Suvremene metode dijagnoze i liječenja paroksizmalne noćne hemoglobinurije. Paroksizmalna noćna hemoglobinurija (bolest Markiafava-Micheli) PNG

Catad_tema Bolesti krvi - članci

ICD 10: D61.1, D61.2, D61.3, D61.8, D61.9

Godina odobrenja (učestalost revizije): 2014. (revidirano svake 2 godine)

ISKAZNICA: KR121

Strukovna udruženja:

• Nacionalno hematološko društvo

odobren

Rusko društvo za hematologiju

Dogovoren

Znanstveno vijeće Ministarstva zdravlja Ruske Federacije__ __________201_

Kriteriji kvalitete

Razina povjerenja

Dijagnostičke mjere

Kompletan CBC Extended

Morfološka i citokemijska ispitivanja pripravka koštane srži

Izvršena citogenetska studija stanica koštane srži

Morfološki (histološki) pregled preparata koštane srži

Rendgenski snimak grudi i / ili računalna tomografija grudnog koša i mozga

Kriteriji kvalitete događaja (semantički, smisleni, procesni)

Izvršeno morfološko i / ili histološko i / ili standardno citogenetsko istraživanje pripravka koštane srži

Provedena je kombinirana imunosupresivna terapija (u nedostatku kontraindikacija)

Definirano HLA-upisivanje braće i sestara

Konzultacije su obavljene u centru za transplantaciju u roku od 3 mjeseca od trenutka utvrđivanja vatrostalnog tijeka

Privremeni kriteriji ocjenjivanja kvalitete

Imunosupresivna terapija provedena je u roku od mjesec dana nakon histološke i / ili citogenetske potvrde dijagnoze (u nedostatku medicinskih kontraindikacija)

Klinički i hematološki parametri procijenjeni su tijekom terapije najmanje 2 puta tjedno dok se ne postigne potpuni hematološki odgovor

Izvršeno je morfološko istraživanje preparata koštane srži s procjenom hematopoeze koštane srži nakon završetka programa terapije

Izvršeno je standardno citogenetsko istraživanje preparata koštane srži (istraživanje najmanje 20 metafaza) i / ili studija koštane srži metodom fluorescentne hibridizacije (u slučaju neinformativnog citogenetskog ispitivanja radi prepoznavanja abnormalnosti karakterističnih za mijelodisplastični sindrom)

Klon paroksizmalne noćne hemoglobinurije određen je metodom visoko osjetljive protočne citometrije svakih 6-12 mjeseci, utvrđeni su klinički i laboratorijski znakovi hemolize

Morfološka i / ili histološka i / ili standardna citogenetska studija izvedena prije sljedeće faze liječenja

Proveden je ponovljeni tijek antitimocitnog globulina, određivanje HLA tipizacije (kako bi se utvrdila prisutnost davalaca alogene koštane srži, u nedostatku odgovora nakon 3-6 mjeseci)

Popis referenci

1. Kokhno A.V., Pimenova M.A., Parovichnikova E.N., Domracheva E.V. S.V.G. Otkrivanje latentnih kariotipnih poremećaja u mijelodisplastičnom sindromu. / S. V. G. Kokhno A. V., Pimenova M. A., Parovichnikova E. N., Domracheva E. V. // Hematologija i transfuziologija - 2014. - V. 59 - br. 1 - 25–28 str.

1. Kulagin A. D. Aplastična anemija / Kulagin A.D. / ed. K.V.A. Lisukov I.A. - - Novosibirsk: Nauka, 2008. Izdanje. Znanost.
2. Mikhailova E.A. Protokol za programsko liječenje bolesnika s aplastičnom anemijom: kombinirana imunosupresivna terapija / ed. V. G. Savčenko. Moskva: praksa, 2012. - 135–150 str.
3. Sposoban M.G. Klonska evolucija u aplastičnoj anemiji. / M. G. Afable, R. V Tiu, J. P. Maciejewski // Hematologija Am. Soc. Hematol. EDUC. Program - 2011. - T. 2011. - 90-5 str.
4. Bacigalupo A. Strategije liječenja bolesnika s teškom aplastičnom anemijom. / A. Bacigalupo // Transplantacija koštane srži. - 2008. - T. 42 Suppl 1 - br. SUPPL.1 - S42 - S44s.
5. Borowitz M.J. Smjernice za dijagnozu i praćenje paroksizmalne noćne hemoglobinurije i s njima povezanih poremećaja protočnom citometrijom. / M. J. Borowitz, F. E. Craig, J. A. Digiuseppe, A. J. Illingworth, W. Rosse, D. R. Sutherland, C. T. Wittwer, S. J. Richards // Cytometry B. Clin. Cytom. - 2010. - T. 78 - br. 4 - 211–30s.
6. Kulagin A. Prognostička vrijednost paroksizmalne noćne hemoglobinurije kod klona kod bolesnika s aplastičnom anemijom liječenih kombiniranom imunosupresijom: Rezultati dvocentrične prospektivne studije / A. Kulagin, I. Lisukov, M. Ivanova, I. Golubovskaya, I. Kruchkova, S. Bondarenko, V. Vavilov, N. Stancheva, E. Babenko, A. Sipol, N. Pronkina, V. Kozlov, B. Afanasyev // Br. J. Haematol. - 2014. - T. 164 - br. 4 - 546–554s.
7. Marsh J.C.W. Smjernice za dijagnozu i upravljanje aplastičnom anemijom / JCW Marsh, SE Ball, J. Cavenagh, P. Darbyshire, I. Dokal, EC Gordon-Smith, J. Keidan, A. Laurie, A. Martin, J. Mercieca, SB Killick, R. Stewart, JAL Yin // Br. J. Haematol. - 2009. - T. 147 - br. 1 - 43–70.
8. Marsh J.C.W. Smjernice za dijagnozu i upravljanje aplastičnom anemijom. / JCW Marsh, SE Ball, J. Cavenagh, P. Darbyshire, I. Dokal, EC Gordon-Smith, J. Keidan, A. Laurie, A. Martin, J. Mercieca, SB Killick, R. Stewart, JAL Yin / / Br. J. Haematol. - 2009. - T. 147 - br. 1 - 43–70.
9. Marsh J.C.W. Upravljanje pacijentima s vatrostalnom aplastičnom anemijom: koje su mogućnosti? J. C. W. Marsh, A. G. Kulasekararaj - 2014. - T. 122 - 3561–3567 str.
10. Scheinberg P. Konjski antitimocitni globulin kao spasilačka terapija nakon zečjeg antitimocitnog globulina za tešku aplastičnu anemiju / P. Scheinberg, D. Townsley, B. Dumitriu, P. Scheinberg, B. Weinstein, O. Rios, CO Wu, NS Young // Am ... J. Hematol. - 2014. - T. 89 - br. 5 - 467–469.
11. Scheinberg P. Kako liječim stečenu aplastičnu anemiju. / P. Scheinberg, N. S. Young // Krv - 2012. - T. 120 - br. 6 - 1185–96.
12. Mladi N.S. Epidemiologija aplastične anemije // Fail koštane srži. Syndr. - 1–46p.
13. Mladi N.S. Problem klonalnosti u aplastičnoj anemiji: zagonetka dr. Damesheka, prepravljeno // Krv. - 1992. - T. 79. - br. 6. - 1385-1392s.
14. Mladi N.S. Patofiziološki mehanizmi kod stečene aplastične anemije. // Hematologija Am. Soc. Hematol. EDUC. Program. - 2006. - 72–77 str.
15. Mladi N.S. Odnos aplastične anemije i PNH. // Int. J. Hematol. - 2002. - T. 76 Suppl 2. - 168-172s.
16. Zeng Y. Kompleksna patofiziologija stečene aplastične anemije. / Y. Zeng, E. Katsanis // Clin. Exp. Immunol. - 2015. - T. 180 - br. 3 - 361–70.
17. Vinogradova M. A. Infektivne komplikacije u bolesnika s aplastičnom anemijom / Vinogradova M.A. - Moskva: disertacija za stepen doktora medicine / Državna ustanova "Hematološki istraživački centar Ruske akademije medicinskih znanosti", 2009.

Dodatak A1. Sastav radne skupine

Voitsekhovsky V.V.liječnik, Blagoveshchensk

Vopilina N.A. GBUZ "Tambovska regionalna klinička bolnica nazvana V.D.Babenko ”, Tambov

Gaponova T.V. Dr. Sc., Zamjenik generalnog direktora Federalnog državnog proračunskog zavoda za hematološka istraživanja Ministarstva zdravlja Rusije, Moskva

Golubeva M.E... „Gradski hematološki centar“ na MBUZ „GKP br. 5“, Perm

Kaporskaya T.S. Kandidat medicinskih znanosti, voditelj Odjela za hematologiju, Regionalna klinička bolnica Irkutsk, Irkutsk, Orden časti,

G. A. Klyasova Doktor medicinskih znanosti, profesor, voditelj Znanstveno-kliničkog laboratorija za mikrobiologiju Hematološkog istraživačkog centra Federalne državne proračunske institucije Ministarstva zdravlja Rusije, Moskva,

Konstantinova T.S. Voditelj Odjela za hematologiju, Regionalni hematološki centar SBUZ SO, Regionalna klinička bolnica Sverdlovsk br. 1, Jekaterinburg,

Kulagin A.D. Doktor medicinskih znanosti, zamjenik glavnog liječnika za Kliniku Sveučilišta u Sankt Peterburgu Acad. LP Pavlova "Ministarstva zdravlja Ruske Federacije, St. Peterburg Research Institute of Pediatric Hematology and Transplantology imenovan. R. M. Gorbačeva,

Lapin V.A. Kandidat medicinskih znanosti, voditelj Odjela za hematologiju, Regionalna klinička bolnica GBUZ YaO, Yaroslavl

Mikhailova E.A. Doktor medicinskih znanosti, profesor, vodeći istraživač Odjela za kemoterapiju hemoblastoza i depresije hematopoeze Federalne državne proračunske institucije Hematološki istraživački centar Ministarstva zdravlja Rusije, Moskva,

Parovichnikova E.N. Doktor medicinskih znanosti, šef znanstvenog i kliničkog odjela za kemoterapiju hemoblastoze, depresije hematopoeze i transplantaciju koštane srži, Federalni državni proračunski zavod Hematološki istraživački centar Ministarstva zdravlja Rusije, Moskva,

Ploskikh M.A. GBUZ PK "Perm Regionalna klinička bolnica", Perm

Savčenko V.G. Akademik, doktor medicinskih znanosti, profesor, generalni direktor Federalnog državnog proračunskog zavoda za hematološka istraživanja Ministarstva zdravlja Rusije, Moskva,

Samoilova O.S. Kandidat medicinskih znanosti, voditelj Odjela za hematologiju Državne zdravstvene ustanove za proračunsko zdravstvo regije Nižnji Novgorod Regionalna klinička bolnica Nižnji Novgorod nazvana po N. A. Semashko, Nižnji Novgorod,

Skripkina N.S.hematolog GAUZ JSC "Amur Regional Clinical Hospital", Blagoveshchensk,

Tikunova T.S. OGBUZ "Regionalna klinička bolnica Belgorod St. Joasaph", Belgorod

Troitskaya V.V. Kandidat medicinskih znanosti, voditelj Znanstveno-kliničkog odjela za kemoterapiju hemoblastoza i depresije hematopoeze, Federalni državni proračunski zavod Hematološki istraživački centar Ministarstva zdravlja Rusije, Moskva,

Ustinova E.N.doktorat, istraživač, Odjel za kemoterapiju hemoblastoza i depresije hematopoeze, Hematološki istraživački centar Federalne državne proračune Ministarstva zdravlja Rusije, Moskva,

Chagorova T.V. GBUZ "Regionalni onkološki dispanzer", Penza

Specijalisti hematologije;

Specijalisti onkolozi;

Specijalistički terapeuti;

Metodologija prikupljanja dokaza

Metode koje se koriste za prikupljanje / odabir dokaza: pretraživanje u elektroničkim bazama podataka.

