Protuupalni lijekovi za astmu: komparativna analiza. Lijekovi za bronhijalnu astmu - pregled glavnih skupina lijekova za učinkovito liječenje bolesti Postizanje kontrole astme

Glukokortikoidi u bronhijalnoj astmi koriste se za postizanje snažnog antialergijskog i protuupalnog učinka. Mehanizam djelovanja ovih učinaka je složen i prilično složen. Glukokortikoidi imaju sljedeće učinke potrebne za bronhijalnu astmu:

• smanjiti oticanje bronhijalne sluznice,
• smanjiti sintezu leukotriena i prostaglandina u bronhijima,
• pojačati bronhodilatatorni učinak endogenog adrenalina,
• vratite osjetljivost beta-adrenergičkih receptora na njihove stimulanse,
• smanjiti aktivaciju upalnih stanica,
• smanjiti proizvodnju limfokina T-stanicama,
• smanjuju koncentraciju eozinofila i mastocita u bronhijalnoj sluznici.

Glukokortikoidi se koriste i za prevenciju nastanka i za ublažavanje teških napada bronhijalne astme.

Glukokortikoidi koji se koriste kod bronhijalne astme dijele se na sistemske (metilprednizolon) i inhalacijske (beklometazon, flunizolid, triamcinolon, budesonid, mometazon,).

Sistemski glukokortikoidi kod bronhijalne astme

Sistemski glukokortikoidi koriste se isključivo za liječenje teških oblika bronhijalne astme, koji se ne mogu liječiti inhalacijskim oblicima. Propisuju se vrlo pažljivo zbog prisutnosti mnogih opasnih, pa čak i nepovratnih (na primjer, osteoporoze) nuspojava. Daje se oralno ili parenteralno, s dvije glavne svrhe:

1. prevencija teških napada bronhijalne astme (zajedno s dugoročnim učincima),
2. ublažavanje teških napada bronhijalne astme.

Glukokortikoide za napad bronhijalne astme nije potrebno davati intravenski, mogu se koristiti oralno, jer će se protuupalni učinak u potpunosti pojaviti tek nakon 4 sata.

Inhalirani glukokortikoidi za bronhijalnu astmu

Inhalirani glukokortikoidi su vrlo učinkoviti kod bronhijalne astme. Štoviše, nemaju ozbiljne sistemske nuspojave. Na primjer, prosječna doza inhaliranog beklometazona (400 mcg / d) jednaka je učinku s 15 mg tableta prednizolona.

Ako se stabilizatori membrane mastocita koriste u blagoj astmi, a ipratropium kod KOPB, inhalacijski glukokortikoidi su sredstvo izbora za prevenciju umjerene bronhijalne astme. Specifične nuspojave glukokortikoida su disfonija zbog nakupljanja na glasnicama i oralna kandidijaza.

Trenutno je preporučljiva upotreba glukokortikosteroida (GCS) u liječenju bolesnika s bronhijalnom astmom (BA) nesumnjiva i temelji se na dokazima učinkovite suzbijanja glavnih patogenetskih mehanizama upalnog procesa u dišnim putovima (DP) koji su u osnovi astme.

T. A. Pertseva, T.S. Onishchenko, Odjel za fakultetsku terapiju i endokrinologiju, Dnepropetrovsk Državna medicinska akademija

Prva izvješća o rezultatima uporabe GCS-a u BA pojavila su se početkom 50-ih godina prošlog stoljeća. Tako je 1952. McCombs izvijestio o značajnom učinku sistemske terapije s GCS-om na rezistentnu astmu. Napisao je: "Bez sumnje su u pet opisanih slučajeva kortikotropin i kortizon doveli do promjena koje nisu primijećene niti jednom drugom metodom liječenja do sada poznatom." Od tada, gotovo 20 godina, sistemski kortikosteroidi ostaju standard u liječenju i prevenciji astme. Većina ranih publikacija bila je posvećena taktikama propisivanja terapije kortikosteroidima u bolesnika s BA, ali one nisu odražavale problem razvoja teških nuspojava na pozadini svakodnevnog unosa sistemskog GCS-a.

