywany „niezwiązanym z biegunką” lub D-HUS, nazywany był „TMA zależny od dopełniacza” ...

1.2 Etiologia i patogeneza

Regulacja układu dopełniacza jest normalna

System dopełniacza jest aktywowany na trzy główne sposoby: klasyczny, lektynowy i alternatywny. Wspólnym punktem, w którym zbiegają się wszystkie trzy ścieżki, jest rozszczepienie składnika C3 dopełniacza. Zaburzenia leżące u podstaw rozwoju aHUS dotyczą alternatywnej ścieżki aktywacji.

W odróżnieniu od dwóch pierwszych, których aktywacja rozpoczyna się po związaniu się z kompleksami immunologicznymi lub mikroorganizmami, szlak alternatywny znajduje się w stanie ciągłej aktywacji, której początkowy poziom jest niski (tzw. Mechanizm „bezczynny”), co zapewnia spontaniczna hydroliza składnika dopełniacza C3. Powstały fragment C3b może wiązać się zarówno z patogenami, jak i z własnymi komórkami organizmu. Na obcej (na przykład bakteryjnej) powierzchni C3b wiąże się z czynnikiem B (CFB), w wyniku czego powstaje konwertaza C3 (kompleks C3bBb). Ten ostatni mnoży rozszczepienie C3 ze względu na tworzenie się tzw. „Pętle wzmacniające”. Kiedy dodatkowe fragmenty C3b są przyłączone do C3-konwertazy, tworzy się C5-konwertaza (C3bBb (C3b) jest kompleksem enzymatycznym, który rozszczepia składnik C5 dopełniacza. Po przecięciu C5 powstaje fragment C5b, który wyzwala montaż atakującego błonę kompleksu C5b9 (MAC), który powoduje lizę komórek bakteryjnych.

Powierzchnia komórek gospodarza jest normalnie chroniona przed lokalną amplifikacją i odkładaniem C3b. Ochronę tę zapewnia ścisła kontrola wielu czynników regulujących dopełniacz, reprezentowanych przez białka związane zarówno z osoczem, jak i błoną, utrwalone na powierzchni komórek śródbłonka. Głównymi białkami osocza, które regulują alternatywny szlak aktywacji dopełniacza, są czynniki H (CFH) i I (CFI), białko związane z błoną - kofaktor błonowy (MCP) i trombomodulina (THBD).

Współczynnik dopełniacza H (CFH) -główny czynnik regulacyjny alternatywnej ścieżki aktywacji dopełniacza. Blokuje tworzenie konwertazy C3 i bezpośrednio przyspiesza jej degradację. Ponadto czynnik H jest kofaktorem CFI w inaktywacji C3b, co prowadzi do powstania nieaktywnego fragmentu iC3b, niezdolnego do wiązania czynnika B do konwertazy C3. Cząsteczka CFH ma dwa regiony wiążące C3b. Pierwsza znajduje się na N-końcu, gdzie wiązanie C3b reguluje amplifikację alternatywnego szlaku dopełniacza w osoczu. Drugi region wiążący znajduje się w C-końcowej części cząsteczki, w eksonach 19 i 20, wiązanie z którym zaburza zdolność C3b do wiązania na powierzchni śródbłonka, co prowadzi do miejscowej inaktywacji szlaku alternatywnego. Zatem CFH odgrywa kluczową rolę w ochronie komórek śródbłonka przed aktywacją dopełniacza. Ponadto ustalono ważną rolę CFH w regulacji czynności płytek krwi poprzez blokowanie aktywacji dopełniacza na ich powierzchni, co z kolei prowadzi do obniżenia czynności funkcjonalnej i pomaga zmniejszyć ryzyko powstawania zakrzepów.

Czynnik uzupełniający I (CFI) -proteaza serynowa, która rozszczepia C3b, prowadząc do tworzenia nieaktywnego iC3b w obecności rozpuszczalnych i / lub związanych z błoną kofaktorów.

Białko kofaktora membranowego (MCP) -integralne białko transbłonowe, które jest wyrażane na powierzchni komórki, gdzie wiąże się z C3b i jest dodatkowym kofaktorem CFI.

Trombomodulina (throm bomo reulin, THBD) Jest śródbłonkową glikoproteiną o właściwościach przeciwzakrzepowych, przeciwzapalnych i cytoprotekcyjnych, która służy również jako białko regulatorowe układu dopełniacza, pełniąc funkcje związanego z błoną kofaktora CFI. Wiąże C3b, przyspieszając jego inaktywację przez CFI w obecności CFH.

Zatem regulacja alternatywnego szlaku dopełniacza jest prowadzona przez cztery białka - czynniki H, I, MCP i THBD, których oddziaływanie prowadzi do przekształcenia C3b w nieaktywną cząsteczkę iC3b, blokując tym samym kluczowy mechanizm aktywacji - powstawanie wszystkich owyższe ilości konwertazy C3, a następnie gwałtowna produkcja MAC.

Uzupełnij system w aHUS

Nietypowy HUS - choroba, która polega na genetycznie uwarunkowanym defekcie w regulacji alternatywnego szlaku dopełniacza, co skutkuje jego chroniczną niekontrolowaną aktywacją. Przyjmuje się, że mutacje w genach kodujących białka regulatorowe (CFH, CFI, MCP, THBD) u pacjentów z aHUS prowadzą do osłabienia ochrony komórek śródbłonka przed aktywacją układu dopełniacza na skutek niedoboru lub częściej zaburzeń czynnościowych tych białek. W efekcie na powierzchni komórek śródbłonka nasila się tworzenie MAC, powodując ich uszkodzenie wraz z odsłonięciem macierzy śródbłonka, przemianą fenotypu atrombotycznego w prozakrzepowy, a następnie tworzeniem się skrzeplin. Dodatkowy wkład w proces powstawania skrzepliny u pacjentów z mutacjami czynnika H może mieć także aktywacja dopełniacza na powierzchni płytek krwi, prowadząca do zwiększenia ich czynności funkcjonalnej.

Wraz z najczęstszymi mutacjami białek regulatorowych, prowadzącymi do upośledzenia ich funkcji kontrolowania aktywności alternatywnego szlaku dopełniacza (utrata funkcji), mutacje czynnika B i C3 składnika dopełniacza, które zapewniają znaczny wzrost aktywności (utrata funkcji) ) ze względu na stabilizację konwertazy C3 i odpowiednio jej odporność na inaktywację, co powoduje nadmierną aktywację układu dopełniacza. Wydaje się, że przeważające uszkodzenie nerek w aHUS jest spowodowane szczególną wrażliwością fenestrowanego śródbłonka kłębuszkowego na uszkodzenia spowodowane zaburzoną regulacją dopełniacza.

Nieprawidłowości genetyczne w aHUS

U pacjentów z aHUS najczęściej występują mutacje genu CFH (około 30% przypadków). Do tej pory zidentyfikowano ponad 100 mutacji CFH u dzieci i dorosłych z aHUS, nie tylko dziedzicznych, ale także sporadycznych. Większość mutacji jest zlokalizowana w egzonach C-końcowych (19-20) cząsteczki CFH. Homozygotyczne mutacje CFH są rzadkie, najczęściej występuje jedna mutacja heterozygotyczna, jednak możliwe jest przenoszenie dwóch lub więcej heterozygotycznych polimorfizmów czynnika H. Mniejsza liczba mutacji (tzw. Mutacji typu 1) wiąże się z ilościowym niedoborem CFH (niski poziom CFH w osoczu), ale w większości przypadków mutacje (zwłaszcza w eksonach C-końcowych) są związane z funkcjonalnym niedoborem czynnika (mutacje typu 2). Nosiciele tych mutacji mają normalne stężenia CFH w osoczu. Poziom C3 w osoczu jest obniżony u 30-50% pacjentów z heterozygotyczną mutacją CFH, a częściej z mutacjami typu 1. Pacjenci z homozygotycznymi mutacjami mają najniższe poziomy CFH i C3 w osoczu.

Nie ma bezpośredniego związku między stężeniami CFH i C3: poziom C3 może być niski przy normalnym poziomie CFH i odwrotnie.

Około 10% pacjentów z aHUS (głównie dzieci) ma mutacje w genie kodującym MCP.

Mutacje CFI występują u około 10% pacjentów. Opisano mutacje w genie czynnika I, podobne do mutacji CFH, tj. prowadząc albo do zakłócenia syntezy, albo do zakłócenia funkcji tego enzymu.

Mutacje genu trombomoduliny obserwuje się u 3-5% pacjentów.

Ponadto u niewielkiej liczby pacjentów opisano mutacje czynnika B (1-4% pacjentów) i składnika C3 dopełniacza (2-10% pacjentów) prowadzące do ich nadmiernej aktywacji. Około 12% pacjentów z aHUS ma mutacje dwóch lub więcej genów układu dopełniacza.

Autoprzeciwciała przeciw CFH

U około 6-10% pacjentów z aHUS, głównie u dzieci, wykrywane są autoprzeciwciała przeciwko czynnikowi H. Ich działanie skierowane jest przeciwko regionowi C-końcowemu (eksonom 19-20) cząsteczki CFH, a zatem prowadzi do takich samych konsekwencji jak mutacje czynnik H. Obecność takich przeciwciał jest związana z niedoborem białek sprzężonych z czynnikiem H 1 i 3 (CFHR1 i CFHR3), wynikającym z mutacji odpowiednich genów. Stwierdzono, że u 90% pacjentów z autoprzeciwciałami anty-CFH CFHR1 i CFHR3 są całkowicie nieobecne, co jest spowodowane homozygotyczną delecją w genach tych białek. U około jednej trzeciej pacjentów z autoprzeciwciałami przeciwko czynnikowi H zidentyfikowano również mutacje różnych czynników dopełniacza. Stężenie C3 w osoczu jest obniżone u 40-60% pacjentów z aHUS z autoprzeciwciałami anty-CFH oraz w większym stopniu u tych, którzy mają wyższe miano. Cechą aHUS wywoływaną przez przeciwciała przeciwko czynnikowi H jest częste nawroty choroby.