Opis metoda koje se koriste za prikupljanje / odabir dokaza: baza podataka za preporuke su publikacije sadržane u Cochrane knjižnici, bazama podataka EMBASE i MEDLINE. Dubina pretraživanja bila je 10 godina.

Metode korištene za ocjenu kvalitete i snage dokaza:

Stručni konsenzus;

Metode korištene za analizu dokaza:

Sustavni pregledi s tablicama dokaza.

Opis metoda korištenih za analizu dokaza:

Pri odabiru publikacija kao potencijalnih izvora dokaza ispituje se metodologija korištena u svakoj studiji kako bi se osigurala njezina valjanost. Ishod studije utječe na razinu dokaza koja se pripisuje jednoj publikaciji, a što zauzvrat utječe na snagu preporuka koje proizlaze iz nje.

Metodološka studija temelji se na nekoliko ključnih pitanja koja se usredotočuju na one značajke dizajna studija koje imaju značajan utjecaj na valjanost rezultata i zaključaka.

Subjektivni faktor nesumnjivo može utjecati na postupak procjene. Da bi se minimizirale potencijalne pogreške, svaka je studija ocijenjena neovisno, tj. najmanje dva neovisna člana radne skupine. Bilo kakve razlike u procjenama već je raspravljala cijela grupa kao cjelina. Ako je nemoguće postići konsenzus, uključio se neovisni stručnjak.

Tabele dokaza:

tablice dokaza popunjavali su članovi radne skupine.

Metode korištene za formuliranje preporuka:

konsenzus stručnjaka.

Pokazatelji dobre prakse (Good Pgastic Points - GPP):

Ekonomska analiza:

Nije provedena analiza troškova, a publikacije o farmakoekonomiji nisu analizirane.

Vanjska recenzija;

Interna recenzija.

Ove su smjernice recenzirane u nacrtima verzija i od njih je zatraženo da daju primjedbe ponajprije u kojoj je mjeri razumljivo tumačenje dokaza utemeljenih na smjernicama.

Primljeni su komentari od liječnika primarne njege i okružnih terapeuta glede jasnoće prezentacije preporuka i njihove procjene važnosti preporuka kao radnog sredstva u svakodnevnoj praksi.

Nacrt je također poslan nemedicinskom recenzentu radi komentara iz pacijentove perspektive.

Paroksizmalna noćna hemoglobinurija, poznata i kao Strubing-Markiafava bolest, Markiafava-Mikeli bolest, rijetka je bolest, progresivna krvna patologija koja prijeti životu pacijenta. To je jedna od sorti stečenih hemolitičkih anemija uzrokovanih poremećajima u strukturi membrana eritrocita. Defektivne stanice su sklone preranom propadanju (hemolizi) unutar žila. Bolest je genetske prirode, ali se ne smatra nasljednom.

Učestalost pojave je 2 slučaja na 1 milijun ljudi. Incidencija je 1,3 slučaja na milijun ljudi tijekom godine. Manifestira se uglavnom kod osoba u dobi od 25-45 godina, nije utvrđena ovisnost incidencije o spolu i rasi. Postoje izolirani slučajevi bolesti u djece i adolescenata.

Važno: prosječna dob otkrivanja bolesti je 35 godina.

Uzroci bolesti

Uzroci i čimbenici rizika za razvoj bolesti nisu poznati. Otkriveno je da je patologija uzrokovana mutacijom u PIG-A genu smještenom u kratkom kraku X kromosoma. Mutageni faktor još nije utvrđen. U 30% slučajeva učestalosti noćne paroksizmalne hemoglobinurije postoji veza s drugom krvnom bolešću - aplastičnom anemijom.

Nastajanje, razvoj i sazrijevanje krvnih stanica (hematopoeza) događa se u crvenoj koštanoj srži. Sve specijalizirane krvne stanice nastaju iz takozvanih nespecijaliziranih matičnih stanica koje su zadržale sposobnost dijeljenja. Zrele krvne stanice nastale kao rezultat uzastopnih podjela i transformacija puštaju se u krvotok.

Razvoj PNH uzrokovan je mutacijom gena PIG-A čak i u jednoj stanici. Oštećenje gena također mijenja aktivnost stanica u održavanju volumena koštane srži, mutirane stanice se množe aktivnije od normalnih. U hematopoetskom tkivu brzo se formira populacija stanica koje stvaraju oštećene krvne stanice. Istodobno, mutirani klon ne pripada malignim formacijama i može spontano nestati. Najaktivnija zamjena normalnih stanica koštane srži s mutantnim događa se u procesima obnove tkiva koštane srži nakon značajnih lezija uzrokovanih, posebno, aplastičnom anemijom.

Oštećenje gena PIG-A dovodi do poremećaja sinteze signalnih proteina koji štite stanice tijela od djelovanja sustava komplementa. Sustav komplementa - specifični proteini u krvnoj plazmi koji pružaju opću imunološku zaštitu. Ti se proteini vežu na oštećene eritrocite i tope ih, a oslobođeni hemoglobin se miješa s krvnom plazmom.

Klasifikacija

Na temelju dostupnih podataka o uzrocima i karakteristikama patoloških promjena, razlikuje se nekoliko oblika paroksizmalne noćne hemoglobinurije:

1. Subclinical.
2. Klasik.
3. Povezana s poremećajima hematopoeze.

Subkliničkom obliku bolesti često prethodi aplastična anemija. Nema kliničkih manifestacija patologije, međutim, prisutnost malog broja oštećenih krvnih stanica otkriva se samo u laboratorijskim testovima.

Na bilješci. Postoji mišljenje da je PNH složenija bolest, čiji je prvi stadij aplastična anemija.

Klasični oblik nastavlja se s manifestacijama tipičnih simptoma, u krvi bolesnika nalaze se populacije neispravnih eritrocita, trombocita i nekih vrsta leukocita. Laboratorijske metode ispitivanja potvrđuju intravaskularno uništavanje patološki izmijenjenih stanica, hematopoetski poremećaji nisu otkriveni.

Nakon prenesenih bolesti koje dovode do nedostatka hematopoeze razvija se treći oblik patologije. Izražena klinička slika i intravaskularna liza eritrocita nastaju na pozadini lezija koštane srži.

Postoji i alternativna klasifikacija prema kojoj postoje:

1. PNH sam, idiopatski.
2. Razvija se kao popratni sindrom u drugim patologijama.
3. Razvija se kao posljedica hipoplazije koštane srži.

Ozbiljnost tijeka bolesti u različitim slučajevima nije uvijek povezana s brojem neispravnih eritrocita. Opisana su oba slučaja subkliničkog tijeka sa sadržajem modificiranih ćelija koji se približavaju 90% i izuzetno teški slučajevi s nadomještanjem 10% normalne populacije.

Razvoj bolesti

Trenutno je poznato da u krvi bolesnika s paroksizmalnom noćnom hemoglobinurijom mogu biti prisutne tri vrste eritrocita s različitom osjetljivošću na razaranje komplementarnim sustavom. Pored normalnih stanica, eritrociti kruže krvotokom, čija je osjetljivost nekoliko puta veća od normalne. U krvi bolesnika kojima je dijagnosticirana bolest Markiafava-Micheli pronađene su stanice čija je osjetljivost na komplement bila 3-5 i 15-25 puta veća od normalne.

Patološke promjene utječu i na ostale krvne stanice, odnosno trombocite i granulocite. Usred bolesti, pacijenti razvijaju pancitopeniju - nedovoljan sadržaj krvnih stanica različitih vrsta.

Težina bolesti ovisi o omjeru populacija zdravih i oštećenih krvnih stanica. Maksimalni sadržaj preosjetljivih eritrocita na hemolizu ovisnu o komplementu postiže se u roku od 2-3 godine od trenutka mutacije. U ovom trenutku pojavljuju se prvi tipični simptomi bolesti.

Patologija se obično razvija postupno, rijetko se opaža akutni početak krize. Pogoršanja se očituju na pozadini menstruacije, jakog stresa, akutnih virusnih bolesti, operacije, liječenja određenim lijekovima (posebno onima koji sadrže željezo). Ponekad se bolest pogoršava upotrebom određene hrane ili bez očiglednog razloga.

Postoje dokazi o manifestaciji bolesti Markiafava-Mikeli zbog zračenja.

Rastvaranje krvnih stanica u jednom ili drugom stupnju u bolesnika s utvrđenom paroksizmalnom noćnom hemoglobinurijom događa se stalno. Periodi umjerenog tijeka zamijenjeni su hemolitičkim krizama, masovnim uništavanjem eritrocita, što dovodi do oštrog pogoršanja pacijentovog stanja.

Izvan krize, pacijenti su zabrinuti zbog manifestacija umjerene opće hipoksije, poput kratkoće daha, napada aritmija, opće slabosti i pogoršanja tolerancije na vježbanje. Tijekom krize pojavljuje se bol u trbuhu, lokalizirana uglavnom u pupku, u donjem dijelu leđa. Urin postaje crn, najmračniji dio je ujutro. Razlozi ove pojave još nisu konačno utvrđeni. Kod PNH-a razvija se lagano tijesto na licu, uočljiva je požutljivost kože i sklera.

Na bilješku! Tipičan simptom bolesti je obojenje mokraće. U oko polovine poznatih slučajeva bolest se ne pojavljuje.

U razdobljima između kriza, pacijenti mogu doživjeti:

• anemija;
• sklonost trombozi;
• povećana jetra;
• manifestacije distrofije miokarda;
• sklonost upali infektivnog podrijetla.

Kada se krvne stanice unište, oslobađaju se tvari koje povećavaju zgrušavanje, što uzrokuje trombozu. Moguće je stvaranje krvnih ugrušaka u žilama jetre, bubrega, pogođeni su i koronarni i moždani sudovi, što može biti fatalno. Tromboza, lokalizirana u žilama jetre, dovodi do povećanja veličine organa. Poremećaji intrahepatičkog protoka krvi povlače za sobom degenerativne promjene tkiva. Kada su sustav portalnih vena ili vene slezene blokirani, razvija se splenomegalija. Poremećaji metabolizma dušika prate oštećene funkcije glatkih mišića, neki se pacijenti žale na otežano gutanje, grčeve jednjaka, kod muškaraca je moguća erektilna disfunkcija.

Važno! Trombotske komplikacije u PNH uglavnom utječu na vene; arterijska tromboza je rijetka.

Video - Paroksizmalna noćna hemoglobinurija

Mehanizmi razvoja komplikacija PNH

Hemolitička kriza očituje se sljedećim simptomima:

• akutna bol u trbuhu uzrokovana višestrukom trombozom malih mezenteričnih vena;
• povećana žutost;
• bol u donjem dijelu leđa;
• snižavanje krvnog tlaka;
• povišena tjelesna temperatura;
• bojenje urina crno ili tamno smeđe boje.

U rijetkim slučajevima razvija se "hemolitički bubreg", specifičan prijelazni oblik zatajenja bubrega, popraćen akutnom anurijom. Zbog kršenja funkcije izlučivanja, u krvi se nakupljaju organski spojevi koji sadrže dušik, koji su krajnji produkti raspada proteina i razvija se azotemija. Nakon što pacijent napusti krizu, sadržaj korpuskularnih elemenata u krvi postupno se obnavlja, žutost i manifestacije anemije djelomično nestaju.

Najčešća varijanta tijeka bolesti je kriza, isprekidana periodima stabilnog zadovoljavajućeg stanja. U nekih bolesnika razdoblja između kriza su vrlo kratka, nedovoljna za obnavljanje sastava krvi. Ovi bolesnici razvijaju trajnu anemiju. Postoji i varijanta tečaja s akutnim početkom i čestim krizama. S vremenom, krize postaju rjeđe. U teškim slučajevima moguća je smrt, što dovodi do akutnog zatajenja bubrega ili tromboze žila koje hrane srce ili mozak.