Rješenje ovog pitanja bilo je stvaranje i uvođenje inhalacijskog GCS-a (ICS) u kliničku praksu. Prvi aerosoli u vodi topljivi hidrokortizon i prednizolon pokazali su se neučinkovitima zbog slabog protuupalnog i izraženog sistemskog učinka, usporedivog s učinkom tabletiranog GCS-a. Kasnije, u ranim 70-ima, lipofilni kortikosteroidi sintetizirani su za upotrebu u inhalaciji s karakterističnim visokim lokalnim protuupalnim djelovanjem s relativno malim sistemskim nuspojavama. Brown i sur. (1972) izvijestili su o mogućnosti prelaska bolesnika ovisnih o steroidima s oralne terapije na inhalaciju. Rezultati studije (1975), koju je organiziralo British Thoracic Society, pokazali su da se kontrola tijeka umjerene astme treba provoditi uz pomoć ICS-a. Unatoč ovim preporukama, liječnici i pacijenti polako su se prilagodili primjeni inhalacijske terapije, očito zbog usporavanja učinaka GCS-a na LTP u usporedbi s bronhodilatatorima. U komparativnom istraživanju Haahtela i sur. u bolesnika s novodijagnosticiranom astmom utvrđena je veća učinkovitost dugotrajne terapije i prednost rane primjene ICS-a u usporedbi s β2-agonistom. Rezultati ovih ispitivanja bili su poticaj za širu primjenu ICS-a kod astme. Daljnje kliničke studije pružile su uvjerljive dokaze o većoj učinkovitosti protuupalne terapije u usporedbi s bronhodilatatornom terapijom u uspostavljanju dugoročne kontrole simptoma astme, poboljšanju plućne funkcije i smanjenju hiperreaktivnosti DP-a.

U suvremenoj medicinskoj praksi, kad odabire pojedinačni tretman za određenog pacijenta, liječnik se vodi preporučnim dokumentima sastavljenim na osnovi dokaza utemeljenog na dokazima.

Osnovana 1993. godine, Globalna inicijativa za astmu (GINA), a prvi put objavljena 1995. godine, „Globalna strategija za liječenje i prevenciju bronhijalne astme“ stekla je nesporni autoritet i čini osnovu nacionalnih programa širom svijeta. Izvršni odbor koji upravlja programom GINA-e odlučio je stvoriti Znanstveni odbor koji je odgovoran za godišnju reviziju dokumenta s uvođenjem podataka o novim znanstvenim dostignućima. Početkom 90-ih predložen je sustav ocjenjivanja za evaluaciju kliničkih ispitivanja i uveden je koncept "razine dokaza". Dokumenti GINA-e koriste četiri razine dokaza (A, B, C, D). Razina A (visoka pouzdanost) se dobiva iz dobro osmišljenih velikih randomiziranih kontroliranih ispitivanja i njihovih metaanaliza; za razinu B (umjerena pouzdanost), rezultati malih randomiziranih kontroliranih ispitivanja i metaanalize nekoliko takvih ispitivanja. Podaci iz randomiziranih ili nekontroliranih kliničkih ispitivanja i zaključaka stručnih skupina ili stručnog konsenzusa obično se pripisuju razinama dokaza C (ograničena pouzdanost) i D (nesigurnost).

U skladu s preporukama GINA-e iz posljednje revizije (2005.), terapija lijekovima protiv AD uključuje dvije strateške skupine - lijekove za kontrolu i lijekove za hitne slučajeve. Kontrolni lijekovi se odnose na sredstva i za profilaktičku i za dugoročno održavajuću terapiju, uključujući protuupalna sredstva i dugo djelujući β2-agoniste (DD). Lijekovi za hitne slučajeve - lijekovi, čije je brzo djelovanje usmjereno na uklanjanje bronhokonstrikcije i pridruženih akutnih simptoma (β 2 -agonisti i teofilin kratkog djelovanja, antiholinergički lijekovi, sistemski GCS).