Uwagi:Penetracja wszystkich zmutowanych genów wymienionych czynników wynosi około 50%. Należy podkreślić, że w rodzinach ze zidentyfikowanymi mutacjami w genach dopełniacza tylko u niektórych nosicieli mutacji rozwija się aHUS. Nawet jeśli choroba występuje u kilku członków rodziny z tymi samymi mutacjami, jej objawy kliniczne mogą się różnić. Znaczący polimorfizm objawów klinicznych obserwuje się również u niespokrewnionych nosicieli tych samych mutacji. Sugeruje to obecność dodatkowych czynników - genetycznych lub środowiskowych - które mogą wpływać na rozwój lub progresję aHUS.

Dlatego należy pamiętać, że:

• brak historii rodzinnej aHUS nie wyklucza możliwości genetycznego charakteru choroby;
• prawie niemożliwe jest przewidzenie ryzyka wystąpienia aHUS u członków rodziny pacjenta z tą samą mutacją co proband.

Korelacje genetyczno-fenotypowe i prognozy aHUS

U pacjentów z aHUS identyfikacja mutacji czynnika dopełniacza nie jest wymagana do diagnozy i podejmowania decyzji dotyczących taktyki leczenia. Jednak badanie genetyczne jest konieczne, aby określić rokowanie, zwłaszcza u pacjentów poddawanych przeszczepowi nerki.

Uwagi:U dorosłych pacjentów z aHUS wiek zachorowania nie zależy od natury mutacji. Jednak u dzieci ta ostatnia określa wiek zachorowania. Tak więc u większości dzieci z mutacjami czynników H i I, a także C3 i trombomoduliny choroba pojawia się przed 5 rokiem życia. Dzieci, które mają przeciwciała przeciwko czynnikowi H lub mutacje w genie MCP, są bardziej narażone na rozwój choroby w wieku 8 lat i starszych. Obecność mutacji w genach jednego lub drugiego czynnika dopełniacza wpływa bezpośrednio na charakter przebiegu aHUS, rokowanie ogólne i nerkowe, a także determinuje rokowanie u chorych z przeszczepioną nerką (tab. 1). Zatem u pacjentów z aHUS rokowanie różni się w zależności od genotypu. Zatem pacjenci z mutacjami CFH mają gorsze rokowanie, podczas gdy pacjenci z mutacjami MCP mają lepsze rokowanie. Śmiertelność w pierwszym epizodzie choroby u dzieci z mutacjami czynnika H wynosi 20-30%, a dorosłych - 4%. Końcowa niewydolność nerek (ESRD) w wyniku ostrego epizodu wśród dzieci, które przeżyły, sięga 20-40%, wśród dorosłych - 48%. W porównaniu z nimi nie odnotowano przypadków zgonu w momencie ostrego epizodu choroby u żadnego pacjenta z mutacjami MCP, niezależnie od wieku. ESRD rozwinęło się u 25% dorosłych pacjentów z tymi mutacjami, podczas gdy u dzieci nie wystąpiła progresja do ESRD. W naturalnym przebiegu aHUS choroba charakteryzuje się niekorzystnym rokowaniem niezależnie od tego, które białka regulatorowe i składniki dopełniacza mają zidentyfikowane mutacje, a także w przypadkach, gdy nie zostały one zidentyfikowane.

Tabela 1. Rokowanie dla aHUS w zależności od rodzaju mutacji w genach dopełniacza

1.3 Epidemiologia

• aHUS jest bardzo rzadką (sierocą) chorobą, z częstością około 10% zapadalności na STEC-HUS, co stanowi 2-7 przypadków na 1 000 000;
• Choroba może rozwinąć się w każdym wieku, ale częściej dotyka dzieci i młodych dorosłych. Wśród chorych 60% to dzieci, 40% to dorośli;
• aGUS rozwija się równie często u mężczyzn iu kobiet. Z objawami w starszym wieku choroba częściej dotyka kobiety.

1.4 Kodowanie ICD 10

D59.3 - Zespół hemolityczno-mocznicowy

1.5 Klasyfikacja

aGUS należy do grupy pierwotnych TMA.

Klasyfikacja mikroangiopatii zakrzepowych (TMA)

Mikroangiopatie zakrzepowe dzieli się na pierwotne i wtórne. Pierwotne TMA obejmują zakrzepową plamicę małopłytkową (TTP), typowy HUS i atypowy HUS, których etiologia i patogeneza zostały ustalone.

• TTP z powodu anomalii ADAMTS-13 (aktywność poniżej 5%);

Genetyczny;

Nabyte (autoprzeciwciała, przyjmowanie tyklopidyny lub klopidogrelu);

• GUS, wywołane infekcją:

- typowy HUS \u003d STEC-HUS: shiga (STEC) - i werotoksyna (VTEC) - bakterie produkujące - enterohemorrhagic E. coli,szczep O 157: H7 i inne szczepy, a także Shigella dysenteriae typu I, Streptococcus pneumoniaeprodukując neuraminidazę

• Nietypowy HUSspowodowane zaburzeniami genetycznymi lub zmianami w układzie odpornościowym prowadzącymi do patologii układu dopełniacza:
• - Mutacje w genach białek regulatorowych i składników dopełniacza CFH (czynnik H), MCP (białko błonowe kofaktora), CFI (czynnik I), THBD (trombomodulina), CFB (czynnik B) i C3;
• - Przeciwciała przeciwko CFH.

Oprócz pierwotnych istnieje wiele wtórnych TMA, których rozwój jest związany z różnymi chorobami lub stanami. Obejmują one:

• Ciąża i poród: stan przedrzucawkowy-rzucawka, zespół HELLP;
• Choroby autoimmunologiczne: toczeń rumieniowaty układowy (SLE), twardzina układowa, zespół antyfosfolipidowy (APS);
• Nowotwory złośliwe;
• Infekcje: HIV, grypa H1N1;
• Inne choroby: złośliwe nadciśnienie tętnicze, glomerulopatia;
• Kwasicy metylomalonowej z homocysteinurią;
• Terapia lekami: chinina, interferon, inhibitory kalcyneuryny (cyklosporyna, takrolimus), inhibitory mTOR (sirolimus, ewerolimus), leki przeciwnowotworowe (cisplatyna, gemcytabina, mitomycyna, VEGF i inhibitory kinazy tyrozynowej - bewacynizumabs, sunitizumabizy)
• Promieniowanie jonizujące;
• Przeszczepianie narządów litych i szpiku kostnego. Uwagi:W niektórych przypadkach u pacjenta możliwe jest połączenie kilku przyczyn prowadzących do rozwoju TMA. W szczególności stwierdzono, że 22% pacjentów ze STEC-HUS ma mutacje w genach układu dopełniacza, dlatego w takich przypadkach infekcję STEC należy raczej traktować jako mechanizm wyzwalający aktywację dopełniacza, który doprowadził do rozwoju aHUS, niż jako niezależną chorobę. Niedawno wykazano, że mutacje w białkach regulatorowych układu dopełniacza wykrywane są u ponad trzech czwartych pacjentek z HUS związanym z ciążą. Aktywacja dopełniacza jest charakterystyczna dla niektórych chorób ogólnoustrojowych, przede wszystkim SLE i APS, co pozwala uznać je za choroby współwystępujące z aHUS. Dlatego anomalie genetyczne dopełniacza nie powinny być uważane za przyczynę, ale za czynnik predysponujący do rozwoju TMA.

Klasyfikacja AGUS

i GUSpodzielony na:

• Rodzina;
• Sporadyczny.

Uwagi:W strukturze aHUS rodzinny (zdiagnozowany u co najmniej dwóch członków rodziny) stanowi według różnych źródeł tylko 10–20%, podczas gdy sporadyczny aHUS, w którym nie ma wywiadu rodzinnego, występuje u 80–90% pacjentów z tą patologią. Należy pamiętać, że brak choroby u krewnych nie wyklucza jej dziedzicznej natury.

2. Diagnostyka

Do rozwoju aHUS niezbędna jest interakcja nieprawidłowości genetycznych w układzie dopełniacza z czynnikami środowiskowymi, które pełnią rolę wyzwalaczy prowokujących dodatkową aktywację dopełniacza u osób predysponowanych. 80%. Najczęstszymi wyzwalaczami są infekcje, głównie dróg oddechowych i przewodu pokarmowego (GI). Biegunka poprzedza wystąpienie choroby w około 23-30% przypadków, w niektórych z nich wykrywane jest zakażenie STEC. Wśród pacjentów z zakażeniem STEC, badanych w związku z podejrzeniem aHUS z powodu piorunującego przebiegu choroby, wywiadu rodzinnego lub wznowy TMA, wady genetyczne stwierdzono w 22% przypadków. Zakażenia górnych dróg oddechowych jako wyzwalacz aHUS odnotowano u 18% pacjentów. Grypa H1N1 i ospa wietrzna to nierzadkie choroby poprzedzające rozwój aHUS. Istotnym czynnikiem sprzyjającym rozwojowi lub nawrotowi aHUS jest ciąża poprzedzająca chorobę u około 7% pacjentek oraz przeszczep narządu u 5% pacjentek Obraz kliniczny aHUS charakteryzuje się znacznym polimorfizmem objawów. Jednak głównymi objawami choroby są małopłytkowość, mikroangiopatyczna niedokrwistość hemolityczna (MAGA) i ostre uszkodzenie nerek (AKI), które tworzą klasyczną triadę TMA.