Važno! U razvoju hemolitičkih kriza nije bilo dnevnih obrazaca.

U rijetkim slučajevima bolest može imati dug smiren tijek, opisani su izolirani slučajevi oporavka.

Dijagnostika

U ranim fazama bolesti dijagnoza je teška zbog manifestacije različitih nespecifičnih simptoma. Ponekad je potrebno nekoliko mjeseci praćenja kako bi se postavila dijagnoza. Klasični simptom - specifično bojenje mokraće - pojavljuje se tijekom krize i ne kod svih bolesnika. Razlozi za sumnju na bolest Markiafava-Micheli su:

• manjak željeza nepoznate etiologije;
• tromboza, glavobolja, bolovi u donjem dijelu leđa i na trbuhu bez vidljivog razloga;
• hemolitička anemija neobjašnjivog porijekla;
• topljenje krvnih stanica, popraćeno pancitopenijom;
• hemolitičke komplikacije povezane s transfuzijom svježe krvi davatelja.

U procesu dijagnoze važno je utvrditi činjenicu kroničnog intravaskularnog raspada eritrocita i utvrditi specifične serološke znakove PNH.

Ako postoji sumnja na noćnu paroksizmalnu hemoglobinuriju, uz opće pretrage mokraće i krvi:

• određivanje sadržaja hemoglobina i haptoglobina u krvi;
• imunofenotipizacija protočnom citometrijom za identificiranje populacija oštećenih stanica;
• serološke pretrage, posebno Coombsov test.

Potrebna je diferencijalna dijagnoza s hemoglobinurijom i anemijom različite etiologije, posebno treba isključiti autoimunu hemolitičku anemiju. Uobičajeni simptomi su anemija, žutost i povećani bilirubin u krvi. Povećanje jetre i / ili slezene nije uočeno kod svih bolesnika

znakovi	Autoimuni hemolitik anemija	APG
Coombsov test	+	-
Povećani sadržaj besplatnih hemoglobin u krvnoj plazmi	-	+
Hartmanov test (saharoza)	-	+
Hemov test (kiseli)	-	+
Hemosiderin u urinu	-	+
Tromboza	±	+
hepatomegaly	±	±
splenomegalija	±	±

Rezultati Hartmanovog i Hem testa specifični su za PNH i najvažniji su dijagnostički znakovi.

liječenje

Ublažavanje hemolitičke krize vrši se ponovljenim transfuzijama eritrocitne mase, odmrzavanjem ili prethodnim ispiranjem. Smatra se da je za postizanje trajnog rezultata potrebno najmanje 5 transfuzija, ali broj transfuzija može se razlikovati od prosjeka i određuje se težinom pacijentovog stanja.

Pažnja! Krv se ne može preliti bez prethodne pripreme takvim pacijentima. Donirana transfuzija krvi pogoršava tijek krize.

Za simptomatsko uklanjanje hemolize pacijentima se može propisati Nerobol, ali nakon prekida lijeka mogući su recidivi.

Uz to, propisana je folna kiselina, željezo, hepatoprotektori. S razvojem tromboze koriste se izravni antikoagulansi i heparin.

U izuzetno rijetkim slučajevima, pacijentu je prikazana splenektomija - uklanjanje slezene.

Sve ove mjere su potporne, ublažavaju pacijentovo stanje, ali ne eliminiraju populaciju mutantnih stanica.

0

Paroksizmalna noćna hemoglobinurija rijetka je stečena krvožilna bolest opasna po život. Patologija uzrokuje uništavanje crvenih krvnih zrnaca - eritrocita. Liječnici ovaj proces nazivaju hemolizom, a izraz "hemolitička anemija" u potpunosti karakterizira bolest. Drugo ime takve anemije je bolest Markiafava-Micheli, nakon imena znanstvenika koji su patologiju detaljno opisali.

Uzroci i suština bolesti

Paroksizmalna noćna hemoglobinurija je neuobičajena - obično 1-2 slučaja na 1 milijun ljudi u populaciji. To je bolest relativno mladih odraslih, prosječna dob dijagnoze je 35-40 godina. Manifestacija bolesti Markiafava-Mikeli u djetinjstvu i adolescenciji vrlo je rijetka.

Glavni uzrok bolesti je mutacija gena jedne matične stanice pod nazivom PIG-A.Ovaj se gen nalazi na X kromosomu stanica koštane srži. Točni uzroci i mutageni čimbenici ove patologije još uvijek nisu poznati. Pojava paroksizmalne noćne hemoglobinurije usko je povezana s aplastičnom anemijom. Statistički je dokazano da je 30% slučajeva identificirane bolesti Markiafava-Micheli posljedica aplastične anemije.

Proces formiranja krvnih stanica naziva se hematopoeza. Crvena krvna zrnca, bijele krvne stanice i trombociti formiraju se u koštanoj srži, posebnoj spužvastoj tvari koja se nalazi u središtu nekih koštanih struktura u tijelu. Prekursori svih staničnih elemenata krvi su matične stanice s postupnim dijeljenjem kojih se formiraju novi krvni elementi. Nakon prolaska kroz sve procese sazrijevanja i formiranja, oblikovani elementi ulaze u krvotok i počinju obavljati svoje funkcije.

Za razvoj bolesti Markiafava-Micheli dovoljna je prisutnost mutacije gore navedenog PIG-A gena u jednoj matičnoj stanici. Nenormalna stanična početnica neprestano se dijeli i "klonira". Tako cjelokupna populacija postaje patološki izmijenjena. Neispravni eritrociti sazrijevaju, oblikuju se i ulaze u krvotok.

Suština promjena leži u nedostatku posebnih proteina na membrani eritrocita koji su odgovorni za zaštitu stanice od vlastitog imunološkog sustava - komplementnog sustava. Sustav komplementa je skup proteina u krvnoj plazmi koji štite tijelo od raznih zaraznih uzročnika. Normalno su sve stanice u tijelu zaštićene od svojih imunoloških proteina. S paroksizmalnom noćnom hemoglobinurijom, nema takve zaštite. To dovodi do uništenja ili hemolize eritrocita i oslobađanja slobodnog hemoglobina u krvi.

Kliničke manifestacije i simptomi

Zbog raznolikosti kliničkih manifestacija, dijagnoza paroksizmalne noćne hemoglobinurije može se pouzdano postaviti tek nakon višemjesečne dijagnostičke pretrage. Činjenica je da se klasični simptom - iscjedak tamno smeđeg urina (hemoglobinurija) pojavljuje samo u 50% bolesnika. Klasična je prisutnost hemoglobina u jutarnjim obrocima urina, a tijekom dana obično posvjetljuje.

Izlučivanje hemoglobina u urinu povezano je s masivnim klirensom crvenih krvnih stanica. Liječnici ovo stanje nazivaju hemolitičkom krizom. Može ga izazvati zarazna bolest, prekomjerni unos alkohola, tjelesna aktivnost ili stresne situacije.

Izraz paroksizmalna noćna hemoglobinurija potječe od vjerovanja da hemolizu i aktivaciju komplementnog sustava pokreće respiratorna acidoza tijekom spavanja. Kasnije je ta teorija opovrgnuta. Hemolitičke krize nastaju u bilo koje doba dana, ali nakupljanje i koncentracija urina u mjehuru tijekom noći dovodi do specifičnih promjena u boji.

Glavni klinički aspekti paroksizmalne noćne hemoglobinurije:

1. Hemolitička anemija - smanjenje broja eritrocita i hemoglobina zbog hemolize. Hemolitičke krize prate slabost, vrtoglavica, bljeskalice "muhe" pred očima. Opće stanje u početnim fazama ne korelira s razinom hemoglobina.
2. Tromboza je glavni uzrok smrti u bolesnika s bolešću Markiafava-Micheli. Arterijska tromboza je puno rjeđa. Pogođene su jetrene, mezenterične i moždane vene. Specifični klinički simptomi ovise o veni koja je uključena u proces. Budd-Chiarijev sindrom javlja se s trombozom jetrenih vena, blokada moždanih žila ima neurološke simptome. Znanstveni pregled paroksizmalne noćne hemoglobinurije objavljen 2015. godine sugerira da je blokada jetre češća u žena. Tromboza dermalnih vena očituje se crvenim, bolnim čvorovima koji se uzdižu iznad površine kože. Takve lezije pokrivaju velika područja, na primjer, cijelu kožu leđa.
3. Nedovoljno hematopoeza - smanjenje broja eritrocita, leukocita i trombocita u perifernoj krvi. Ova pancitopenija čini osobu podložnom infekcijama zbog malog broja bijelih krvnih stanica. Trombocitopenija dovodi do pojačanog krvarenja.

Hemoglobin koji se oslobađa nakon uništavanja eritrocita podvrgava se cijepanju. Kao rezultat toga, produkt razgradnje, haptoglobin, ulazi u krvotok, a molekule hemoglobina postaju slobodne. Takve slobodne molekule nepovratno se vežu na molekule dušičnog oksida (NO), smanjujući na taj način njihov broj. NO je odgovoran za ton glatkih mišića. Njegov nedostatak uzrokuje sljedeće simptome:

• bolovi u želucu;
• glavobolje;
• spazmi jednjaka i poremećaji gutanja;
• erektilna disfunkcija.

Izlučivanje hemoglobina u urinu dovodi do oslabljenog rada bubrega. Bubrežno zatajenje postupno se razvija, zahtijevajući zamjensku terapiju.

Dijagnostičke i terapijske mjere

U početnim je fazama prilično teško dijagnosticirati bolest Markiafava-Mikeli zbog svestranih kliničkih simptoma i raštrkanih pritužbi pacijenata. Pojava karakterističnih promjena boje urina u pravilu usmjerava dijagnostičku pretragu u pravom smjeru.

Glavni dijagnostički testovi koji se koriste za paroksizmalnu noćnu hemoglobinuriju:

1. Kompletna krvna slika - za određivanje broja eritrocita, leukocita i trombocita.
2. Coombsov test je analiza koja vam omogućuje da utvrdite postojanje antitijela na površini crvenih krvnih stanica, kao i antitijela koji cirkuliraju u krvi.
3. Protok citometrija - omogućava imunofenotipizaciju, to jest određivanje prisutnosti određenog proteina na površini membrana eritrocita.
4. Mjerenje nivoa hemoglobina u serumu i haptoglobina.
5. Opća analiza urina.

Opsežni dijagnostički pristup omogućuje pravovremeno otkrivanje Strubing-Markiafava bolesti i započinje njezino liječenje prije manifestacije trombotskih komplikacija. Liječenje paroksizmalne noćne hemoglobinurije moguće je sljedećim skupinama lijekova:

1. Steroidni hormoni (prednizolon, deksametazon) inhibiraju imunološki sustav i na taj način zaustavljaju uništavanje crvenih krvnih zrnaca proteinima komplementnog sustava.
2. Citostatici (Eculizumab) imaju sličan učinak. Oni suzbijaju imunološki odgovor i neutraliziraju znakove paroksizmalne noćne hemoglobinurije.
3. Ponekad pacijentima treba transfuzija isprane eritrocitne mase koju su posebno odabrali hematolozi da bi ispravili razinu hemoglobina.
4. Potporna terapija u obliku preparata željeza i folne kiseline.

Opisani tretman paroksizmalne noćne hemoglobinurije ne može pacijenta olakšati već samo prigušiti simptome. Prava terapijska opcija je transplantacija koštane srži. Ovaj postupak u potpunosti zamjenjuje bazen nenormalnih matičnih stanica, liječeći bolest.

Bolest opisana u članku potencijalno je opasna po život bez odgovarajućeg liječenja. Komplikacije poput tromboze i zatajenja bubrega mogu imati ozbiljne posljedice po život i zdravlje. Pravodobno započeto liječenje može zaustaviti razvoj bolesti i produljiti pacijentov puni život.