ICS su danas prepoznati kao najučinkovitiji lijekovi za kontrolu. Rezultati liječenja ICS-om, prema mnogim istraživanjima, pokazuju značajno smanjenje patoloških znakova upale u LTP-u, poboljšanje plućne funkcije, smanjenje LTP hiperreaktivnosti, smanjenje simptoma, učestalosti i ozbiljnosti pogoršanja i poboljšanje kvalitete života pacijenata (razina dokaza A). Pri liječenju bolesnika s perzistentnom astmom svih težina, preporučuje se davanje prednosti ICS-u.

Suvremeni ICS dostupni su kao inhalatori s odmjerenom dozom (MDI) koji sadrže klorofluoro ugljikovodike (CFC) ili hidrofluoroalkane (HFA), inhalatore suhog praha (DPI) i otopine za nebulizaciju (Neb). Razlike u molekularnoj strukturi ICS uzrokuju razlike u farmakokinetikama i farmakodinamikama lijekova. Sadržaj HFA u inhalatoru doprinosi povećanju plućne frakcije lijeka, što može biti razlog i veće učinkovitosti lijeka i velike vjerojatnosti razvoja nuspojava u sustavu. Sve ovo mora se uzeti u obzir pri odabiru učinkovite doze, a posebno prilikom zamjene uređaja za dostavu. Upotreba odstojnika poboljšava isporuku lijekova LB-u, smanjuje njegovo taloženje na oralnoj sluznici i vjerojatnost razvoja kandidijaze (razina dokaza A), a također smanjuje sistemsku bioraspoloživost ICS-a i rizik od nuspojava (razina dokaza B).

Trenutno se u kliničkoj praksi preporučuje uporaba niskih, srednjih i visokih dnevnih doza ICS-a (tablica 1).

Prema preporukama GINA-e, program liječenja pacijenta s astmom trebao bi biti izgrađen u skladu s težinom bolesti. Postepeni terapijski pristup uključuje povećanje doze i učestalosti lijekova kako se astma pogoršava (Tablica 2).

Većina bolesnika pati isprekidani BAne trebaju svakodnevne terapije protuupalnim lijekovima. Savjetuje se da na ublažavanje simptoma bolesti (Razina dokaza: A) na zahtjev zahtijeva ublažavanje inhalacijskih β2-agonista.

Za bolesne blaga uporna astma više preferirano liječenje ICS-om (razina dokaza A). Preporučena početna doza ICS-a je 200-500 mcg beklometazona ili budezonida (100-250 mcg flutikazona ili ekvivalentne doze drugih ICS) u 1-2 doze (razina dokaza B). Alternativni kontrolni lijekovi (teofilinski DD, kromoni i antagonisti receptora leukotriena) manje su učinkoviti od ICS-a (razina dokaza A) ili su učinkoviti samo u nekih bolesnika, što ne podržavaju randomizirana klinička ispitivanja.

Pri liječenju pacijenata uporna astma umjerene težine najučinkovitija i poželjna kombinirana terapija je ICS (200-1000 mcg / dan beklometazona; 400-1000 mcg budesonida dnevno; 250-500 mcg flutikazona ili ekvivalentne doze) i inhalacija # 946; 2-agonist DD 2 puta dnevno (razina Dokaz A). Ako početni unos ICS-a u dozi do 500 μg / danu u smislu beklometazona ne dopušta kontrolu tijeka astme, kontinuiranu terapiju treba nadopuniti inhalacijskim β2-agonistom DD. Ako je ovaj tretman neučinkovit, preporučuje se povećati dozu ICS-a.