2.1 Reklamacje i anamneza

Przeprowadzenie wywiadu, jeśli podejrzewasz rozwój aHUS, implikuje dokładne przesłuchanie mające na celu identyfikację dziedzicznej predyspozycji i możliwych wyzwalaczy ostrej TMA (choroby zakaźne, stosowanie jakichkolwiek leków, zabiegi chirurgiczne, u kobiet - patologia położnicza), w tym choroby układowe i onkologiczne ...

• Obraz kliniczny aHUS charakteryzuje się znacznym polimorfizmem objawów. Skargi są niespecyficzne i mogą obejmować: osłabienie, zmęczenie, gorączkę, zmniejszenie ilości moczu lub jego brak, odbarwienie moczu, duszność, bóle głowy, zaburzenia widzenia;
• w większości przypadków aHUS zaczyna się nagle. Choroba może objawiać się niespecyficznymi objawami - osłabieniem, zmęczeniem, ogólnym złym samopoczuciem, zespołem grypopodobnym. U dorosłych pacjentów często (w 20% przypadków) występuje wymazany początek z powolną progresją;
• W większości przypadków uszkodzenie nerek objawia się ostrą niewydolnością nerek z lub bez oligo / bezmocz;
• Nadciśnienie tętnicze rozwija się u większości pacjentów, niezależnie od wieku, z powodu przeciążenia objętościowego w obecności skąpych moczu / bezmoczu i / lub hiperreninemii z powodu niedokrwienia tkanki nerkowej spowodowanego TMA;
• Uogólniony charakter TMA w aHUS powoduje rozwój pozanerkowych objawów choroby, związanych z uszkodzeniem mikrokrążenia różnych narządów i układów, w tym mózgu, serca, płuc i przewodu pokarmowego. Nadnerczowe objawy choroby obserwuje się u 20% pacjentów, z których prawie dwie trzecie ma więcej niż jeden objaw pozanerkowy;
• Większość pacjentów ma wyraźny zespół obrzęku, którego głównymi objawami są masywny obrzęk obwodowy aż do anasarca i wysięk w jamach opłucnowych (opłucna, wodobrzusze, wodobrzusze). Przyczyną obrzęku jest gwałtownie zwiększona przepuszczalność naczyń, wywołana przez składniki dopełniacza C3a i C5a poprzez uwolnienie dużych ilości histaminy;
• U prawie połowy pacjentów występują zmiany w OUN o różnym nasileniu (senność, drażliwość, drgawki, zaburzenia widzenia, niedowład połowiczy lub porażenie połowicze, otępienie, śpiączka). W niektórych przypadkach rozwój obrzęku mózgu jest możliwy z powodu zwiększonej przepuszczalności naczyń;
• U 40% pacjentów dochodzi do rozwoju TMA mięśnia sercowego, którego głównym objawem może być kardiomiopatia rozstrzeniowa z objawami stopniowo narastającej lub ostrej niewydolności serca. Niewielka liczba (około 3%) pacjentów z śródmięśniowym TMA wykazuje rozwój ostrego zawału mięśnia sercowego, który może spowodować nagłą śmierć;
• TMA płucne może powodować krwotoczne zapalenie pęcherzyków płucnych lub zespół ostrej niewydolności oddechowej u dorosłych. Narastająca niewydolność oddechowa z tych powodów w niektórych przypadkach wymaga zastosowania sztucznej wentylacji. Dość często u pacjentów z aHUS rozwijają się obustronne nacieki w płucach, co komplikuje weryfikację rozpoznania i wymaga diagnostyki różnicowej z zapaleniem naczyń i patologią zakaźną;
• Zajęcie przewodu pokarmowego występuje u około 30% pacjentów z aHUS. Najczęściej obserwowana zmiana jelitowa objawiająca się biegunką, nudnościami i wymiotami, chociaż może dojść do zespołu bólowego brzucha. Często obserwuje się rozwój ostrego zapalenia trzustki z charakterystycznymi objawami klinicznymi, aż do martwicy trzustki. Opisano ostry rozwój cukrzycy. Niedokrwienna martwica wątroby jest mniej powszechna;
• Rzadką manifestacją aHUS są zmiany skórne z rozwojem rozległych ognisk martwiczych. Występuje również zgorzel niedokrwienna palca, prowadząca do amputacji palców rąk i nóg;
• Około 5% pacjentów ma niewydolność wielonarządową związaną z rozlanym TMA z uszkodzeniem ośrodkowego układu nerwowego, niedokrwieniem mięśnia sercowego, krwotokiem płucnym i niewydolnością oddechową, zapaleniem trzustki, zespołem cytolitycznym wątroby, krwawieniem z przewodu pokarmowego.

2.2 Badanie przedmiotowe

Badanie ogólne polega na ocenie ogólnego stanu fizycznego, wzrostu (u dzieci) i masy ciała, śladów wstrzyknięć dożylnych. Należy zwrócić uwagę na stan podskórnej tkanki tłuszczowej, układu mięśniowego, na piętno dysembryogenezy charakterystyczne dla nefropatii genetycznej. Badanie przedmiotowe powinno obejmować:

• Badanie skóry w celu oceny obecności i ciężkości obrzęku, przebarwień (żółtaczka, rumień), wysypek, wybroczyn, krwotoków;
• Ocena świadomości (pobudzenie, drgawki, letarg);
• Badanie palpacyjne węzłów chłonnych, którego wzrost jest charakterystyczny dla chorób zakaźnych, chorób krwi i chorób onkologicznych;
• Tradycyjne badanie wszystkich narządów i układów (osłuchiwanie płuc i serca, brzucha);
• Pomiar ciśnienia krwi.
• Badanie palpacyjne jamy brzusznej, często ujawniające powiększoną wątrobę, śledzionę, guzy jamy brzusznej i przestrzeni zaotrzewnowej.

2.3 Diagnostyka laboratoryjna

Rozpoznanie atypowego HUS jest rozpoznaniem wykluczenia. Ustala się ją na podstawie charakterystycznego obrazu klinicznego i należy ją potwierdzić danymi laboratoryjnymi, z wyłączeniem innych TMA.

Ze względu na to, że wszystkie TMA, niezależnie od ich patogenezy, mają podobne objawy kliniczne i laboratoryjne oraz wspólny obraz histologiczny, niezwykle ważna wydaje się diagnostyka różnicowa pomiędzy głównymi postaciami pierwotnego TMA - TTP, STEC-HUS i aHUS. U dorosłych pacjentów z TMA należy również wykluczyć znaczną liczbę chorób i stanów, w których możliwy jest rozwój wtórnej TMA, przede wszystkim związanych z ciążą i porodem, chorobami ogólnoustrojowymi (SLE, APS, twardzina skóry), nowotworami złośliwymi, zakażeniem wirusem HIV, posocznicą, złośliwe nadciśnienie tętnicze, farmakoterapia, zespół DIC. W związku z tym diagnoza AGUS przebiega dwuetapowo. Na pierwszym etapie konieczne jest ustalenie obecności TMA, w drugim przeprowadzenie diagnostyki różnicowej między pierwotnym i wtórnym TMA oraz pierwotnym TMA (TTP, STEC-HUS i aHUS) między sobą.

• Jako kryteria TMA zalecono trombocytopenię i hemolizę mikroangiopatyczną (MAGA) w połączeniu z objawami uszkodzenia nerek i / lub nadnerczy.

Uwagi:Trombocytopenię rozpoznaje się na podstawie liczby płytek krwi<150.000/мм3. Если число тромбоцитов превышает это значение, то об их потреблении можно судить по снижению количества тромбоцитов >25% poziomu podstawowego (jeśli jest znany). W rzadkich przypadkach MAGA może rozwinąć się bez trombocytopenii.

Obecność MAGA ustala się na podstawie wykrycia schizocytozy u pacjentów z niedokrwistością (liczba schizocytów w rozmazie krwi obwodowej jest większa niż 0,1%) i / lub podwyższonym poziomem (LDH) i / lub spadkiem haptoglobiny. W przypadku podejrzenia TMA konieczne jest oznaczenie wszystkich trzech z tych markerów, ponieważ przy braku zmian w jednym z nich i przy braku badań nad dwoma pozostałymi nie można ustalić rozpoznania TMA (wynik fałszywie ujemny!). Wszyscy pacjenci z TMA powinni również wykonać test Coombsa, aby wykluczyć immunologiczny charakter hemolizy.

U pacjentów z MAGA i trombocytopenią podstawą rozpoznania TMA jest obecność AKI lub innych objawów uszkodzenia nerek, izolowanych lub w połączeniu z objawami uszkodzenia ośrodkowego układu nerwowego, serca, przewodu pokarmowego i płuc.

• W przypadku rozpoznania TMA zaleca się weryfikację rozpoznania aHUS, z wyłączeniem tylko STEC-HUS i TTP. Rozpoznanie STEC-HUS można odrzucić na podstawie wykluczenia obecności toksyny shiga we krwi i stolcu.