RCHR (Republički centar za zdravstveni razvoj Ministarstva zdravlja Republike Kazahstan)
Verzija: Klinički protokoli MH RK - 2015

Paroksizmalna noćna hemoglobinurija [markaafava-mikeli] (D59.5)

Oncohematology

opće informacije

Kratki opis

Preporučeno od
Stručno vijeće
RSE na REM-u „Republički centar
zdravstveni razvoj "
Ministarstvo zdravlja
i društveni razvoj
Republika Kazahstan
od 9. srpnja 2015
Protokol br. 6

Klasifikacija

Klinička klasifikacija:

Postoje 3 glavna oblika APG-a.
1. Klasični oblikkarakterizirani kliničkim i laboratorijskim znakovima intravaskularne hemolize bez znakova drugih bolesti povezanih s zatajenjem koštane srži (aplastična anemija (AA), mijelodisplastični sindrom (MDS), idiopatska mijelofibroza).
2. PNH dijagnosticiran u bolesnika s AA (AA / PNG),MDS (MDS / APG)a izuzetno rijetko s mijelofibrozom (idiopatska mijelofibroza / PNH),kada ove bolesti imaju kliničke i / ili laboratorijske znakove intravaskularne hemolize, a određuje se stanični klon s PNH fenotipom u perifernoj krvi.
3. Subklinički oblikbolesti ( AA / cPNG, MDS / cPNG, idiopatska mijelofibroza / cPNG), dijagnosticirana u bolesnika bez kliničkih i laboratorijskih znakova hemolize, ali u prisutnosti manjeg klona stanica s PNH fenotipom (obično<1 %). Следует отметить, что субклиническое течение ПНГ может отмечаться и при большем размере клона.

Izolacija subkliničkog oblika PNH nema neovisan klinički značaj, ali je potrebno osigurati praćenje takvih bolesnika u vezi s vjerojatnošću povećanja veličine klona i napredovanja hemolize, koji mogu dominirati među kliničkim manifestacijama i zahtijevati odgovarajuću terapiju.
Uzimajući u obzir da subklinički oblik PNH u AA i / ili MDS nema neovisan klinički značaj.

Klasični oblik APG-a.
U bolesnika s klasičnom PNH u pravilu dolazi do izražene intravaskularne hemolize s povećanjem razine laktat dehidrogenaze (LDH) u krvnom serumu, retikulocitoze i smanjenjem razine haptoglobina. U ovoj varijanti PNH-a nema definitivnih morfoloških znakova druge patologije koštane srži (AA, MDS, mijelofibroza) i nema kariotipskih poremećaja

PNH na pozadini sindroma koštane srži (AA / PNH, MDS / PNH).
Bolesnicima s AA / PNH i MDS / PNH dijagnosticiraju se klinički i laboratorijski znakovi intravaskularne hemolize. U različitim fazama razvoja bolesti mogu prevladati simptomi zatajenja koštane srži ili intravaskularne hemolize, a u nekim slučajevima postoji kombinacija istih. Unatoč činjenici da u bolesnika s malim klonom PNH-a bolest obično prolazi s minimalnim simptomima i primjećuju se samo laboratorijski znakovi intravaskularne hemolize, nadzor je potreban (2 puta godišnje). To je zbog činjenice da je tijekom vremena moguće širenje klona s razvojem teške hemolize i visokog rizika od trombotskih komplikacija.

Subklinički oblik APG (AA / sPNG, MDS / sPNG).
Bolesnici s subkliničkim PNH nemaju kliničke ili laboratorijske dokaze hemolize. Male populacije stanica sa nedostatkom GPIAP-a mogu se detektirati samo protočnom citometrijom visoke osjetljivosti. Subklinički PNH može se dijagnosticirati na pozadini bolesti koju karakterizira disfunkcija koštane srži, uglavnom AA i MDS. Vrlo je važno pažljivo nadzirati ove bolesnike kako bi se otkrili znakovi hemolize i ekspanzije klona, \u200b\u200bjer 15-17% bolesnika s AA / subkliničkim PNH ima s vremenom se razvija hemolitički oblik AA / PNH.

Dijagnostika

Popis osnovnih i dodatnih dijagnostičkih mjera:
Osnovni (obavezni) dijagnostički pregledi na ambulantnoj razini:
Opći test krvi (brojanje retikulocita u brisu);
· Imunofenotipizacija periferne krvi za određivanje postotka PNH eritrocita I, II i III vrste protočnom citometrijom;
· Biokemijski test krvi (ukupni bilirubin, direktan bilirubin, LDH);
· Test Coombs-a;
Myelogram.

Dodatni dijagnostički pregledi na ambulantnoj razini:



· Određivanje koncentracije folne kiseline i vitamina B12;
· Koagulogram;
· Standardni citogenetski pregled koštane srži;
· Opća analiza urina
ELISA za markere virusnog hepatitisa;
· ELISA za biljege HIV-a;
· ELISA za biljege herpes virusa;
· HLA - tipkanje;
EKG;
· Ultrazvuk trbušnih organa (jetra, slezina, gušterača, žučni mjehur, limfni čvorovi, bubrezi, u žena - mala zdjelica;

Minimalni popis pregleda koji se moraju izvršiti kad se odnosi na planiranu hospitalizaciju:
Opći krvni test (brojanje leukoformula, trombocita i retikulocita u brisu);
Myelogram;
Krvna grupa i Rh faktor
· Biokemijski test krvi (ukupni protein, albumin, ukupni bilirubin, direktan bilirubin, kreatinin, urea, ALaT, ASaT, GGTP, glukoza, LDH, C-reaktivni protein, alkalna fosfataza);
· Test Coombs-a;
· Ultrazvuk trbušne šupljine i slezine;
· Ultrazvuk zdjeličnih organa - za žene.

Osnovna (obvezna) dijagnostička ispitivanja koja se provode na stacionarnoj razini:

Opći krvni test (brojanje leukoformula, trombocita i retikulocita u brisu);
- imunofenotipizacija periferne krvi za određivanje postotka PNH u eritrocitima tipa I, II i III protočnom citometrijom;
- biokemijski test krvi (ukupni bilirubin, direktan bilirubin, LDH);
- Coombsov test
- mijelogram.
- standardni citogenetski pregled koštane srži;
- ELISA za markere virusnog hepatitisa;
- ELISA za biljege HIV-a;
- ELISA za markere herpes virusa;
· Rendgenski pregled prsnih organa.
Dodatni dijagnostički pregledi provedeni na stacionarnoj razini:
· Određivanje nivoa haptoglobina.
· Krvna grupa i Rh faktor;
· Biokemijski test krvi (ukupni protein, albumin, ukupni bilirubin, direktan bilirubin, kreatinin, urea, ALaT, ASaT, glukoza, LDH, GGTP, C-reaktivni protein, alkalna fosfataza);
· Metabolizam željeza (određivanje razine željeza u serumu, ukupnog kapaciteta vezivanja željeza u serumu i razine feritina);
· Određivanje koncentracije folne kiseline i vitamina B12;
· Koagulogram;
· HLA - tipkanje;
· Opća analiza urina;
· Određivanje razine hemosiderina u urinu;
· Reberg-Tareev test (određivanje brzine glomerularne filtracije);
EKG;
· Ultrazvuk trbušnih organa (jetra, slezina, gušterača, žučni mjehur, limfni čvorovi, bubrezi, u žena - mala zdjelica;
· Rendgen prsa;
· USDG arterija i vena;
· Ehokardiografija;
EGDS (dilatacija vena jednjaka);
· Svakodnevno praćenje krvnog tlaka;
· 24-satno praćenje EKG-a

Dijagnostičke mjere koje se provode u fazi hitne medicinske skrbi:
· Prikupljanje pritužbi i anamneza bolesti;
· Sistematski pregled.

Dijagnostički kriteriji za dijagnozu:

Pritužbe i anamneza:
- slabost;
- brza zamorljivost;


- pojačano krvarenje.

Anamneza: treba obratiti pozornost na:
- dugoročna slabost;
- brzi umor;
- česte zarazne bolesti;
- akutni napadi boli u lumbalnoj regiji;
- zamračenje mokraće, uglavnom noću i ujutro;
- Budd-Chiari sindrom (tromboza jetrenih vena);
- tromboza različitih lokalizacija;
- pojačano krvarenje;
- pojava hemoragičnih osipa na koži i sluznici;
- dispanzerno računovodstvo za AA ili MDS.

Sistematski pregled[ 8 ]:
- kombinacija blijedosti i žutosti kože;
- hemoragični osipi - petehije, ekhimoze različitih lokalizacija;
kratkoća daha;
- tahikardija;
- povećana jetra;
- povećanje slezene.

Laboratorijska istraživanja:
Ako se sumnja na PNH, protočna citometrija daje točnu dijagnozu. Protok citometrija je najosjetljivija i najinformativnija metoda.
· Opća analiza krvi:Broj retikulocita obično se povećava, a eritrociti se morfološki ne razlikuju od norme prema brisu periferne krvi. Kao rezultat hemolize, normoblasti su često prisutni u krvi, primjećuje se polikromatofilija. Kao rezultat značajnih gubitaka željeza u urinu u bolesnika s PNH, postoji velika vjerojatnost razvoja nedostatka željeza, a zatim eritrociti stječu izgled karakterističan za IDA - hipokromni sa tendencijom mikrocitoze, a broj leukocita i trombocita često se smanjuje. Može se primijetiti i pancitopenija različite težine. Međutim, za razliku od aplastične anemije, retikulocitoza se obično javlja zajedno s citopenijom.
· Kemija krvi:U krvnom serumu povećava se količina bilirubina, slobodnog hemoglobina i methemoglobina. Postoje znakovi intravaskularne hemolize, odnosno smanjenje ili odsutnost haptoglobina, porast LDH, povećana razina slobodnog hemoglobina i željeza u urinu. Niske razine haptoglobina dosljedno se opažaju s intravaskularnom hemolizom, ali se javljaju i u slučajevima ekstravaskularne hemolize, posebno kronične hemolize. Budući da je haptoglobin također reagens akutne faze, njegov oštar pad ili odsutnost su najznačajniji.
· U mokraći:mogu se odrediti hematurija i proteinurija. Stalni znakovi dijagnostičke vrijednosti su hemosiderinurija i otkrivanje detritisa krvi u urinu.
· Morfološka istraživanja:Eritroidna hiperplazija otkriva se u koštanoj srži. Često se utvrđuje hipoplazija koštane srži, smanjeni sadržaj siderocita i sideroblasta.
· imunofenotipizacija: Rani i pouzdani pokazatelj fenotipa PNH je ekspresija proteina povezanih GPI: ekspresija CD14 i CD48 određena je na monocitima, CD16 i CD66b - na granulocitima, CD48 i CD52 - na limfocitima, CD55 i CD59 - na eritrocitima, CD55, CD58.

Instrumentalna istraživanja:
· Ultrazvuk trbušnih organa: povećanje veličine jetre, slezene.
· Dopplerova ultrazvuka arterija i vena:prisutnost tromboze arterija i vena
· EKG: kršenje provođenja impulsa u srčanom mišiću.
· EchoCG:znakovi zatajenja srca (EF)<60%), снижение сократимости, диастолическая дисфункция, легочная гипертензия, пороки и регургитации клапанов.
· CT / MRI cijelog tijela:otkrivanje tromboze (cerebralna, portalna, itd.)
· CT torakalnog segmenta:infiltrativne promjene u plućnom tkivu, znakovi plućne hipertenzije.
· FGDS: varikozne vene jednjaka.
· Spirography: ispitivanje funkcije pluća.