U početnoj fazi liječenja bolesnika teška trajna astma preporučuje se kombinacija visokih doza ICS (1000 mcg dnevno beklometazon ili ekvivalentne doze drugih lijekova) i inhalacijskog β2-agonista DD 2 puta dnevno (razina dokaza: A). Ponekad se bolja kontrola tijeka astme može uspostaviti primjenom ICS 4 puta dnevno (razina dokaza A). Trenutno ne postoje rezultati kontroliranih studija koje bi preporučile terapiju nebulizatorom ICS-a u odraslih bolesnika sa stabilnom astmom. Ako postoji potreba za primjenom dugotrajne oralne hormonske terapije u bolesnika s teškom perzistentnom astmom, GCS se mora propisati u minimalnim dozama jednom ujutro.

Doza beklometazona od 500 mcg / dan (ili ekvivalentna) kod većine bolesnika omogućuje kontrolu astme. Podaci o učincima ICS-a o dozi su kontradiktorni. Poznato je da krivulja ICS ovisna o dozi, koja je relativno horizontalna za neke rezultirajuće parametre u AD (simptomi, pokazatelji plućne funkcije, osjetljivost na DP) i želja za povećanjem doze ICS-a pružaju male prednosti u smislu uspostavljanja kontrole nad tijekom bolesti, ali povećavaju rizik od nuspojava. U metaanalizi osam kliničkih studija, uključujući 2324 pacijenta, ustanovljeno je da se krivulja doza-odgovor pri uzimanju flutikazona počinje približavati visoravni u dozi od 100-200 µg / dan i dostiže vrhunac od 500 µg / dan. Pozitivan učinak ovih doza odgovarao je 90% efikasnosti flutikazona od 1000 µg / dan. G. P. Currie i sur. Kao rezultat metaanalize od 25 studija, ustanovljeno je da kod uzimanja visokih doza ICS-a (1000 µg / dan) dolazi do maksimalnog smanjenja bronhijalne hiperreaktivnosti u usporedbi s terapijom malim dozama. S J. Szefler i sur. pokazali su da niske doze flutikazona (88 µg / dan) i srednje doze beklometazona (672 µg / dan) uzrokuju povećanje prisilnog ekspiracijskog volumena u 1. sekundi (FEV 1) i smanjenje DP hiperreaktivnosti, visoke doze ICS (704 µg / dan flutikazona ili 1344 µg / dan beklometazona) nije utjecalo na FEV 1 i rezultate provokativnog ispitivanja s metaholinom, ali nije povećalo učestalost sistemskih nuspojava. Istodobno, Martin i suradnici, uspoređujući sistemske učinke šest ICS-a, uspostavili su suzbijanje kortizola ovisnog o dozi.

Stoga, unatoč nepostojanju povezanosti između doze ICS-a i razine FEV 1, o dozi ovisan učinak ICS-a na hiperreaktivnost DP-a, vrijednost doze sistemskih kortikosteroida, ozbiljnost nuspojava. Otkrivena je jasna povezanost između doze ICS-a i sprečavanja razvoja teških pogoršanja astme. ... U nekih bolesnika s teškom astmom, dugotrajna terapija visokim dozama ICS-a može smanjiti ili čak zaustaviti oralni unos GCS-a. Naravno, sigurnost visokih doza inhalacijskih kortikosteroida značajno je veća od one sa sustavom.

Nuspojave ICS se može podijeliti na lokalni i sistemski. Lokalni učinci opažaju se u obliku orofaringealne kandidijaze, disfonije i kašlja zbog iritacije gornjeg DP-a, za prevenciju razvoja kojih se preporučuje uporaba razmaka, ispiranje usta vodom ili otopinom amfotericina B.