Uwagi:Badanie przesiewowe w kierunku STEC-HUS jest konieczne u wszystkich pacjentów z objawami zmian żołądkowo-jelitowych, zwłaszcza z biegunką. Badania laboratoryjne należy wykonać w pierwszej dobie hospitalizacji pacjenta w szpitalu przed rozpoczęciem antybiotykoterapii. Aby wykluczyć STEC-GUS, pokazano:

1. inokulacja odchodów w celu identyfikacji kultury STEC (na pożywce Mac Conkey dla E. coli O157: H);
2. oznaczanie toksyny Shiga w kale lub rozmazie z odbytu metodą łańcuchowej reakcji polimerazy (PCR);
3. oznaczenie toksyny shiga w surowicy krwi;
4. oznaczenie w surowicy krwi przeciwciał przeciwko lipopolisacharydowi najczęściej występującego w tym rejonie serotypu E. Coli - O157: H7);

• Aby wykluczyć TTP, wszystkim pacjentom z TMA zaleca się oznaczenie aktywności ADAMTS-13.

Uwagi:Badanie aktywności ADAMTS-13 należy przeprowadzić przed rozpoczęciem terapii osoczowej. Aktywność ADAMTS-13 wynosi zwykle 80-110%. Jego spadek do 5% lub mniej jest dowodem na korzyść rozpoznania TTP. U pacjentów z takim poziomem aktywności ADAMTS-13 wykazano, że oznaczenie przeciwciał anty-ADAMTS-13 we krwi weryfikuje genetyczną lub autoimmunologiczną postać TTP, która determinuje taktykę leczenia tej choroby. U pacjentów z aHUS aktywność ADAMTS-13 może być zmniejszona, ale jej wskaźnik zawsze przekracza 5%. Spadek aktywności ADAMTS-13, oprócz aHUS, można zaobserwować w chorobach ogólnoustrojowych (katastrofalny APS, SLE), posocznicy i rozsianym wykrzepianiu wewnątrznaczyniowym. W przypadkach, gdy niemożliwe jest natychmiastowe zbadanie aktywności ADAMTS13 u pacjenta z TMA i skrajnie ciężkim stanem zagrażającym życiu lub dużym ryzykiem ciężkich powikłań nerkowych i / lub pozanerkowych, należy zastosować regułę, zgodnie z którą stężenie kreatyniny w surowicy\u003e 150-200 μmol / l (1, 7-2,3 mg / dl) w połączeniu z liczbą płytek krwi\u003e 30 000/1 μl praktycznie wyklucza rozpoznanie TTP.

Wyłączenie STEC-HUS i TTP u pacjenta z wyraźnym TMA pozwala na rozpoznanie atypowego zespołu hemolityczno-mocznicowego.

• Wszystkim pacjentom z nowo rozpoznaną TMA zaleca się badanie krwi na zawartość składników dopełniacza C3 i C4.

Uwagi:Spadek zawartości C3 na normalnym poziomie we krwi pacjentów z klinicznymi i laboratoryjnymi objawami TMA C4 obserwuje się u nie więcej niż 50% pacjentów z aHUS. Prawidłowy C3 nie wyklucza rozpoznania aHUS, a wykryty spadek tej składowej dopełniacza może służyć jako dodatkowy argument przemawiający za taką diagnozą.

• Pacjenci z objawami TMA, zwłaszcza dzieci i młodzież, powinni wykonać badanie autoprzeciwciał przeciwko czynnikowi H (przeciwciała anty-FH).

Komentarz

Autoprzeciwciała przeciwko czynnikowi H stwierdza się u około 10–15% pacjentów z aHUS, głównie u dzieci i młodzieży. Terminowe wykrycie przeciwciał anty-FH ma zasadnicze znaczenie dla wyboru taktyki leczenia

• Badania genetyczne nie są konieczne do rozpoznania aHUS i nie odgrywają roli w ustalaniu taktyki leczenia pacjenta. Zaleca się jednak przeprowadzenie badań genetycznych w celu określenia rokowania w przypadku planowanego przeszczepienia nerki w rodzinnych postaciach aHUS i nawrotach choroby.

Uwagi:Brak potrzeby badania genetycznego w celu zdiagnozowania aHUS wynika z faktu, że mutacje w genach białek regulatorowych alternatywnego szlaku aktywacji dopełniacza są wykrywane u pacjentów z dziedzicznym aHUS w 60-70% przypadków i tylko w 30% przypadków ze sporadyczną postacią choroby. Zatem negatywny wynik badania genetycznego u pacjenta z niewątpliwym TMA nie wyklucza obecności aHUS. Badanie genetyczne trwa co najmniej 2 miesiące, a rokowanie jest takie samo u pacjentów ze zidentyfikowanymi i niezidentyfikowanymi mutacjami. Dlatego w diagnostyce aHUS i wyznaczeniu leczenia badania genetyczne nie są ważne. Jednak po przeszczepieniu nerki ryzyko nawrotu aHUS, które determinuje rokowanie, zależy od rodzaju mutacji (tab. 1). Dlatego przygotowując się do przeszczepu nerki konieczne jest uwzględnienie badań genetycznych w planie badań pacjenta z aHUS.

2.4 Diagnostyka instrumentalna

• Zalecane EKG; ECHO-KG; Scyntygrafia mięśnia sercowego; USG jamy brzusznej i nerek; USG naczyń nerek; MRI mózgu; RTG klatki piersiowej; TK płuc itp. Diagnostyka instrumentalna obejmuje wszystkie metody pozwalające na wyjaśnienie charakteru uszkodzeń narządów i układów, szczególnie w przypadku uszkodzenia wielu narządów:

2.5 Inna diagnostyka

• Zaleca się wykonanie biopsji nerki w celu potwierdzenia rozpoznania TMA w sytuacjach wątpliwych i niejasnych, ale nie jest ona wymagana do rozpoznania aHUS.

Uwagi:Biopsja nerki może pomóc w weryfikacji rozpoznania w następujących przypadkach: momenty w rozpoznaniu aHUS; masywny białkomocz u pacjentów z niedokrwistością i trombocytopenią; brak efektu terapii osoczowej; hospitalizacja w szpitalu późno po wystąpieniu TMA; brak pełnego zespołu objawów laboratoryjnych TMA (najczęściej trombocytopenia); podejrzenie wtórnych postaci TMA; podejrzenie przewlekłego TMA.

• Zaleca się diagnostykę różnicową aHUS z chorobami ogólnoustrojowymi (SLE, katastroficzny APS) i zakażeniem wirusem HIV. Rozwój zespołu objawów TMA w czasie ciąży i połogu wymaga również wykluczenia specyficznych położniczych przyczyn tej patologii.

Uwagi: (Tabela 2) Dorośli pacjenci i młodzież z zespołem objawów TMA muszą wykluczyć choroby ogólnoustrojowe, przede wszystkim SLE i APS. Ta ostatnia może rozwijać się zarówno w ramach SLE (wtórny APS), jak i jako choroba niezależna (pierwotna APS). Połączenie klinicznych i laboratoryjnych objawów TMA z obecnością przeciwciał antyfosfolipidowych z pewnością wspiera rozpoznanie katastrofalnego APS, niezależnie od tego, czy pacjent ma kliniczne i immunologiczne objawy SLE, czy nie. W związku z tym u pacjentów z niewątpliwą obecnością TMA konieczne jest oznaczenie markerów serologicznych zarówno SLE, jak i APS, ponieważ spektrum markerów zidentyfikowanych u pacjenta determinuje taktykę terapeutyczną. Oprócz chorób ogólnoustrojowych konieczne jest wykluczenie zakażenia wirusem HIV, ponieważ wśród pacjentów zakażonych wirusem HIV częstość TMA jest wyższa niż w populacji ogólnej i wzrasta wraz z postępem choroby.

Rozwój TMA w ciąży i bezpośrednio po porodzie wymaga natychmiastowej weryfikacji diagnozy, która determinuje rokowanie dla matki i płodu. „Położnicze TMA” może być reprezentowane nie tylko przez aHUS i TTP (których różnicowanie odbywa się tymi samymi metodami, co poza ciążą), ale także przez specyficzne patologie ciążowe - stan przedrzucawkowy i zespół HELLP, które wymagają natychmiastowej weryfikacji, ponieważ od tego zależy wybór taktyki leczenie i rokowanie.

Tabela 2. Diagnostyka różnicowa aHUS u dorosłych

3. Leczenie

Celem terapii AGUS, oprócz zapewnienia lepszego przeżycia pacjenta, jest zahamowanie niekontrolowanej aktywacji dopełniacza, złagodzenie klinicznych i laboratoryjnych objawów TMA, zachowanie i poprawa funkcji dotkniętych narządów (w tym zapobieganie ESRD, eliminacja konieczności dializoterapii, zapobieganie uszkodzeniom innych wewnętrznych narządy inne niż nerki), poprawiające jakość życia pacjentów.

• Zalecono hospitalizację w szpitalach wielospecjalistycznych z dobrze wyposażonym oddziałem reanimacji i intensywnej terapii dla chorych z objawami TMA.

Uwagi:Hospitalizacja w takich szpitalach wynika z konieczności stosowania metod leczenia dializami (hemodializa, przedłużona hemodiafiltracja żylno-żylna), sztucznej wentylacji płuc (ALV) oraz terapii plazmowej (PT).