Indikacije za savjetovanje uskih stručnjaka:
· Liječnik za endovaskularnu dijagnozu i liječenje - postavljanje centralnog venskog katetera s perifernog pristupa (PICC);
· Hepatolog - za dijagnozu i liječenje virusnog hepatitisa;
· Ginekolog - trudnoća, metroragija, menoragija, konzultacije prilikom propisivanja kombiniranih oralnih kontraceptiva;
Dermatovenerolog - sindrom kože
· Stručnjak za zarazne bolesti - sumnja na virusne infekcije;
· Kardiolog - nekontrolirana hipertenzija, kronično zatajenje srca, srčani ritam i poremećaj provodljivosti;
· Akutna cerebrovaskularna nesreća neurologa, meningitis, encefalitis, neuroleukemija;
· Neurokirurg - akutno poremećaj cerebralne cirkulacije, sindrom dislokacije;
· Nefrolog (eferentolog) - zatajenje bubrega;
• onkolog - sumnja na čvrste tumore;
Otorinolaringolog - za dijagnozu i liječenje upalnih bolesti paranazalnih sinusa i srednjeg uha;
Oftalmolog - oštećenje vida, upalne bolesti oka i dodataka;
· Proktolog - analna pukotina, paraproktitis;
• psihijatar - psihoza;
· Psiholog - depresija, anoreksija itd .;
· Resuscitator - liječenje teške sepse, septičkog šoka, sindroma akutne plućne ozljede s sindromom diferencijacije i terminalnim stanjima, ugradnja centralnih venskih katetera.
· Reumatolog - Sweetov sindrom;
· Torakalni kirurg - eksudativna pleurisija, pneumotoraks, plućna zigomikoza;
· Transfuziolog - za odabir transfuzijskih medija pozitivnim indirektnim antiglobulinskim testom, neučinkovitost transfuzije, akutni masivni gubitak krvi;
Urolog - zarazne i upalne bolesti mokraćnog sustava;
· Ftizijatri - sumnja na tuberkulozu;
· Kirurške komplikacije - kirurške komplikacije (zarazne, hemoragične);
· Maksilofacijalni kirurg - zarazne i upalne bolesti zubno-čeljusnog sustava.

Diferencijalna dijagnoza

Diferencijalna dijagnoza.
Diferencijalna dijagnoza postavlja se s drugim vrstama hemolitičkih anemija, a s citopeničnim PNH - s aplastičnom anemijom.

Anemija deficita B-12.Često postoji potreba za diferencijalnom dijagnozom PNH koja se javlja s pancitopenijom i hemolizom, s B12 anemijom deficita i hemolitičkim sindromom. U obje ove bolesti hemoliza je prilično izražena. Razlike između ovih bolesti prikazane su u tablici:

Stol. Diferencijalne dijagnostičke razlike između anemije s nedostatkom B12 i PNH.

liječenje

Ciljevi liječenja:
Postizanje i održavanje remisije (vidjeti točku 15. - Pokazatelji učinkovitosti liječenja).

Taktika liječenja:
Liječenje bez lijekova:
Način II:opća zaštita.
Dijeta:Neutropeničnim pacijentima se ne preporučuje da slijede određenu dijetu ( razina dokaza B).

Lijekovi.
Opći algoritam za liječenje bolesnika s PNH ovisno o obliku bolesti i težini hemolize prikazan je na slici.

Algoritam za liječenje bolesnika s PNH.


Terapija Eclizumabom.
Ekulizumab je humanizirano monoklonsko antitijelo koje se veže na C5 komponentu komplementa. To sprječava cijepanje C5 u C5a i C5b, čime se inhibira stvaranje proupalnih citokina (kroz C5a) i MAC (kroz C5b).
Trenutno postoji jedno multicentarno, randomizirano, dvostruko slijepo, placebo kontrolirano istraživanje TRIUMPH koje je procijenilo učinkovitost ekulizumaba u stabiliziranju razine hemoglobina i smanjenju transfuzijske ovisnosti kod 87 bolesnika s PNH ovisnim o transfuziji tijekom 6 mjeseci terapije.
Ispitivanje je uključivalo bolesnike starije od 18 godina koji su u prošloj godini prošli najmanje 4 transfuzije medija sadržanih eritrocita, s klonom PNH eritrocita tipa III od najmanje 10%, razinom trombocita od najmanje 100 tisuća / μL, a porastom LDH-a od -1,5 normalne vrijednosti. Svi su bolesnici prije početka terapije primili anti-meningokokno cjepivo.
Glavni rezultat studije bila je stabilizacija razine hemoglobina u 49% bolesnika koji su primali ekulizumab (p<0,001) и снижение необходимости в трансфузиях в этой группе до нуля (в группе плацебо за 6 месяцев потребовалось от 6 до 16 трансфузий), а также улучшение качества жизни.
Rezultati ove studije poslužili su kao osnova za odobrenje FDA uporabe ekulizumaba u PNH ovisnom o transfuziji.
Istraživanje R. Hillmen i sur. i naknadne prospektivne studije imaju određena ograničenja koja otežavaju ekstrapoliranje njegovih rezultata na sve PNH bolesnike, koja su detaljno opisana u izvještaju FDA-e i Cochrane-ovom pregledu Artura J Martí-Carvajala:
· Učinkovitost je ispitivana samo u bolesnika starijih od 18 godina;
· Podaci o starijim pacijentima su također ograničeni (samo 15 pacijenata u studiji bilo je starije od 65 godina);
· Studija je uključivala samo bolesnike ovisne o transfuziji s hemolizom;
· Mali broj bolesnika s trombotskim epizodama, visoka učestalost propisivanja antikoagulantske profilaksa ne dopušta procjenu učinka ekulizumaba na rizik od trombotskih komplikacija i preporučuje da se prestane koristiti antikoagulansi u bolesnika koji primaju ekulizumab. Relativno smanjenje učestalosti trombotskih epizoda na pozadini antikoagulantske profilaksa i terapije ekulizumabom iznosi 81%;
· Korišteni upitnik za kvalitetu života nije potvrđen za pacijente s PNH-om, a poboljšanje kvalitete života moglo bi biti povezano samo s povećanjem razine hemoglobina;
· Kratko razdoblje promatranja;
· Sponzoriranje studije je proizvođač lijekova;
· Nema podataka o učinku ekulizumaba u odnosu na placebo na opće preživljavanje, rizik od transformacije u AML i MDS. Porast općeg preživljavanja prikazan je u samo jednoj studiji s povijesnom kontrolom (razdoblje od 1997. do 2004.). U 2013. objavljeni su podaci triju prospektivnih studija na 195 bolesnika s PNH-om i hemolizom koji su pokazali stopu preživljavanja od 97,6% u 36 mjeseci, ali nije bilo usporedbe s placebo skupinom.
· Ograničeni podaci o upotrebi ekulizumaba u trudnica. Trudnoća povećava učestalost teških životnih komplikacija PNH-a. Postoji velika vjerojatnost da ekulizumab prelazi krvno-placentnu barijeru i majčino mlijeko. Zbog rijetkosti bolesti, trenutno ne postoje kontrolirane studije o učinkovitosti ekulizumaba u trudnica. Opisana su dva slučaja propisivanja ekulizumaba trudnicama od 4. i 5. tjedna gestacije, nakon čega slijedi nekomplicirani tijek trudnoće i rađanje zdrave djece
· Čak i ako dugotrajno liječenje traje oko 30 mjeseci, oko 18% pacijenata i dalje ovisi o transfuziji. Moguće objašnjenje ovog fenomena je sudjelovanje fragmenta komplementa u procesima intravaskularne hemolize C3, koji ehulizumab ne inhibira.

Ekulizumab se može preporučiti za uključivanje u program liječenja za sljedeće kategorije bolesnika s klasičnom PNH starijom od 18 godina:
Transfuzijska ovisnost zbog kronične hemolize ( razina dokaza A);
Prisutnost trombotskih komplikacija ( razina dokazaD);
Trudnoća u bolesnika s PNH ( razina dokazaD).

Pri određivanju indikacija za terapiju ekulizumabom ne treba uzeti u obzir samo razinu LDH.

Način primjene i doziranje ekulizumaba
Lijek se daje intravenski, kapanjem, u roku od 25-45 minuta - za odrasle.
Tijek liječenja uključuje početni ciklus od 4 tjedna nakon čega slijedi ciklus održavanja. Početni ciklus je 600 mg lijeka jednom tjedno tijekom 4 tjedna. Terapija održavanja - 900 mg u 5. tjednu, nakon čega slijedi uvođenje 900 mg lijeka svakih (14 ± 2) dana.

"Probojna" hemoliza.
Standardni režim terapije ekulizumabom dovoljan je za potpunu i stabilnu blokadu hemolize posredovane komplementom. U nekih bolesnika, zbog
karakteristike metabolizma lijekova ili infekcije mogu razviti „probojnu“ hemolizu. U ovoj se situaciji znakovi hemolize pojavljuju za 2-3 dana.
prije sljedeće primjene ekulizumaba. Pacijenti mogu razviti hemoglobinuriju, vratiti izvorne simptome (kratkoća daha, slabost, grč glatkih mišića itd.), Potrebu za transfuzijama, porast razine LDH, retikulocita i smanjenje razine haptoglobina. Liječenje "probojne" hemolize uključuje smanjenje intervala između injekcija ekulizumaba na 12 dana ili povećanje doze na 1200 mg za 1-2 injekcije.

Prevencija i liječenje meningokokne infekcije.
Tijekom liječenja ekulizumabom potrebno je kontrolirati pojavu simptoma infekcije i bakterijskih infekcija te pravodobno propisati antibiotike. Pri dijagnosticiranju meningokokne infekcije otkazuje se sljedeća primjena lijeka.
Mehanizam djelovanja lijeka ekulizumab sugerira povećani rizik od meningokokne infekcije ( Neisseria meningitidis) na pozadini njegove uporabe (razina dokaza B).
Svi pacijenti moraju biti cijepljeni protiv meningokoka 2 tjedna prije početka lijeka, kao i revakcinacija između 2,5-3 godine terapije. Najpoželjnije je tetravalentno konjugirano cjepivo protiv serotipa A, C, Y i W135. Ako je necijepljenom pacijentu potrebno hitno liječenje ekulizumabom, moguće je započeti terapiju odgovarajućom antibiotskom profilaksom, koju treba nastaviti 2 tjedna nakon cijepljenja protiv meningokokne infekcije.

Simptomatska terapija.
U liječenju ekulizumaba simptomatska terapija uključuje imenovanje folne kiseline (5 mg / dan), vitamina B12 (s nedostatkom), preparata željeza (s nedostatkom), antikoagulansa (varfarin, heparin male molekulske težine) za trombotske komplikacije, transfuziju krvnih proizvoda, ovisno o kliničkim simptomima, hidratacija s razvojem hemolitičke krize. Pripravci željeza trebaju se propisati s oprezom zbog mogućnosti pojačane hemolize.

Antikoagulantna terapija.
Nakon trombotičnog događaja može se preporučiti dugotrajna (cjeloživotna) terapija antikoagulansima (derivati \u200b\u200bkumarina ili heparini). Terapija Budd-Chiariovog sindroma zahtijeva da pacijent bude na specijaliziranom kirurškom odjelu za lokalnu i sistemsku trombolizu. Antikoagulantna terapija za primarnu prevenciju tromboze može biti indicirana u nekim slučajevima kada se detektira klon PNH u ≥ 50% granulocita i uz prisutnost dodatnih rizika od trombotskih komplikacija, s izuzetkom bolesnika s aplazijom koštane srži.

Transfuzijska potpora.
Indikacije za transfuziju krvnih sastojaka:

Suspenzija / masa eritrocita.
· U odnosu na suspenziju / masu eritrocita, izbor je potreban prema krvnoj grupi i Rh faktoru;
· Za bolesnike s višestrukim transfuzijama, prikladno je odabrati sljedeće antigene: Kell, Duffy, Kidd, MNS;
· Neposredno prije transfuzije suspenzije / mase eritrocita, potrebno je provesti ispitivanje kompatibilnosti sa standardnim serumima;
Pokazatelji praga kod kojih se razmatra potreba za transfuzijom suspenzije / mase eritrocita: Hb<80 г/мл, Ht <25%;
· Izračunavanje maksimalnog volumena suspenzije / mase eritrocita određuje se sljedećom formulom: Hb (g / dl) x4 x masa primatelja (kg).