Rizik od razvoja sistemski nuspojave u liječenju ICS-a ovise o dozi i snazi \u200b\u200blijeka, bioraspoloživosti, apsorpciji u gastrointestinalnom traktu, metabolizmu prvog prolaza u jetri, poluživotu za plućnu i crijevnu apsorpciju. Danas postoje dokazi da sistemske nuspojave kod odraslih osoba s inhalacijom kortikosteroida u dozi od 500 mcg dnevno ili manje u smislu beklometazona nisu problem, ali neki su pacijenti osjetljivi na niže doze. Osim toga, sistemski učinci razlikuju se među različitim ICS-ovima. Omjer kliničke učinkovitosti i sistemskih učinaka uzetih lijekova određuje terapijski indeks. Što je veći, to je veći omjer koristi i rizika. Rezultati komparativnih studija pokazuju da budesonid i flutikazon imaju najpovoljniji terapijski indeks i, sukladno tome, manje izražene sistemske učinke od beklometazona i triamcinolona.

U kontroliranim kliničkim ispitivanjima utvrđeno je da dugotrajna terapija visokim dozama ICS-a može uzrokovati sistemske učinke, uključujući prorjeđivanje kože i blaga krvarenja, suzbijanje funkcije nadbubrežne žlijezde i smanjenje mineralne gustoće kostiju, kao i katarakta i glaukom. Klinički značaj suzbijanja nadbubrežne funkcije ili smanjenja osteoblastičke aktivnosti u liječenju ICS još uvijek nije poznat. Poteškoće u uspostavljanju veze između ovih nuspojava i terapije koja je u tijeku nastaju zbog problema razdvajanja mogućeg učinka visokih doza ICS-a i tijekova terapije sa sustavnim GCS-om u bolesnika s teškom astmom.

U skladu s preporukama GINA-e, nekim pacijentima je potrebna dugotrajna terapija sa sustavnim GCS-om kako bi se uspostavila i održala kontrola tijeka teške uporne astme. Međutim, primjena ove terapije ograničena je visokim rizikom od pojave nuspojava sistemskih učinaka. Treba naglasiti da je terapijski indeks uvijek bolji kod dugotrajne inhalacijske terapije GCS-a nego s liječenjem oralnim ili parenteralnim oblicima GCS-a.

Od sistemski GCS bi se trebao dati oralnim lijekovima (prednizolon, metilprednizolon) s minimalnom mineralokortikoidnom aktivnošću, relativno kratkim poluživotom i ograničenim učinkom na prugaste mišiće. Preporučuje se uzimati kortikosteroide oralno duže vrijeme u najnižoj učinkovitoj dozi jednom ujutro svaki dan ili svaki drugi dan. Ovaj režim vam omogućuje kontrolu tijeka astme i smanjenje rizika od nuspojava, uključujući osteoporozu, arterijsku hipertenziju, dijabetes, supresiju hipotalamike-hipofize i nadbubrežne žlijezde, kataraktu, glaukom, pretilost, strije i hemoragije, mišićnu slabost.

Stoga su kortikosteroidi najučinkovitija moderna protuupalna terapija astme, koja omogućuje kontrolu tijeka bolesti. Uz dugotrajno liječenje bolesnika sa astmom, prednost treba dati inhalacijskim oblicima GCS-a, koji pružaju maksimalnu koncentraciju lijeka u DP i minimiziraju sistemske nuspojave. Dozu lijeka treba odabrati pojedinačno u skladu s težinom BA.

Kriteriji za učinkovitost terapije:

• minimalni ili nikakvi kronični simptomi, uključujući noćne simptome;
• rijetke egzacerbacije minimalne težine;
• nema poziva za hitnu pomoć;
• minimalna (u idealnom slučaju ne) potreba za upotrebu β2-agonista na zahtjev;
• nema ograničenja tjelesne aktivnosti;
• dnevne fluktuacije vršne brzine ekspiracijskog protoka (POSevd) manje od 20%;
• normalna razina (blizu je)
• minimalne (nepostojanje) neželjene posljedice uzimanih lijekova.