3.1 Leczenie zachowawcze

Leczenie zachowawcze aHUS obejmuje:

1. Terapia plazmowa;
2. Preparat z grupy przeciwciał hamujących dopełniacz (ekulizumab **);
3. Preparaty erytropoetyny **;
4. Transfuzja erytrocytów;
5. Leki przeciwnadciśnieniowe;
6. Terapia przeciwbakteryjna i przeciwwirusowa (zgodnie ze wskazaniami).

• Terapia plazmowa (PT) jest zalecana u wszystkich dorosłych pacjentów z nowo rozpoznanym TMA lub nawracającym aHUS, który został wcześniej zdiagnozowany. Terapia plazmowa może być prowadzona w trybie infuzji świeżo mrożonego osocza (infuzja osocza) lub wymiany osocza (PO), przy czym bardziej preferowany jest tryb wymiany osocza.

Uwagi:Chociaż nie ma prospektywnych badań klinicznych dotyczących leczenia aHUS świeżo mrożonym osoczem (FFP), PT był empirycznie stosowany od kilkudziesięciu lat jako preferowana metoda leczenia tej choroby, ponieważ doświadczenie zdobyte w tym okresie wskazuje na zmniejszenie śmiertelności u pacjentów z aHUS pod wpływem terapii plazmowej. Jednocześnie częstość powrotu parametrów hematologicznych i czynności nerek nie przekracza 50%. Podczas infuzji osocza pacjentowi wstrzykuje się FFP dawcy, zawierające funkcjonalnie aktywne białka regulatorowe układu dopełniacza, które niwelują niedobór własnych naturalnych regulatorów - czynników H i I, a także hamują tworzenie się skrzepliny w naczyniach mikrokrążenia dzięki wprowadzeniu naturalnych składników osocza o działaniu proteolitycznym wobec super dużych multimerów v, antykoagulanty i składniki układu fibrynolizy. W przypadku PO dodatkowo następuje usunięcie zmienionych endogennych inhibitorów krążącego dopełniacza i prawdopodobnie krążących przeciwciał przeciwko czynnikowi H. Tryb PO jest preferowany niż PI, ponieważ umożliwia podanie b owiększe objętości FFP bez rozwoju hiperwolemii i przewodnienia, co jest szczególnie ważne u pacjentów ze skąpomoczem, ośrodkowym układem nerwowym i uszkodzeniem serca.

• Zalecany wlew FFP należy wykonywać w objętości 30-40 ml / kg pierwszego dnia, 10-20 ml / kg w kolejnych dniach.

• Zaleca się, aby na początku terapii wykonywać codziennie 5 sesji PO z objętością eksfuzji 40 ml / kg / s, w razie potrzeby 60-75 ml / kg / s z zastąpieniem odpowiednią objętością FFP (1-1,5 obliczonej objętości osocza). Następnie w ciągu najbliższych 2 tygodni konieczne jest przeprowadzenie 5 sesji programu w tym samym trybie. Ponadto sesje odbywają się co drugi dzień (3 sesje w tygodniu) przez kolejne 2 tygodnie.

Uwagi:W leczeniu aHUS możliwe jest połączenie schematów infuzji osocza i PO. Czas trwania leczenia FFP nie został określony. Decyzja o kontynuowaniu PT powinna być podjęta w zależności od jego skuteczności. Sesje PO należy kontynuować do czasu powrotu liczby płytek krwi do normy, zatrzymania hemolizy i poprawy czynności nerek. W związku z tym terapię FFP należy monitorować poprzez codzienne oznaczanie liczby płytek krwi i poziomów LDH.

Kryteria skuteczności PT to:

zniknięcie trombocytopenii;

zaprzestanie hemolizy, o czym świadczy normalizacja LDH;

Stabilna normalizacja liczby płytek krwi i zaprzestanie hemolizy przez co najmniej 2-3 dni jest wskazaniem do przerwania PT;

Należy pamiętać, że w niektórych przypadkach normalizacji parametrów hematologicznych może nie towarzyszyć poprawa czynności nerek. To powoduje zmianę taktyki leczenia.

U pacjentów z aHUS bez ciężkiej trombocytopenii (liczba płytek poniżej 20000 / μl), bez poważnych powikłań (krwawienie), transfuzje tromboconcentratu są przeciwwskazane.

Transfuzje płytek krwi mogą nasilać objawy TMA u pacjentów z aHUS, ponieważ wywołują nowe epizody tworzenia mikrozakrzepów przy dalszym zużyciu płytek krwi.

• Zaleca się w przypadku braku ciężkiej trombocytopenii i krwawienia u pacjentów z aHUS PT, należy ją połączyć z wyznaczeniem leczenia heparyną.W ostrym epizodzie TMA należy podawać heparynę konwencjonalną (niefrakcjonowaną) (UFH) w kroplówce dożylnej z odmierzoną dawką (przez infusomat). Przy tym sposobie podawania dawka UFH wynosi 250-1000 jednostek / godzinę. Możliwe jest również wstrzyknięcie małych dawek UFH (2500-5000 ED) bezpośrednio do pojemnika z FFP przed wlewem.

Uwagi:Połączenie UFH z PT wzmacnia działanie przeciwzakrzepowe FFP i przyczynia się do szybszej ulgi w trombocytopenii.

Pacjenci z aHUS, którzy mają wyraźną MAGA (Hb poniżej 75 g / l) wymagają korekty anemii.

W tym celu należy stosować transfuzje erytrocytów i / lub preparaty erytropoetyny (patrz wytyczne dotyczące leczenia niedokrwistości u pacjentów nefrologicznych).

Obecność nadciśnienia tętniczego u pacjentów z aHUS wymaga przepisywania leków hipotensyjnych

• Zaleca się identyfikację możliwych wyzwalaczy choroby u pacjentów z aHUS i przepisanie leczenia mającego na celu ich powstrzymanie.

Uwagi:Szczególne znaczenie ma terminowa diagnostyka zakażeń, najczęściej poprzedzających aHUS, a następnie odpowiednia antybiotykoterapia.

• Zaleca się przepisywanie ekulizumabu, preparatu z grupy przeciwciał hamujących dopełniacz, dorosłym pacjentom z aHUS w przypadkach nieskuteczności terapii plazmowej, uzależnienia od osocza, wystąpienia działań niepożądanych w trakcie PT, nawrotu choroby lub jej rodzinnego charakteru.

Uwagi:Ekulizumab jest rekombinowanym humanizowanym przeciwciałem monoklonalnym Ig G przeciwko składnikowi dopełniacza C5. Ekulizumab blokuje rozszczepianie C5 do C5a i C5b, co zapobiega tworzeniu się atakującego błonę kompleksu C5b-9 i hamuje prozapalne, prozakrzepowe i lityczne działanie dopełniacza, zapobiegając uszkodzeniom śródbłonka i zatrzymując procesy powstawania skrzepliny mikrokrążenia. Stosowanie ekulizumabu prowadzi do odwrotnego rozwoju TMA i (lub) zapobiega postępowi uszkodzenia nerek. Blokując końcowy kompleks dopełniacza, ekulizumab utrzymuje w stanie nienaruszonym proksymalne ogniwo kaskady dopełniacza, co jest niezwykle ważne dla opsonizacji mikroorganizmów i usuwania kompleksów immunologicznych.

Schemat leczenia ekulizumabem:

• Zaleca się, aby pacjenta z AHUS zaszczepić przeciwko Neisseria meningitidis 2 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia ekulizumabem, ponieważ ryzyko zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych wzrasta wraz ze stosowaniem leku. Szczepienie przeprowadza się sprzężoną tetrawaccyną przeciwko serotypom patogenu A, C, Y i W135.

Materiał skierowany jest do lekarzy: pediatrów, nefrologów, anestezjologów-resuscytatorów.

\u003e\u003e Sergey Baiko,

profesor nadzwyczajny I Kliniki Chorób Dziecięcych BSMU,

miód kandydata. nauki.

Zespół hemolityczno-mocznicowy (HUS) jest najczęstszą przyczyną ostrej niewydolności nerek (ARF) u małych dzieci. Corocznie Republikańskie Centrum Nefrologii Dziecięcej i Nerkozastępczej Terapii przyjmuje od 20 do 30 pacjentów z tą patologią, z których 75% wymaga terapii nerkozastępczej (RRT).

HUS to zespół objawów klinicznych i laboratoryjnych, obejmujący mikroangiopatyczną niedokrwistość hemolityczną, trombocytopenię i ostre uszkodzenie nerek (AKI).

Czynnikiem wyzwalającym rozwój choroby jest najczęściej Escherichia coli, która wytwarza toksynę przypominającą shiga (Stx), typowym objawem choroby jest biegunka (HUS D +), często o charakterze krwawym. W 10–15% przypadków HUS przebiega bez biegunki (HUS D–). ARF obserwuje się w 55–70% przypadków. Źródła zakażenia ludzi bakteriami E. coli wytwarzającymi shigatoksynę (STEC) - mleko, mięso, woda; także niebezpieczny kontakt z zakażonymi zwierzętami, ludźmi i ich wydzielinami.

HUS odnosi się do mikroangiopatii zakrzepowych, charakteryzujących się zakrzepicą naczyń nerkowych. Współczesna klasyfikacja (patrz tabela 1) wyklucza pojęcia HUS D + i D–, ale zawiera opcje w zależności od przyczyny choroby: typowa (tHUS), atypowa (aHUS) wywołana przez Streptococcus pneumoniae (SPA-HUS).