Koncentrat trombocita.
· Koncentrat trombocita mora biti odabran prema krvnoj grupi i Rh faktoru;
Transfuzija koncentrata trombocita kako bi se spriječilo krvarenje provodi se na razini Tr<10 тыс кл/мкл;
Za bolesnike s febrilnom groznicom, krvarenjem sluznice, preporučuje se prelijevanje koncentrata trombocita na Tr<20 тыс кл/мкл;
Pri planiranju invazivne intervencije za pacijenta, preporučuje se transfuzija koncentrata trombocita na Tr<50 тыс кл/мкл;
· Terapijska doza trombocita preporučena odraslim osobama: 3 x 10 11 stanica / l u volumenu od 200 do 300 ml.

Procjena učinkovitosti transfuzije:
· Zaustavljanje krvarenja;
Određivanje razine trombocita sljedeći dan - postojana razina Tr<20 тыс кл/мкл свидетельствует о рефрактерности к трансфузиям;
Ako su svi uzroci trombocitopenije isključeni, potrebno je testirati na postojanje anti-leukocitnih antitijela;
· Ako su otkrivena antitijela, mora se izvršiti transfuzija trombocita od davatelja kompatibilnog s HLA.

Svježe smrznuta plazma.
Budući da FFP sadrži komplement, njegova transfuzija može izazvati razvoj hemolize u bolesnika s PNH-om. Transfuzija FFP-a u PNH treba izbjegavati.

Liječenje lijekovima koji se pruža ambulantno:
- popis esencijalnih lijekova s \u200b\u200bnaznakom oblika otpuštanja (koji ima 100% vjerojatnost upotrebe):

Antineoplastični i imunosupresivni lijekovi
, ekulizumab * 300 mg, koncentrat za otopinu za infuziju, 10 mg / ml.

Filgrastim, otopina za injekciju 0,3 mg / ml, 1 ml;
· Ondansetron, otopina za injekciju 8 mg / 4 ml.

Antibakterijska sredstva
Azitromicinska tableta / kapsula, 500 mg
Amoksicilin / klavulanska kiselina, filmom obložena tableta, 1000 mg;
Moksifloksacin tableta, 400 mg
Ofloksacin, tableta, 400 mg;
Ciprofloksacin tableta, 500 mg;
Metronidazol, tableta, 250 mg, zubni gel 20 g;
Eritromicin 250 mg tableta.

Anidulafungin, liofilizirani prašak za otopinu za injekcije, 100 mg / bočica;



Klotrimazol, otopina za vanjsku upotrebu 1% 15ml;

Flukonazol, kapsula / tableta 150 mg.

Aciklovir, tableta, 400 mg, gel u epruveti 100000 ED 50 g;


Famciclovir tablete, 500 mg.

Rješenja koja se koriste za ispravljanje kršenja vode, elektrolita i acidobazne ravnoteže

· Dekstroza, otopina za infuziju 5% 250ml;
Natrijev klorid, otopina za infuziju 0,9% 500ml.

Heparin, otopina za injekciju 5000 IU / ml, 5 ml; (za ispiranje katetera)

Rivaroxaban tableta;
Kapsula / tableta traneksaminske kiseline 250 mg;

Ambroxol, otopina za oralnu primjenu i inhalaciju, 15mg / 2ml, 100ml;

Atenolol 25mg tableta



Drotaverin, tableta 40 mg;


Levofloksacin, tableta, 500 mg

Lisinopril, 5mg tableta;
Metilprednizolon tableta, 16 mg;

Omeprazol, 20 mg kapsula;

Prednizolon, tableta, 5 mg;
· Dioktaedralni smektit, prašak za pripremu suspenzije za oralnu primjenu 3,0 g;

Torasemid, 10 mg tablete;
Fentanil, terapeutski transdermalni sustav 75 mcg / h; (za liječenje kronične boli u karcinoma)

Stacionarno liječenje:
- popis esencijalnih lijekova s \u200b\u200bnaznakom oblika otpuštanja (koji ima 100% vjerojatnost upotrebe):

Ekulizumab * 300 mg, koncentrat za otopinu za infuziju, 10 mg / ml.

- popis dodatnih lijekova s \u200b\u200bnaznakom oblika otpuštanja (manja od 100% vjerojatnosti upotrebe):

Lijekovi koji slabe toksični učinak lijekova protiv raka
, filgrastim, otopina za injekciju 0,3 mg / ml, 1 ml;
, ondansetron, otopina za injekciju 8 mg / 4 ml.

Antibakterijska sredstva
Azitromicin, tableta / kapsula, 500 mg, liofilizirani prah za pripremu otopine za intravensku infuziju, 500 mg;
Amikacin, prašak za injekcije, 500 mg / 2 ml ili prašak za otopinu za injekcije, 0,5 g;
Amoksicilin / klavulanska kiselina, filmom obložena tableta, 1000 mg, prašak za pripremu otopine za intravensku i intramuskularnu primjenu 1000 mg + 500 mg;
Vankomicinski prah / liofilizat za pripremu otopine za infuziju 1000 mg;
· Gentamicin, otopina za injekcije 80mg / 2ml 2ml;
Imipinem, cilastatin prah za otopinu za infuziju, 500 mg / 500 mg;
· Natrijum kolistimetafat *, liofilizat za pripremu otopine za infuziju, 1 ml U / bočica;
Metronidazol tableta, 250 mg, otopina za infuziju 0,5% 100 ml, zubni gel 20 g;
Levofloksacin, otopina za infuziju 500 mg / 100 ml, tableta 500 mg;
· Linezolid, otopina za infuziju 2 mg / ml;
Meropenem, liofilizat / prašak za otopinu za injekciju 1,0 g;
Moksifloksacin, tableta 400 mg, otopina za infuziju 400 mg / 250 ml
Ofloksacin, tableta 400 mg, otopina za infuziju 200 mg / 100 ml;
Piperacilin, tazobaktam prah za otopinu za injekcije 4,5 g;
Tigecyclin *, liofilizirani prašak za otopinu za injekciju 50 mg / bočica;
Tikarcilin / klavulanska kiselina, liofilizirani prah za pripremu otopine za infuziju 3000 mg / 200 mg;
Cefepime, prašak za otopinu za injekcije 500 mg, 1000 mg;
Cefoperazon, sulbaktam prah za otopinu za injekcije 2 g;
Ciprofloksacin, otopina za infuziju 200 mg / 100 ml, 100 ml, tableta od 500 mg;
Eritromicin 250mg tableta;
Ertapenem liofilizat, za pripremu otopine za intravenske i intramuskularne injekcije 1 g.

Antifungalni lijekovi
Amfotericin B *, liofilizirani prašak za otopinu za injekcije, 50 mg / bočica;
Anidulofungin, liofilizirani prašak za otopinu za injekcije, 100 mg / bočica;
Vorikonazol, prašak za otopinu za infuziju 200 mg / bočica;
Vorikonazol tableta, 50 mg;
Itrakonazol, oralna otopina 10 mg / ml 150,0;
Caspofungin, liofilizat za pripremu otopine za infuziju 50 mg;
· Klotrimazol, krema za vanjsku upotrebu 1% 30g, otopina za vanjsku upotrebu 1% 15ml;
Micafungin, liofilizirani prah za pripremu otopine za injekciju 50 mg, 100 mg;
Flukonazol, kapsula / tableta 150 mg, otopina za infuziju 200 mg / 100 ml, 100 ml.

Antivirusni lijekovi
Aciklovir, krema za vanjsku upotrebu, 5% - 5,0, tableta - 400 mg, prašak za otopinu za infuziju, 250 mg;
Tableta valaciklovira, 500 mg;
Valganciklovir tableta, 450mg;
Ganciklovir *, liofilizat za pripremu otopine za infuziju 500 mg;
Famciklovir, tablete, 500 mg br. 14.

Lijekovi koji se koriste za pneumocistozu
Sulfametoksazol / trimetoprim, koncentrat za pripremu infuzijske otopine (80 mg + 16 mg) / ml, 5 ml;
Sulfametoksazol / trimetoprim, tableta 480 mg.

Dodatni imunosupresivni lijekovi:
Deksametazon, otopina za injekciju 4 mg / ml 1 ml;
Metilprednizolon, 16 mg tableta, 250 mg injekcija;
Prednizolon, otopina za injekciju 30 mg / ml 1 ml, tableta 5 mg.

Rješenja koja se koriste za ispravljanje kršenja vode, elektrolita i acidobazne ravnoteže, parenteralne prehrane
· Albumin, otopina za infuziju 10%, 100ml;
· Albumin, otopina za infuziju 20% 100 ml;
· Voda za injekcije, otopina za injekcije 5 ml;
Dekstroza, otopina za infuziju 5% - 250m, 5% - 500ml; 40% - 10 ml, 40% - 20 ml;
Kalijev klorid, otopina za intravenozno davanje 40mg / ml, 10ml;
· Kalcijev glukonat, otopina za injekcije 10%, 5 ml;
· Kalcijev klorid, otopina za injekcije 10% 5ml;
Magnezijev sulfat, otopina za injekcije 25% 5 ml;
· Manitol, otopina za injekcije 15% -200.0;
Natrijev klorid, otopina za infuziju 0,9% 500 ml;
· Natrijev klorid, otopina za infuziju 0,9% 250 ml;
· Natrijev klorid, kalijev klorid, otopina za infuziju natrij acetata u bočici 200 ml, 400 ml;
Natrijev klorid, kalijev klorid, otopina za infuziju natrijevog acetata 200ml, 400ml;
Natrijev klorid, kalijev klorid, natrij bikarbonatna otopina za infuziju 400 ml;
L-alanin, L-arginin, glicin, L-histidin, L-izoleucin, L-leucin, L-lizin hidroklorid, L-metionin, L-fenilalanin, L-prolin, L-serin, L-treonin, L- triptofan, L-tirozin, L-valin, natrijev acetat trihidrat, natrijev glicerofosfat pentihidrat, kalijev klorid, magnezijev klorid heksahidrat, glukoza, kalcijev klorid dihidrat, maslinova i sojina smjesa emulzija d / inf .: trokomorne posude 2 l
Hidroksietil škrob (pentastarch), otopina za infuziju 6% 500 ml;
· Kompleks aminokiselina, emulzija za infuziju koja sadrži mješavinu maslinovog i sojinog ulja u omjeru 80:20, otopinu aminokiselina s elektrolitima, otopinu dekstroze, ukupne kalorijske vrijednosti od 1800 kcal, posudu s tri odjeljka od 500 ml.

Lijekovi koji se koriste za intenzivnu terapiju (kardiotonički lijekovi za liječenje septičkog šoka, mišićni relaksanti, vazopresori i lijekovi za anesteziju):
· Aminofilin, otopina za injekciju 2,4%, 5 ml;
Amiodaron, otopina za injekciju, 150 mg / 3 ml;
Atenolol 25mg tableta
Atracurium besilat, otopina za injekcije, 25mg / 2.5ml;
Atropin, otopina za injekciju, 1 mg / ml;
Diazepam, otopina za intramuskularnu i intravensku primjenu, 5 mg / ml 2 ml;
Dobutamin *, otopina za injekciju 250 mg / 50,0 ml;
Dopamin, otopina / koncentrat za pripremu otopine za injekcije 4%, 5 ml;
• jednostavan inzulin;
· Ketamin, otopina za injekciju 500 mg / 10 ml;
Morfij, otopina za injekciju 1% 1 ml;
Norepinefrin *, otopina za injekciju 20mg / ml 4,0;
· Pipcuronium bromid, liofilizirani prašak za injekciju 4 mg;
· Propofol, emulzija za intravenozno davanje 10 mg / ml 20 ml, 10 mg / ml 50 ml;
· Rokuronijev bromid, otopina za intravensku primjenu 10 mg / ml, 5 ml;
· Natrijev natrijev prah za pripremu otopine za intravensku primjenu, 500 mg;
Fenilefrin, otopina za injekciju 1% 1 ml;
Fenobarbital, 100 mg tablete;
· Normalan humani imunoglobulin, otopina za infuziju;
Epinefrin, otopina za injekcije 0,18% 1 ml.