Treba imati na umu da stalno praćenje bolesnika s BA koji koriste glukokortikosteroidnu terapiju osigurava učinkovitost i sigurnost liječenja.

Književnost

1. Britansko udruženje za torakal i tuberkulozu. Koristeni inhalacijski kortikosteroidi u usporedbi s oralnim prednizonom kod bolesnika koji započinju dugotrajnom kortikosteroidnom terapijom astme. Lancet 1975: 469-473.
2. Brokbank W., Brebner H., Pengelly C. Kronična astma liječena aerosolom hidrokortizonom. Lancet 1956: 807.
3. Brown P.H., Greening A.P., Crompton G.K. Daljinski uređaji velikog volumena i utjecaj bezometazon dipropionata velike doze na funkciju osi hipotalamo-hipofiza-adrenalna. Thorax 1993; 48: 233-238.
4. Brown H., Storey G., George W. Beclomethasone diproprionate: novi steroidni aerosol za liječenje alergijske astme. BMJ 1972: 585-590.
5. Budesonid koji daje Turbuhaler učinkovit je na način ovisan o dozi kada se koristi u liječenju odraslih pacijenata s kroničnom astmom / Busse W.W., Chervinsky P., Condemi J. i sur. J Allergy Clin Immunol 1998; 101: 457-463.
6. Usporedba beta2-agonista, terbutalina, s inhaliranim kortikosteroidom, budesonidom, u novootkrivenoj astmi / Haahtela T., Jarvinen M., Kava T. i sur. N Engl J Med 1991; 325: 388-392.
7. Chu E.K., Dražen J.M. Astma. Sto godina liječenja i nadalje. Am J Respir Crit Care Med 2005; 171: 1202-1208.
8. Currie G.P., Fowler S.J., Lipworth B.J. Odgovor doze inhaliranih kortikosteroida na bronhijalnu hiperreaktivnost: metaanaliza. Ann Alergija Astma Immunol 2003; 90: 194-198.
9. Dolovič M. Novi sustavi isporuke i pogonska goriva. Can Respir J 1999; 6: 290-295.
10. Donohue J.F., Ohar J.A. Učinci kortikosteroida na plućnu funkciju kod astme i kronične opstruktivne plućne bolesti. Zbornik radova Američkog torakalnog društva 2004 .; 1: 152-160.
11. Odnos doza inhaliranog flutikazon propionata kod adolescenata i odraslih s astmom: metaanaliza / Holt S., Suder A., \u200b\u200bWeatherall M. et al. BMJ 2001; 323: 1-8.
12. Rana intervencija s budesonidom kod blage perzistentne astme: randomizirano, dvostruko slijepo ispitivanje / Pauwels R.A., Pedersen S., Busse W.W. i sur. Lancet 2003; 361: 1071-1076.
13. Učinci inhaliranog beklometazon dipropionata i pred-dnevnika alternativnog dana na hipofize-nadbubrežnu funkciju u djece s kroničnom astmom / Wyatt R., Waschek J., Weinberger M., Sherman B. N Engl J Med 1978; 299: 1387-1392.
14. Učinak inhalacijskog formoterola i budezonida na pogoršanja astme. Međunarodna studijska skupina formoterola i kortikosteroida (FACET) / Pauwels R.A., Lofdahl C.G., Postma D.S. i sur. N Engl J Med 1997; 337: 1405-1411.
15. Učestalost doziranja četiri puta na dan bolja je od režima dva puta dnevno kod ispitanika kojima je potreban visok udio inhalirajući steroid, budesonid, za kontrolu umjerene do teške astme / Malo JL, Cartier A., \u200b\u200bMerland N. i dr. ... Am Rev Respir Dis 1989; 140: 624-628.
16. Učestalost problema s glasom i kašalj kod pacijenata koji koriste steroidne pripravke inhalirane aerosolom pod pritiskom / Williamson I.J., Matusiewicz S.P., Brown P.H. i sur. Eur Respir J 1995; 8: 590-592.
17. Utjecaj učestalosti i rasporeda doziranja na odgovor kroničnih astmatičara na aerosolni steroid, budesonide / Toogood J.H., Baskerville J.C., Jennings B. i sur. J Allergy Clin Immunol 1982; 70: 288-298.