Kiedy dziecko zostaje przyjęte do szpitala i do czasu ustalenia przyczyny etiologicznej HUS, można używać terminów HUS D + i D–. Jednak w przyszłości wymagana jest specyfikacja wersji GUS: STEC-GUS, SPA-GUS itp.

Najczęstszą postacią spośród wszystkich wariantów HUS (90–95% przypadków) jest tHUS, towarzyszy mu biegunka i shigatoksyna szczepów enterohemorrhagicznych E. coli (STEC-HUS), rzadziej Shigella dysenteriae typu I.

HUS niezwiązany z biegunką i shigatoksyną obejmuje niejednorodną grupę pacjentów, u których wykluczone jest etiologiczne znaczenie infekcji wywołanej przez bakterie wytwarzające toksynę Shiga i toksyny podobne do Shiga. Podzielony na opcje:

• SPA-HUS - wywoływana przez Streptococcus pneumoniae produkującą neuraminidazę;
• atypowy HUS - spowodowany defektami genetycznymi białek układu dopełniacza (czynnik H (CFH), I (CFI), B (CFB), białko kofaktora błonowego (MCP), trombomodulina (THBD), frakcja C3 dopełniacza) lub obecność przeciwciał przeciwko nim (czynnik H (CFHR 1/3));
• wtórny HUS - może towarzyszyć toczniu rumieniowatemu układowemu, twardzinie skóry, zespołowi antyfosfolipidowemu; rozwijać się podczas przyjmowania leków przeciwnowotworowych, przeciwpłytkowych, immunosupresyjnych;
• hUS z niedoborem kobalaminy C (kwasica metylomalonowa).

Klasyfikacja kliniczna HUS opiera się na określeniu ciężkości choroby:

• łagodne - triada objawów (niedokrwistość, trombocytopenia, AKI) bez zaburzeń częstości oddawania moczu;
• średni stopień - ta sama triada, powikłana zespołem konwulsyjnym i (lub) nadciśnieniem tętniczym, bez zaburzeń częstości oddawania moczu;
• ciężki stopień - triada w połączeniu z oligoanurią (lub bez niej), gdy konieczna jest terapia dializacyjna; triada na tle oligoanurii z nadciśnieniem tętniczym i (lub) zespołem konwulsyjnym, wymagająca dializy.

Początek typowego HUS obserwuje się głównie w wieku od 6 miesięcy do 5 lat. W przypadku atypii następuje wczesny początek (prawdopodobnie nawet w okresie noworodkowym), związany z mutacjami w genach CFH i CFI (średni wiek pierwszej manifestacji wynosi odpowiednio 6 miesięcy i 2 miesiące). Z mutacją w genie kodującym MCP, HUS zawsze debiutuje po roku.

W Ameryce Północnej i Europie Zachodniej STEC-HUS w 50–70% przypadków jest konsekwencją zakażenia E. coli, serotyp O157: H7.

Posiada unikalne właściwości biochemiczne (brak fermentacji sorbitolu), dzięki czemu łatwo odróżnić go od innych E. coli kałowych. Wiele innych serotypów E. coli (O111: H8; O103: H2; O121; O145; O104: H4; O26 i O113) również powoduje STEC-HUS. W krajach Azji i Afryki główną przyczyną HUS jest Shigella dysenteriae, serotyp I.

W ciągu ostatnich 10 lat na Białorusi nie odnotowano przypadków HUS wywołanego przez Shigella dysenteriae, serotyp I.

Po kontakcie z krwotocznymi bakteriami E. coli u 38–61% pacjentów rozwija się krwotoczne zapalenie jelita grubego, a tylko u 10–15% zakażonych HUS. Całkowita zapadalność na STEC-HUS w krajach europejskich jest różna: 1,71 przypadków rocznie na 100 000 dzieci poniżej 5 lat i 0,71 - poniżej 15 lat w Niemczech; Odpowiednio 2 i 0,7 w Holandii; 4,3 i 1,8 w Belgii; 0,75 i 0,28 we Włoszech.

Częstość występowania HUS na Białorusi należy do najwyższych w Europie: średnio 4 przypadki (od 2,7 do 5,3) na 100 000 dzieci poniżej 5 roku życia i 1,5 (1-2) poniżej 15 roku życia. Najwięcej przypadków jest zarejestrowanych w obwodzie witebskim, grodzieńskim i mińskim; najmniejsza znajduje się w Brześciu i Homlu. Szczyt obserwuje się w ciepłym sezonie (maj - sierpień).

OBRAZ KLINICZNY

STEC-HUS charakteryzuje się występowaniem okresu prodromalnego w postaci biegunki. Średni odstęp czasu między zakażeniem E. coli a wystąpieniem choroby wynosi trzy dni (od jednego do ośmiu). Zwykle zaczyna się od skurczowego bólu brzucha i niekrwawej biegunki. W ciągu 1–2 dni w 45–60% przypadków stolec staje się krwawy. Wymioty obserwuje się w 30-60% przypadków, gorączkę w 30%, leukocytozę określa się we krwi. Rentgen wlewu baru ujawnia wzór „odcisku palca” wskazujący na obrzęk i krwotok w warstwie podśluzówkowej, zwłaszcza w okrężnicy wstępującej i poprzecznej. Nadciśnienie tętnicze w ostrym okresie HUS (występuje w 72% przypadków) wiąże się z przewodnieniem i aktywacją układu renina-angiotensyna-aldosteron, charakteryzuje się przetrwałym przebiegiem i słabo reaguje na terapię.

Czynniki zwiększonego ryzyka rozwoju HUS po infekcji wywołanej przez E. Coli: krwawa biegunka, gorączka, wymioty, leukocytoza, a także skrajne grupy wiekowe, płeć żeńska, stosowanie antybiotyków hamujących motorykę jelit. STEC-HUS nie należy do chorób łagodnych - u 50–75% pacjentów dochodzi do oligoanurii, wymagana jest dializa, w 95% przetaczanych jest krwinek czerwonych, a 25% ma uszkodzenia układu nerwowego, w tym udar, drgawki i śpiączkę. Odkąd dostępna jest dializa i istnieją ośrodki intensywnej terapii, spadła śmiertelność niemowląt i małych dzieci. Jednak nawet 5% pacjentów umiera w ostrej fazie HUS.

Na Białorusi w ciągu ostatniej dekady śmiertelność z powodu STEC-HUS znacznie spadła: z 29,1 (1994-2003) do 2,3% (2005-2014). HUS wywołany przez S. dysenteriae jest prawie zawsze powikłany bakteriemią i wstrząsem septycznym, układowym wykrzepianiem wewnątrznaczyniowym i ostrą martwicą kory nerek. W takich sytuacjach śmiertelność jest wysoka (nawet do 30%).

Infekcja Streptococcus pneumoniae jest związana z 40% przypadków HUS niezwiązanych z shigatoksyną i 4,7% wszystkich epizodów HUS u dzieci w Stanach Zjednoczonych. Neuraminidaza wytwarzana przez S. pneumoniae, usuwając kwasy sialowe z błon komórkowych, eksponuje antygen Thomsena-Friedenreicha, wystawiając go na działanie krążących immunoglobulin M. Dalsze wiązanie tego ostatniego z tym nowym antygenem na płytkach krwi i komórkach śródbłonka prowadzi do agregacji płytek i uszkodzenia śródbłonka. Choroba jest zwykle ciężka, towarzyszy jej zespół niewydolności oddechowej, zaburzenia neurologiczne i śpiączka; śmiertelność sięga 50%.

Spośród leków wtórne HUS są najczęściej wywoływane przez leki przeciwnowotworowe (mitomycyna, cisplatyna, bleomycyna i gemcytabina), immunoterapię (cyklosporyna, takrolimus, OCT3, chinidyna) i przeciwpłytkowe (tiklopidyna i klopidogrel). Ryzyko wystąpienia HUS po zastosowaniu mitomycyny wynosi 2–10%. Początek choroby jest opóźniony, rok po rozpoczęciu terapii. Rokowanie jest niekorzystne, śmiertelność w ciągu 4 miesięcy sięga 75%.

W literaturze opisano przypadki po przeszczepie HUS. Może wystąpić u pacjentów, którzy nigdy nie chorowali na tę chorobę (de novo) lub u których była pierwotną przyczyną schyłkowej niewydolności nerek (nawracający HUS po przeszczepieniu). HUS po przeszczepie de novo może być wyzwalany przez inhibitory kalcyneuryny lub odrzucenie humoralne (dodatnie C4b). Ta postać HUS po przeszczepieniu nerki występuje u 5–15% pacjentów otrzymujących cyklosporynę A i około 1% pacjentów stosujących takrolimus.

HUS w ciąży rozwija się czasem jako powikłanie stanu przedrzucawkowego. U niektórych wariant ten zagraża życiu, czemu towarzyszy ciężka trombocytopenia, mikroangiopatyczna niedokrwistość hemolityczna, niewydolność nerek i uszkodzenie wątroby (zespół HELLP). W takich sytuacjach wskazana jest dostawa awaryjna - po której następuje całkowita remisja.

HUS po porodzie najczęściej pojawia się w ciągu 3 miesięcy od porodu. Wynik jest zwykle zły, a śmiertelność wynosi 50–60%.

W przypadku nietypowego HUS, spowodowanego defektami genetycznymi białek układu dopełniacza, charakterystyczna jest triada podstawowych cech, której towarzyszy falujący i nawracający przebieg. Ta forma może być sporadyczna lub rodzinna (dotyczy więcej niż jednego członka rodziny, a Stx jest wykluczony). Rokowanie w aHUS jest złe: 50% przypadków rozwija się ze schyłkową niewydolnością nerek lub nieodwracalnym uszkodzeniem mózgu, śmiertelność w ostrej fazie sięga 25%.