Lijekovi koji utječu na sustav zgrušavanja krvi
Aminokaprona kiselina, otopina 5% -100 ml;
· Anti-inhibicijski koagulantni kompleks, liofilizirani prah za pripremu injekcijske otopine, 500 IU;
Heparin, otopina za injekciju 5000 IU / ml, 5 ml, gel u epruveti 100000 ED 50 g;
· Hemostatska spužva, veličine 7 * 5 * 1, 8 * 3;
Nadroparin, otopina za injekciju u napunjenim štrcaljkama, 2850 IU anti-Xa / 0,3 ml, 5700 IU anti-Xa / 0,6 ml;
Enoxaparin, otopina za injekcije u štrcaljkama 4000 anti-Xa IU / 0,4 ml, 8000 anti-Xa IU / 0,8 ml.

Ostali lijekovi
Bupivakain, otopina za injekciju 5 mg / ml, 4 ml;
· Lidokain, otopina za injekcije, 2%, 2 ml;
· Prokain, otopina za injekcije 0,5%, 10 ml;
· Normalna otopina humanog imunoglobulina za intravensku primjenu 50 mg / ml - 50 ml;
Omeprazol, kapsula 20 mg, liofilizirani prah za pripremu otopine za injekciju 40 mg;
Famotidin, liofilizirani prah za pripremu otopine za injekciju 20 mg;
Ambroxol, otopina za injekciju, 15 mg / 2 ml, otopina za oralnu primjenu i inhalaciju, 15 mg / 2 ml, 100 ml;
Amlodipin, tableta / kapsula 5 mg;
Acetilcistein, prašak za otopinu za oralnu primjenu, 3 g;
Deksametazon, kapi za oči 0,1% 8 ml;
Difenhidramin, otopina za injekcije 1% 1 ml;
· Drotaverin, otopina za injekcije 2%, 2 ml;
Captopril tableta od 50 mg
· Ketoprofen, otopina za injekciju 100 mg / 2 ml;
Laktuloza, sirup 667 g / l, 500 ml svaki;
Kloramfenikol, sulfadimetoksin, metiluracil, trimekainska mast za vanjsku upotrebu 40g;
Lisinopril, 5mg tableta;
Metiluracil, topička mast u epruveti od 10% 25g;
Nafazolin, kapi za nos 0,1% 10ml;
Nicergolin, liofilizat za pripremu injekcijske otopine 4 mg;
· Povidon-jod, otopina za vanjsku upotrebu 1 l;
Salbutamol, otopina za nebulizator 5mg / ml-20ml;
· Smektit dioktaedar, prašak za pripremu suspenzije za oralnu primjenu 3,0 g;
Spironolakton, kapsula 100 mg;
Tobramicin, kapi za oči 0,3% 5ml;
Torasemid, 10 mg tablete;
Tramadol, otopina za injekciju 100 mg / 2 ml;
Tramadol, oralna otopina (kapi) 100 mg / 1 ml 10 ml;
Fentanil, terapeutski transdermalni sustav 75 mcg / h (za liječenje kronične boli u karcinoma);
Folna kiselina, tableta, 5 mg;
Furosemid, otopina za injekcije 1% 2 ml;
Kloramfenikol, sulfadimetoksin, metiluracil, trimekainska mast za vanjsku upotrebu 40g;
Klorheksidin, otopina 0,05% 100ml;
Kloropiramin, otopina za injekciju 20 mg / ml 1 ml.

Medicinski tretman u fazi hitne hitne pomoći:ne provodi.

Ostale vrste liječenja:
Ostali ambulantni tretmani: nije primjenjivo.

Ostale vrste osigurane na stacionarnoj razini:

Transplantacija koštane srži (razina dokaza B)
Indikacije za BMT u PNH slične su teškoj aplastičnoj anemiji.
Dok ekulizumab kontrolira intravaskularnu hemolizu i pridružene komplikacije PNH, prvenstveno ovisnost o transfuzijama, alogenska transplantacija koštane srži (BMT) ostaje jedina radikalna metoda za postizanje lijeka za ovu bolest. Međutim, BMT je povezan s visokom smrtnošću. Dakle, u retrospektivnoj studiji na 26 bolesnika s PNH-om iz Italije koji su primili BMT, 10-godišnja stopa preživljavanja iznosila je 42%, a vjerojatnost dvogodišnjeg preživljavanja kod 48 pacijenata koji su primili BMT od rođaka identičnog HLA-u, prema Međunarodnom registru transplantacije koštane srži. činili su 56%. Bez obzira na indikacije za koje se vrši BMT, stopa komplikacija ostaje vrlo visoka. Učestalost reakcija transplantata naspram domaćina u bolesnika s PNH iznosi 42-54%, polovina bolesnika razvija veno-okluzivnu bolest jetre, neželjenje ili odbacivanje, a osim toga, postoji rizik od širenja klona PNH. BMT i pridružene komplikacije negativno utječu na kvalitetu života pacijenata.

Ostale vrste liječenja predviđene u hitnoj fazi: nije primjenjivo.

Značajke upravljanja trudnicama.
Trudnoća s PNH povezana je s visokom stopom smrtnosti majki i djece (11,6% odnosno 7,2%).
Trenutno su opisani samo izolirani slučajevi terapije ekulizumabom tijekom trudnoće s povoljnim ishodom za majku i plod. Nema teratogenih učinaka lijeka. Terapija ekulizumabom ne smije se prekinuti tijekom trudnoće. Ako pacijentica prethodno nije primila ekulizumab, lijek se može propisati tijekom trudnoće. U ovom slučaju terapiju ekulizumabom treba nastaviti 3 mjeseca nakon poroda. U slučajevima „probojne“ hemolize tijekom trudnoće, možda će biti potrebno prilagođavanje doze lijeka (na primjer, održavajuća terapija 900 mg tjedno).

Hirurška intervencija:
Kirurška intervencija koja se pruža ambulantno:ne provodi.

Bolnička operacija:
S razvojem zaraznih komplikacija i krvarenja opasnim po život, pacijenti prolaze hitne kirurške intervencije.

Daljnje upravljanje:
Tijekom terapije ekulizumabom preporučuje se provođenje sljedećih laboratorijskih ispitivanja: klinički test krvi s određivanjem retikulocita, LDH, kreatinina u krvi, natriuretički peptid B u mozgu (ako je moguće), D-dimer, serumsko željezo, feritin, izravni antiglobulinski test. Veličina klona PNH prati se na temelju rezultata visoko osjetljive protočne citometrije.
Pacijenti koji primaju ekulizumab doživljavaju statistički značajno povećanje veličine klona PNH. U istraživanju TRIUMPH klon PNH eritrocita tipa III povećao se s 28,1% na 56,9% u 26 tjedana, dok se u skupini koja je primala placebo nije promijenio. U slučaju otkazivanja ekulizumaba potrebno je pratiti veličinu klona PNH, razinu retikulocita, haptoglobina, LDH, bilirubina, D-dimera kako bi se pravovremeno otkrila hemoliza i spriječile potencijalne komplikacije.

Pokazatelji učinkovitosti liječenja:
Definitivan sustav za procjenu odgovora na terapiju kod PNH-a još nije razvijen. Prilikom procjene učinka liječenja uzmite u obzir:
· Kliničke manifestacije - slabost;
· Razina hemoglobina;
· Potreba za transfuzijom komponenti krvi;
· Trombotske epizode;
· Aktivnost hemolize (nivo retikulocita, LDH, haptoglobin).

Lijekovi (aktivne tvari) koji se koriste u liječenju

Skupine lijekova prema ATC-u koji se koriste u liječenju

Hospitalizacija

Indikacije za hospitalizaciju:
Indikacije za hitnu hospitalizaciju:
· Novo identificirani APG;
· Trombotske komplikacije;
· Hemolitička kriza;
· Febrilna neutropenija.

Indikacije za planiranu hospitalizaciju:
· Ispitivanje, određivanje taktike za daljnje postupanje;
· Alogenska transplantacija koštane srži.

prevencija

Preventivni postupci:ne.