18. Udisaj beklometazon dipropionat downregulira aktivaciju limfocita dišnih putova u atopijskoj astmi / Wilson J.W., Đukanović R., Howarth P.H., Holgate S.T. Am J Respir Crit Care Med 1994; 149: 86-90.
19. Problemi u uporabi inhaliranih glukokortikoida. Klinička istraživačka mreža Astma / Kamada A.K., Szefler S.J., Martin R.J. i sur. Am J Respir Crit Care Med 1996; 153: 1739-1748.
20. Laitinen LA, Laitinen A., Haahtela T. Uporedna studija učinka inhalacijskog kortikosteroida, budesonida i beta2-agonista terbutalina na upalu dišnih putova u novo dijagnosticiranoj astmi: randomizirana, dvostruko slijepa, kontrolirana paralelnim skupinama suđenje. J Allergy Clin Immunol 1992; 90: 32-42.
21. Lipworth B.J. Sistemski štetni učinci inhalacijske kortikosteroidne terapije: Sustavni pregled i meta-analiza. Arch Intern Med 1999; 159: 941-955.
22. Dugotrajno liječenje inhaliranim budezonidom kod osoba s blagom kroničnom opstruktivnom plućnom bolešću koje nastavljaju pušiti. Studija europskog respiratornog društva o kroničnoj opstruktivnoj plućnoj bolesti / Pauwels R.A., Lofdahl C.G., Laitinen L.A. i sur. N Engl J Med 1999; 340: 1948-1953.
23. Kortikosteroidi koji se inhaliraju u malim dozama i sprečavanje smrti od astme / Suissa S., Ernst P., Benayoun S. et al. N Engl J Med 2000; 343: 332-336.
24. Mash B., Bheekie A., Jones P.W. Udisaj protiv oralnih steroida za odrasle s kroničnom astmom // Cochrane Database Syst Rev. - 2000. - P. 2.
25. McCombs R.P. Serijski tečajevi kortikotropina ili kortizona u kroničnoj bronhijalnoj astmi. N Eng J Med 1952; 247: 1-6.
26. Izvještaj sa radionice NHLBI / WHO: Globalna strategija za upravljanje astmom i prevenciju. Publikacija NIH-a br. 02-3659. Ažurirano 2005. iz dokumenta iz 2004. godine. - P. 1-186.
27. Oralna kandidijaza povezana s upotrebom inhalacijskog kortikosteroida: usporedba flutikazona i beklometazona / Fukushima C., Matsuse H., Tomari S. i sur. Ann. Alergijska astma Immunol 2003; 90 (6): 646-651.
28. Farmakokinetičke razlike između inhalatora s doziranim dozirnim inhalatorima beklometazon dipropionata bez klorofluorougljikovodika u odraslih astmatičara / Harrison L.I., Soria I., Cline A.C., Ekholm B.P. J Pharm Pharmacol 1999; 51: 1235-1240.
29. Selroos O., Halme M. Učinak volumatskog razmaka i ispiranje usta na sistemsku apsorpciju inhaliranih kortikosteroida iz inhalatora s odmjerenom dozom i inhalatora sa suhim prahom. Thorax 1991; 46: 891-894.
30. Značajna varijabilnost u odgovoru na inhalirane kortikosteroide za perzistentnu astmu / Szefler S.J., Martin R.J., King T.S. i sur. J Allergy Clin Immunol 2002; 109 (3): 410-418.
31. Simons F.E. Usporedba beklometazona, salmeterola i placeba u djece s astmom. Kanadska studijska grupa beklometazon dipropionat-salmeterol ksinafoat. N Engl J Med 1997; 337: 1659-1665.
32. Steroidno ovisna astma liječena inhalacijskim beklometazon diproprionatom / Davies G., Thomas P., Broder I. i sur. Ann Intern Med 1977; 86: 549-553.
33. Usporedbe sistemskog učinka šest inhalacijskih kortikosteroidnih pripravaka / Martin R.J., Szefler S.J., Chinchilli V.M. i sur. Am J Respir Crit Care Med 2002; 165: 1377-1383.