DIAGNOSTYKA I KRYTERIA LABORATORYJNE

Hemoliza mikroangiopatyczna w HUS charakteryzuje się:

• obniżony poziom hemoglobiny i haptoglobiny;
• wzrost dehydrogenazy mleczanowej (LDH), wolnej hemoglobiny w osoczu i bilirubiny (głównie pośredniej), retikulocytów;
• pojawienie się schizocytozy we krwi obwodowej (ponad 1%),
• ujemny wynik testu Coombsa (brak przeciwciał przeciw erytrocytom).

Małopłytkowość rozpoznaje się, gdy liczba płytek krwi obwodowej jest mniejsza niż 150–109 / l. Spadek liczby płytek krwi o ponad 25% w stosunku do początkowego (nawet w normie wieku) wskazuje na zwiększone zużycie płytek krwi i odzwierciedla rozwój HUS.

Stężenie kreatyniny w surowicy, szacowany współczynnik przesączania kłębuszkowego pozwala na określenie stopnia AKI (patrz tab. 2).

* Do obliczenia szacunkowego współczynnika filtracji kłębuszkowej stosuje się wzór Schwartza.

** W przypadku braku wyjściowych poziomów kreatyniny do oszacowania jego wzrostu można wykorzystać górną granicę normy dla odpowiedniego wieku dziecka.

*** U dzieci poniżej 1 roku życia skąpomocz jest określany, gdy szybkość przepływu moczu spada poniżej 1 ml / kg / h.

Aby wykryć przejście przednerkowego AKI do nerkowego lub z pierwszego etapu do drugiego, określa się poziomy neutrofilowej lipokaliny związanej z żelatynazą (NGAL) we krwi i (lub) moczu. Stopień uniesienia NGAL odzwierciedla nasilenie AKI.

Wczesnym markerem spadku współczynnika przesączania kłębuszkowego jest cystatyna C we krwi.

Rozpoznanie STEC-HUS potwierdza izolacja E. coli w kale dziecka (do rozpoznania E. coli O157 stosuje się pożywkę z sorbitolem). Antygeny E. coli O157 i shigatoksyny są wykrywane przez reakcję łańcuchową polimerazy w próbkach kału.

Aby potwierdzić zakaźny charakter HUS, stosuje się testy serologiczne na obecność przeciwciał przeciwko shigatoksynie lub lipopolisacharydom szczepów enterohemorrhagicznych E. coli. Wczesna diagnoza polega na zastosowaniu szybkich testów w celu wykrycia antygenów E. coli O157: H7 i shigatoksyny w kale.

Aby wykluczyć posocznicę, określa się białko C-reaktywne, prokalcytoninę i presepsynę we krwi.

Wszyscy chorzy muszą zbadać frakcje C3 i C4 dopełniacza krwi, aby ocenić nasilenie i sposoby jego aktywacji, aw niektórych przypadkach potwierdzić nietypowy przebieg HUS.

Jeśli dziecko z HUS nie ma biegunki w okresie prodromalnym, przede wszystkim należy wykluczyć rozwój SPA-HUS.

Istniejące lub wcześniej przenoszone choroby, które najczęściej wywoływane są przez

S. pneumoniae: zapalenie płuc, zapalenie ucha środkowego, zapalenie opon mózgowych. Aby zidentyfikować patogen, przeprowadza się badania posiewowe krwi, płynu mózgowo-rdzeniowego i (lub) ekspresową diagnostykę antygenów S. pneumoniae w moczu.

U pacjentów z HUS z objawami neurologicznymi (zespół konwulsyjny, depresja świadomości, śpiączka) ocenia się aktywność metaloproteinazy krwi, która rozkłada multimery czynnika von Willebranda (ADAMTS-13), aby wykluczyć zakrzepową plamicę małopłytkową (TTP). TTP charakteryzuje się objawami neurologicznymi, małą liczbą płytek krwi (30x109 / l), brakiem lub umiarkowaną azotemią (stężenie kreatyniny we krwi nie więcej niż 150-200 μmol / l), gorączką i spadkiem aktywności ADAMTS-13 o mniej niż 10% (przed terapią osoczową).

Rozwój zespołu objawów HUS u niemowlęcia poniżej 6. miesiąca życia wymaga wykluczenia kwasicy metylomalonowej. Jeśli podejrzewa się tę patologię, przeprowadza się analizę poziomów aminokwasów - izoleucyny, waliny, metioniny i treoniny; ustala się zawartość acylokarnityn i homocysteiny we krwi pacjenta, nerkowe wydalanie homocysteiny oraz kwasów organicznych - metylomalonowego, 3-hydroksypropionowego, 3-hydroksy-n-waleriany, metyllimonu, propionyloglicyny. Badania genetyki molekularnej potwierdzają diagnozę w przypadku wykrycia mutacji w genach MUT, MMAA, MMAB, ММАСНС, ММАDHC, MCEE.

Lista procedur diagnostycznych do diagnostyki HUS obejmuje podstawowe zabiegi, które w większości przypadków wystarczają do weryfikacji diagnozy, oraz dodatkowe niezbędne w przypadku rzadkich wariantów choroby i powikłań.

Podstawowe badania:

• ogólne badanie krwi (liczba płytek krwi, wzór leukocytów, OB - jeśli to możliwe, wyliczenie odsetka schizocytów);
• stan kwasowo-zasadowy;
• biochemiczne badanie krwi (oznaczane są poziomy białka całkowitego, albuminy, kreatyniny, mocznika, aminotransferazy alaninowej, aminotransferazy asparaginianowej, LDH, bilirubiny całkowitej i bezpośredniej, glukozy, potasu, sodu, chloru, wapnia, białka C-reaktywnego);
• ogólna analiza moczu (jeśli występuje);
• koagulogram;
• określenie grupy krwi (wg systemów AB0) i czynnika Rh;
• bezpośredni test Coombsa (poziom przeciwciał przeciw erytrocytom);
• badanie kału metodami ekspresowymi w celu wykrycia antygenów shigatoksyny (pierwszego i drugiego typu) i E. coli O157 i (lub) izolacja kultur shigatoksyny zawierających E. coli na specjalnych pożywkach (z sorbitolem dla E. coli O157: H7) lub ich wykrycie DNA w próbkach kału;
• analiza kału pod kątem chorobotwórczej flory jelitowej;
• USG nerek i pęcherza.

Dodatkowe badania:

• w analizie biochemicznej - badanie cystatyny C, haptoglobiny, prokalcytoniny, presepsyny;
• dla koagulogramu - identyfikacja poziomów rozpuszczalnych kompleksów fibryna-monomeryczne, D-dimerów;
• oznaczanie białek układu dopełniacza krwi - C3 i C4;
• badanie poziomu czynników H, I, MCP (CD46) we krwi;
• obliczenie poziomów homocysteiny, kwasu metylomalonowego (krwi i moczu) we krwi ± badanie genetyki molekularnej w celu identyfikacji mutacji w genie MMACHC;
• kontrola poziomu NGAL we krwi i moczu;
• test ciążowy (powinien być wykonany dla wszystkich dorastających dziewcząt z poradnią HUS lub TTP);
• oznaczenie aktywności ADAMTS-13 i przeciwciał przeciwko ADAMTS-13 we krwi;
• poszukiwanie przeciwciał przeciwko shigatoksynie i (lub) lipopolisacharydom STEC w surowicy krwi 7-14 dni po wystąpieniu biegunki (ponownie - po 7-10 dniach);
• oznaczenie autoprzeciwciał przeciwko czynnikowi H we krwi;
• molekularne badania genetyczne mające na celu identyfikację mutacji w genach kodujących białka układu dopełniacza;
• USG nerek do oceny przepływu krwi w nerkach i stanu pęcherza.

Wskaźniki umożliwiające diagnostykę różnicową zestawiono w tabeli 3.

Połączenie objawów - mikroangiopatyczna niedokrwistość hemolityczna, trombocytopenia, obserwowana jednocześnie na tle dysfunkcji nerek, jest oznaką szczególnego schorzenia, którego nazwa to zespół hemolityczno-mocznicowy lub w skrócie HUS. Termin ten został po raz pierwszy użyty przez szwajcarskiego pediatrę Gassera do określenia stanu pacjenta, dlatego zespół ma inną nazwę - choroba Gassera.

Statystyki medyczne zawierają informacje, że HUS można wykryć w dowolnym miejscu na Ziemi. Najczęściej rozwija się u dzieci od urodzenia do 5 roku życia i odpowiada stosunkowi - nie więcej niż 3 przypadki na 100 000 niemowląt rocznie. Dzieci po 5 roku życia i przed osiągnięciem pełnoletności rzadziej doświadczają objawów zespołu. W tej grupie wiekowej wykrywane są tylko 1-2 przypadki na 100 000 osób. U dorosłych może również rozwinąć się stan patologiczny, co sugeruje pojawienie się u nich specjalnych objawów.

Przyczyna zespołu hemolityczno-mocznicowego

Badania przeprowadzone w różnych krajach sugerują, że główne przyczyny rozwoju choroby można połączyć w dwie grupy:

• infekcje wirusowe;
• czynniki, które nie mają charakteru zakaźnego.