Informacija

Izvori i literatura

1. Zapisnici sa sjednica Stručnog vijeća RCHRH MHSD RK, 2015
   1. Popis rabljene literature: 1. Škotska mreža interkoleggijskih smjernica (SIGN). ZNAK 50: priručnik za izradu smjernica. Edinburgh: PRIJAVA; 2014. (SIGN publikacija br. 50). , Dostupno s URL-a: http://www.sign.ac.uk 2. Kulagin A.D., Lisukov I.A., Ptushkin V.V., Shilova E.R., Tsvetaeva N.V., Mihajlova E. I. Nacionalne kliničke smjernice za dijagnozu i liječenje paroksizmalne noćne hemoglobinurije, onkohematologija 2/2014 str. 20-28 3. Parker C., Omine M., Richards S. i sur. Dijagnoza i upravljanje paroksizmalnom noćnom hemoglobinurijom. Krv 2005; 106: 3699-709. 4. de Latour R. P., Mary J. Y., Salanoubat C. i sur. Paroksizmalna noćna hemoglobinurija: prirodna povijest podkategorija bolesti. Krv 2008; 112: 3099-106. 5. Brodsky R. A. Kako liječim paroksizmalnu noćnu hemoglobinuriju. Krv 2009; 113: 6522-7. 6. Movalia M. K., Weitz I., Lim S. H., Illingworth A. Incidencija PNH klonova dijagnostičkim kodom korištenjem protočne citometrije visoke osjetljivosti. Krv (sažeci godišnjeg sastanka za ASH) 2011; 118: 1033. 7. Wanachiwanawin W., Siripanyaphinyo U., Piyawattanasakul N., Kinoshita T. Kohortno istraživanje prirode kristala paroksizmalne noćne hemoglobinurije i PIG-A mutacija u bolesnika s aplastičnom anemijom. Eur J. Haematol 2006; 76: 502-9. 8. Hematologija; Najnovija referentna knjiga. Pod glavnim uredništvom doktora medicinskih znanosti. Profesor K.M. Abdulkadyrov. Moskva: Izdavačka kuća Eksmo; St. Petersburg: Izdavačka kuća SOVA, 2004 .; 294-299. 9. Borowitz M. J., Craig F. E., Digiuseppe J. A. i sur. Smjernice za dijagnozu i praćenje paroksizmalne noćne hemoglobinurije i s njima povezanih poremećaja protočnom citometrijom. CytometryB Clin Cytom 2010; 78 (4): 211-30. 10. Schubert J., Alvarado M., Uciechowski P. i sur. Dijagnoza paroksizmalne noćne hemoglobinurije pomoću imunofenotipizacije stanica periferne krvi. Br J Haematol 1991; 79: 487–92 11. Hammons A. H. Dijagnoza bolesti unutarnjih organa, svezak 4, Dijagnoza bolesti krvožilnog sustava. Izdavačka kuća: M: Medicinska literatura 2001. str.67, str.100, str.163. 12. Gardner A, Mattiuzzi G, Faderl S, Borthakur G, Garcia-Manero G, Pierce S, Brandt M, Estey E. Randomizirana usporedba kuhane i nekuhane dijete kod pacijenata koji su podvrgnuti indukcijskoj terapiji remisije za akutnu mijeloidnu leukemiju. J ClinOncol. 2008. 10. prosinca; 26 (35): 5684-8. 13. Carr SE, Halliday V. Ispitivanje upotrebe neutropenične prehrane: istraživanje britanskih dijetetičara. J Hum Nutr dijeta. 2014. kolovoz 28.14. Boeckh M. Neutropenska dijeta-dobra praksa ili mit? Transplantacija krvnog mozga Biol. 2012. rujna; 18 (9): 1318-9. 15. Trifilio, S., Helenowski, I., Giel, M. i sur. Ispitivanje uloge neutropenične prehrane nakon transplantacije hematopoetskih matičnih stanica. Transplantacija krvnog mozga Biol. 2012; 18: 1387-1392. 16. DeMille, D., Deming, P., Lupinacci, P. i Jacobs, L.A. Učinak neutropenične prehrane u ambulantnom okruženju: pilot studija. OncolNurs Forum. 2006; 33: 337-343 17. Hillmen P., Hall C., Marsh J. C. i sur. Učinak ekulizumaba na potrebe hemolize i transfuzije u bolesnika s paroksizmalnom noćnom hemoglobinurijom. N Engl J Med 2004; 350: 552-9. 18. Hillmen P., Young N. S., Schubert J. i sur., Inhibitor komplementa, ekulizumab u paroksizmalnoj noćnoj hemoglobinuriji. N Engl J Med 2006; 355: 1233–43. 19. Brodsky R. A., Young N. S., Antonioli E. i sur. Multicentarno ispitivanje faze 3 komplementa inhibitora kompleksa ekulizumaba za liječenje bolesnika s paroksizmalnom noćnom hemoglobinurijom. Krv 2008; 111 (4): 1840-7. 20. Kelly R. J., Hill A., Arnold L. M. i sur. Dugotrajno liječenje ekulizumabom u paroksizmalnoj noćnoj hemoglobinuriji: održiva učinkovitost i poboljšano preživljavanje.Blood 2011; 117: 6786-92. 21. Hillmen P., Muus P., Roth A. i dr. Dugotrajna sigurnost i učinkovitost održivog liječenja ekulizumabom u bolesnika s paroksizmalnom noćnom hemoglobinurijom. Br J Haemotol 2013; 162 (1): 62–73. 22. Dmytrijuk A, Robie-Suh K, Cohen MH, Rieves D, Weiss K, Pazdur R. Izvještaj FDA: ekulizumab (Soliris) za liječenje bolesnika s paroksizmalnom noćnom hemoglobinurijom onkolog. 2008. rujna; 13 (9): 993-1000. 23. Martí-Carvajal AJ, Anand V, Cardona AF, Solà I. Ekulizumab za liječenje bolesnika s paroksizmalnom noćnom hemoglobinurijom. Cochrane baza podataka Syst Rev. 2014. 30. listopada; 10: CD010340. 24. Kelly R, Arnold L, Richards S, Hill A, Bomken C, Hanley J, Loughney A, Beauchamp J, Khursigara G, Rother RP, Chalmers E, Fyfe A, Fitzsimons E, Nakamura R, Gaya A, Risitano AM, Schubert J, Norfolk D, Simpson N, Hillmen P. Upravljanje trudnoćom u paroksizmalnoj noćnoj hemoglobinuriji na dugotrajnom ekvulizumabu. British Journal of Hematology, 2010; 149: 446-450. 25. Risitano AM. Paroksizmalna noćna hemoglobinurija i sustav komplementa: nedavni uvidi i nove strategije protiv komplikacija Adv Exp Med Biol. 2013 735: 155-72. 26. Paroksizmalna noćna hemoglobinurija (PNH). Preporuke društva za dijagnozu i terapiju hematoloških i onkoloških bolesti, 2012. www.dgho-onkopedia.de 27. Hall C., Richards S., Hillmen P. Primarna profilaksa varfarinom sprečava trombozu u paroksizmalnoj noćnoj hemoglobinuriji (PNH). Krv 2003; 102: 3587-91. 28. Santarone S., Bacigalupo A., Risitano A. M. et al. Transplantacija hematopoetskih matičnih stanica za paroksizmalnu noćnu hemoglobinuriju: dugoročni rezultati retrospektivne studije u ime Gruppo Italiano Trapianto Midollo Osseo (GITMO). Haematologica 2010; 95: 983-8. 29. Saso R., Marsh J., Cevreska L. i sur. Transplantacije koštane srži za paroksizmalnu noćnu hemoglobinuriju. Br J Haematol 1999; 104: 392-6. 30. de Latour R. P., Schrezenmeier H., Mary J-Y. i sur. Transplantacija matičnih ćelija za paroksizmalno-noćnu hemoglobinuriju: zajednička studija koja je u toku sa AAWP EBMT grupom i Francuskim udruženjem za hematologiju (EBMTabrief 316). Transplantacija koštane srži 2009; 43 (Supl. 1): 57-8. 31. Armitage J. O. Transplantacija koštane srži. N Engl J Med 1994; 330: 827-38. 32. Benavides Lopez E. klonska ekspanzija PNH nakon transplantacije koštane srži: prikaz slučaja. Haematologica 2011; 96: 524. 33. Fraser C. J., Bhatia S., Ness K. i dr. Utjecaj kronične bolesti graf-nasuprot domaćina na zdravstveno stanje preživjelih transplantacija hematopoetskih stanica: izvješće iz Studije preživjelog transplantata koštane srži.Blood 2006; 108: 2867-73. 34. Bieri S., Roosnek E., Helg C. i dr. Kvaliteta života i socijalne integracije nakon alogene hematopoetske SCT. Bone MarrowTransplant 2008; 42: 819-27.

Informacija

Popis programera protokola s podacima o kvalifikaciji:

1) Kemaykin Vadim Matveevich - kandidat medicinskih znanosti, JSC "Nacionalni znanstveni centar za onkologiju i transplantologiju", voditelj Odjela za onkohematologiju i transplantaciju koštane srži.
2) Klodzinsky Anton Anatolyevich - kandidat medicinskih znanosti, Nacionalni znanstveni centar za onkologiju i transplantologiju dd, hematolog Odjela za onkohematologiju i transplantaciju koštane srži.
3) Ramazanova Raigul Mukhambetovna - doktorica medicinskih znanosti, profesorica JSC Kazahstanskog medicinskog sveučilišta za trajno obrazovanje, voditeljica kolegija hematologije.
4) Gabbasova Saule Telembaevna - republičko državno poduzeće pri REM "Kazahstanski istraživački institut za onkologiju i radiologiju", voditeljica odjela za hemoblastozu.
5) Karakulov Roman Karakulovich - doktor medicinskih znanosti, profesor, akademik Moskovskog zrakoplovnog instituta Republičkog državnog preduzeća pri Kazahstanskom istraživačkom institutu za onkologiju i radiologiju, glavni istraživač Odjela za hemoblastozu.
6) Tabarov Adlet Berikbolovich - šef odjela za upravljanje inovacijama Republičkog državnog poduzeća u REM-u "Bolnica ureda za medicinski centar predsjednika Republike Kazahstan", klinički farmakolog, pedijatar.
7) Rapilbekova Gulmira Kurbanovna, doktorica medicinskih znanosti. JSC "Nacionalni istraživački centar za majčinstvo i djetinjstvo" - voditelj akušerskog odjela №1.

Nema izjave o sukobu interesa:je odsutan.

recenzenti:
1) Afanasijev Boris Vladimirovič - doktor medicinskih znanosti, direktor Istraživačkog instituta za dječju onkologiju, hematologiju i transplantologiju imenovan po R.M. Gorbačeva, voditeljica Odjela za hematologiju, transfuziologiju i transplantologiju Državnog proračunskog obrazovnog zavoda za visoko stručno obrazovanje Prvog državnog medicinskog sveučilišta u Sankt Peterburgu, nazvanog I. LP Pavlova.
2) Rakhimbekova Gulnar Ayapbekkyzy - doktor medicinskih znanosti, profesor, JSC "Nacionalni znanstveni medicinski centar", voditelj odjela.
3) Pivovarova Irina Alekseevna - medicinska liječnica, magistra poslovne administracije, glavni samostalni hematolog Ministarstva zdravlja i socijalnog razvoja Republike Kazahstan.

Navođenje uvjeta za reviziju protokola:revizija protokola nakon 3 godine i / ili kada se pojave nove metode dijagnoze i / ili liječenja s višom razinom dokaza.

Priložene datoteke

Pažnja!

• Samo-lijek može nanijeti nepopravljivu štetu vašem zdravlju.
• Podaci objavljeni na web mjestu MedElement i u mobilnim aplikacijama "MedElement", "Lekar Pro", "Dariger Pro", "Bolesti: Vodič za terapeute" ne mogu i ne smiju zamijeniti osobnu konzultaciju s liječnikom. Obavezno se obratite liječniku ako imate bilo kakvu bolest ili simptome koji vas muče.
• Izbor lijekova i njihovo doziranje treba razgovarati sa stručnjakom. Samo liječnik može propisati pravi lijek i njegovo doziranje, uzimajući u obzir bolest i stanje pacijentovog tijela.
• Web stranica MedElement i mobilne aplikacije "MedElement", "Lekar Pro", "Dariger Pro", "Bolesti: vodič za terapeute" isključivo su informativni i referentni izvori. Podaci na ovom mjestu ne smiju se koristiti za proizvoljnu promjenu recepata liječnika.
• Urednici MedElement nisu odgovorni za bilo kakvu štetu zdravlju ili materijalnu štetu nastalu upotrebom ove stranice.

Paroksizmalna noćna hemoglobinurija (PNH) je stečena bolest koja se očituje trajnom hemolitičkom anemijom, paroksizmalnom ili trajnom hemoglobinurijom i intravaskularnom hemolizom. Rijetkost ove vrste hemolitičke anemije karakterizira činjenica da 1 osoba od pola milijuna pati od PNH-a, većinom mladih.

Uzroci bolesti trenutačno nisu poznati. Pretpostavlja se da se javlja zbog pojave abnormalnog klona crvenih krvnih stanica, sklonih intravaskularnoj hemolizi. Zauzvrat, inferiornost eritrocita posljedica je strukturnih i biokemijskih oštećenja njihove membrane. Poznato je da se peroksidacija lipida aktivira u neispravnoj membrani, što pridonosi brzoj lizi eritrocita, osim toga, u patološkom procesu sudjeluju abnormalni klonovi granulocita i trombocita. Glavna uloga u nastanku trombotskih komplikacija PNH-a pripada intravaskularnom uništavanju eritrocita i pokretanju zgrušavanja krvi faktorima koji se u ovom slučaju oslobađaju. PNH u pravilu započinje postupno i kronično nastaje s periodičnim krizama. Krize izazivaju virusne infekcije, operacije, psiho-emocionalni stres, menstruacija, upotreba niza lijekova i hrane.

Simptomi paroksizmalne noćne hemoglobinurije

Simptomi PNH tijekom krize:

• paroksizmalna bol u trbušnoj šupljini;
• bol u lumbalnom području;
• ikterus kože i sklera; hipertermija; pastozno lice;
• crna boja urina, uglavnom noću;
• oštar pad krvnog tlaka;
• prolazno povećanje slezene;
• prestanak protoka urina.

U nekim slučajevima hemolitička kriza je kobna.

Simptomi PNH izvan krize:

• opća slabost;
• blijeda, s ledenim nijansama, boja kože;
• anemija;
• sklonost trombozi; hematurija; visoki krvni tlak; povećana jetra; dispneja; lupanje srca; česte zarazne bolesti.

Dijagnostika

• Krvni test: anemija (normokromna, kasnije hipohromna), umjerena leukocito- i trombocitopenija, razina željeza u serumu je značajno smanjena.
• Analiza mokraće: njezino obojenje crno, hemoglobinurija, hemosiderinurija, proteinurija. Gregersenov test za benzidin u urinu pozitivan je.
• Ham-ov specifični test je pozitivan.
• Hartmannov specifični test je pozitivan.
• {!LANG-8b9f60f0ece69eafb7e44c2d9b162e7a!}

{!LANG-906b861af946e045869c07be180353be!}

{!LANG-ee76ec5f34d2b6f669f5cca02ee260cf!}

{!LANG-56c69146e0c90d2e1e6d6effef1c394c!}

{!LANG-19bd77ad99257eba9635009b2555ca6d!}