Zespół HUS u dzieci w zdecydowanej większości rozwija się w następstwie biegunki (u 9 na 10 dzieci) lub w wyniku infekcji górnych dróg oddechowych u innych pacjentów. Głównym czynnikiem niezbędnym do rozwoju choroby jest pokonanie komórek śródbłonka. Mogą na nie wpływać toksyny podobne do shiga lub werotoksyny. Substancje te są wytwarzane w trakcie swojej żywotnej aktywności przez organizmy chorobotwórcze:

• escherichia coli O157: H;
• hydrofilowe aeromonas;
• bacillus Grigoriev-Shigi, znany jako czerwonka lub jelitowy;
• pneumokoki.

Rozwój zespołu ułatwiają bakterie i wirusy, które nie wytwarzają werotoksyny:

• salmonella;
• yersinia;
• campylobacte;
• wirus ospy wietrznej (Herpes zoster);
• clostridium difficile;
• wirus Coxsackie
• Zakażenie wirusem HIV, które powoduje AIDS.

Do listy czynników niezakaźnych, które powodują chorobę, taką jak gęś, eksperci obejmują:

• rozwój nowotworów złośliwych u pacjenta;
• stosowanie leków z określonych grup (leki przeciwnowotworowe, doustne środki antykoncepcyjne);
• obecność chorób autoimmunologicznych (toczeń rumieniowaty układowy, zespół przeciwciał antyfosfolipidowych);
• ciąża;
• stany po przeszczepie szpiku kostnego dawcy;
• dziedziczne patologie związane z upośledzonym metabolizmem prostacykliny, niewydolnością krążenia (czynnik przeciwzakrzepowy);
• stany po szczepieniach żywymi szczepionkami (DPT, odra, poliomyelitis).

Klasyfikacja i główne cechy

Zespół hemolityczny mocznicowy ma dwie formy, są one określane przez obecność specjalnych objawów:

1. Typowy postęp choroby, którego głównym objawem jest biegunka. W większości przypadków rozpoznaje się go u dzieci z młodszej grupy wiekowej.
2. Nietypowa gęś lub sporadyczna. Pacjent nie skarży się na biegunkę. W większości przypadków jest wykrywany u dorosłych i dzieci powyżej 5 lat.

W zależności od przyczyny HUS może to być:

• dziedziczny;
• po zakażeniu;
• leczniczy;
• po szczepieniu;
• idiopatyczny.

Zespół hemolityczno-mocznicowy może rozwinąć się w kilku formach, które wyróżniają się obecnością pewnych objawów, nasileniem ich objawów.

HUS rozwija się w trzech różnych etapach:

1. Prodromal, czas jego trwania to około 7 dni. W tym okresie pojawiają się prekursory rozwoju zespołu - oznaki zaburzenia czynności żołądka, jelit czy też objawy wskazujące na uszkodzenie układu oddechowego. Pacjent skarży się na silne osłabienie, wzrost temperatury ciała, bladą lub przebarwioną skórę. Widoczny jest obrzęk na twarzy - na powiekach, obszarach nosa i ustach pojawiają się pasty. Zmniejsza się ilość moczu. Występuje reakcja układu nerwowego - osoba staje się rozdrażniona, niespokojna lub przeciwnie, obojętna i zahamowana.

2. Faza szczytowa zespołu, która charakteryzuje się manifestacją głównych objawów - niewydolnością nerek o charakterze ostrym, niedokrwistością hemolityczną, spadkiem liczby płytek krwi. Pacjent nadal ma biegunkę, układ moczowy jest trudny do pracy. Pocenie się wzrasta - zjawisko to nazywane jest „oddychaniem skóry”. Pacjent pozostaje blady, na skórze mogą pojawić się krwotoki i wysypka zwana wybroczynami. Wysypki mogą być czerwone, fioletowe, fioletowe. Pacjentowi towarzyszą częściowe krwawienia z nosa. Krew może być obecna w jego kale.

Dla głównego etapu rozwoju HUS charakterystyczne są dodatkowe cechy:

• zwiększona lub zmniejszona pobudliwość, nieodpowiednie przejawy emocji, czasami pacjent zapada w śpiączkę;
• występuje napięcie w mięśniach, napady miokloniczne - drżenie, skurcze grup mięśni o charakterze mimowolnym;
• niestabilne wskaźniki ciśnienia krwi - najpierw pacjent odczuwa objawy niedociśnienia, następnie wartości ciśnienia krwi stają się wyższe niż normalnie;
• praca serca się zmienia;
• procesy metaboliczne zostają zakłócone, pojawia się kwasica.

3. Faza regeneracji. Charakteryzuje się stopniową stabilizacją stanu, początkiem przywracania wskaźników zdolności do pracy organizmu. Pacjent ma wzrost poziomu płytek krwi we krwi, następuje stopniowa normalizacja procesu wydalania moczu, a następnie wzrost wskaźnika hemoglobiny.

Gdy agus zostanie potwierdzony u pacjenta, choroba może stać się dowodem zaostrzenia podstawowej patologii z jej charakterystycznymi objawami.

Testy diagnostyczne

Aby potwierdzić rozwój zespołu hemolityczno-mocznicowego, konieczne jest przeprowadzenie procedur diagnostycznych.

Bardzo ważne jest przeprowadzenie wywiadu. Lekarz podczas wywiadu z pacjentem lub jego rodzicami zwraca uwagę na charakterystyczne objawy HUS, jeśli dziecko jest badane:

• obecność biegunki, jej charakter, czas trwania, cechy kału (czy są jakieś zanieczyszczenia krwi);
• zmiana ilości moczu, jego kolor;
• pojawienie się oznak osłabienia, zmian neurologicznych;
• objawy zatrucia organizmu;
• obecność zmian skórnych, wysypka;
• stosowanie narkotyków, czas ich leczenia.

Wstępne badanie pacjenta obejmuje środki:

• kompleksowe badanie fizykalne;
• słuchanie dźwięków płuc i serca;
• pomiar ciśnienia krwi.

Lekarz wydaje skierowanie na diagnostykę laboratoryjną, stosuje kilka metod:

• kliniczne lub ogólne badanie krwi, pozwala ocenić obecność oznak trombocytopenii, niedokrwistości;
• badanie krwi pod kątem biochemii, ważne dla potwierdzenia diagnozy są wskaźniki - poziom elektrolitów, bilirubiny, mocznika, kreatyniny, transaminazy, LDH;
• test Coombsa (bezpośredni);
• Komponenty C3 i C4 systemu komplementu;
• badanie kału (serologiczne lub bakteriologiczne).

Jeśli istnieją specjalne wskazania, wykonuje się badanie ultrasonograficzne w celu oceny pracy narządów wewnętrznych, wykonuje się elektrokardiogram i przepisuje się zdjęcie rentgenowskie.

Skuteczne zabiegi

Aby wyleczyć pacjenta, u którego zdiagnozowano HUS, konieczna jest jego szybka hospitalizacja w celu zapewnienia kompleksowej opieki medycznej. Wybór metody terapii determinuje nasilenie i nasilenie objawów. Leczenie towarzyszy przejście na specjalną dietę, polega na stosowaniu szeregu wysokokalorycznych potraw, całkowitym odrzuceniu soli.

Konieczne jest uwzględnienie objętości płynu zużywanego i pobieranego przez pacjenta. Monitorowanie bilansu wodnego pozwala ocenić stopień odwodnienia jego organizmu, aby uniknąć uszkodzenia nerek i innych narządów, które w rozwoju zespołu są niedokrwienne. Pacjentowi przydzielono:

• diuretyki;
• zabieg dializacyjny (otrzewnowy lub hemodializa), który może usunąć z organizmu nadmiar płynów i toksyn, przywrócić równowagę elektrolitów i innych substancji biorących udział w procesach metabolicznych;
• leki przeciwnadciśnieniowe w przypadku nadciśnienia tętniczego, w ciężkich stanach konieczne jest stałe monitorowanie ciśnienia tętniczego, ciągłe podawanie nitroprusydku sodu.

Badanie objętości czerwonych krwinek we krwi - przeprowadza się hematokryt. Jeśli testy wykażą spadek do 20% przy wartości hemoglobiny poniżej 60 jednostek, wskazana jest procedura transfuzji krwinek czerwonych.

Leczenie innych objawów HUS jest objawowe:

• w przypadkach ujawnienia objawów tachykardii u pacjenta przepisuje się beta-blokery;
• z niewydolnością serca stosuje się kardiotonikę;
• drgawki i procesy miokloniczne koryguje się za pomocą leków stosowanych w leczeniu zaburzeń nerwicowych i reakcji autonomicznych;
• terapia obrzęku płuc polega na zastosowaniu sztucznej wentylacji, wyznaczeniu hormonów kortykosteroidowych, aminofiliny, dobutaminy;
• przepisywanie leków zmniejszających krzepliwość krwi;
• stosowanie antybiotyków przy potwierdzaniu bakteryjnego pochodzenia choroby.

Jeśli zespół powstał w wyniku rozwoju innych chorób, wymagane jest ich leczenie.

Jeśli AGUS występuje u kobiety w ciąży, wymagane jest stałe monitorowanie jej stanu w warunkach szpitalnych, wyznaczenie leczenia zgodnie z indywidualnym programem, którego cechy zależą od manifestacji zespołu, ogólnego stanu zdrowia kobiety.

Wszystkim etapom terapii oraz okresowi rekonwalescencji osoby dorosłej lub dziecka powinno towarzyszyć monitorowanie dziennej objętości moczu, zmian masy ciała pacjenta, poziomu płytek krwi i hemoglobiny we krwi oraz wartości ciśnienia krwi.