Glukokortikosteroidi (GC) naširoko se koriste u gotovo svim granama medicine, uključujući pulmologiju. Oni su osnovni, tj. glavni u liječenju svih patogenetskih varijanti uporne bronhijalne astme, počevši s blagom ozbiljnošću. Ipak, iskustvo pokazuje da imenovanje GC-a izaziva zabrinutost ne samo među pacijentima, već čak i među liječnicima. Neblagovremena i neodgovarajuća terapija steroidima može dovesti ne samo do nekontroliranog tijeka bronhijalne astme, već i do razvoja životnih opasnih stanja koja zahtijevaju imenovanje mnogo ozbiljnijih sistemskih terapija sa steroidima. Zauzvrat, dugotrajna sistemska steroidna terapija, čak i s malim dozama, može tvoriti jatrogene bolesti i sindrome (vaskulitis, osteoporoza, Itsenko-Cushingov sindrom, pretilost, arterijska hipertenzija, dijabetes melitus, mišićna distrofija itd.). Pokušat ćemo odgovoriti na pitanje kako možete kontrolirati bronhijalnu astmu sigurnim i učinkovitim steroidima i kako izbjeći moguće komplikacije.
Dakle, ciljevi liječenja bolesnika s bronhijalnom astmom su:
Postizanje i održavanje kontrole simptoma.
Prevencija pogoršanja.
Održavanje pokazatelja funkcije vanjskog disanja, što je moguće bliže normalnoj razini.
Nema ograničenja fizičke aktivnosti, uključujući tjelesni odgoj i sport.
Bez nuspojava i nuspojava od lijekova.
Prevencija nastanka nepovratne bronhijalne opstrukcije.
Sprječavanje smrti od astme.
Ovi ciljevi odražavaju razumijevanje bronhijalne astme kao kronične bolesti s progresivnim razvojem upalnog procesa u dišnim putovima, što dovodi do očitovanja različitih simptoma bolesti (od manjih do izraženih), ovisno o stupnju ove upale. S tim u vezi, preporučljivo je podsjetiti čitatelje na suvremenu definiciju bronhijalne astme danu u „Globalnoj strategiji za liječenje i prevenciju bronhijalne astme“; (GINA-2002):
Bronhijalna astma je kronična upalna bolest dišnih putova u kojoj mnoge stanice i stanični elementi igraju ulogu. Kronična upala uzrokuje istodobno povećanje hiperreaktivnosti dišnih putova, što rezultira ponavljanim epizodama piskanja, kratkoćom daha, stezanjem u prsima i kašljem, osobito noću ili u rano jutro. Te su epizode obično povezane s raširenom, ali promjenjivom bronhijalnom opstrukcijom koja je često reverzibilna bilo spontano ili s liječenjem.
Trenutno bronhijalnu astmu treba klasificirati prvenstveno prema težini, jer je upravo to ono što odražava ozbiljnost upalnog procesa u dišnim putovima i određuje taktiku protuupalne terapije.
Ozbiljnost određeno sljedećim pokazateljima:
1. Broj noćnih simptoma tjedno.
2. Broj dnevnih simptoma dnevno i tjedno.
3. Učestalost primjene beta2-agonista kratkog djelovanja.
4. Težina fizičke aktivnosti i poremećaji spavanja.
5. Vrijednosti vršne protoka ekspiratornog protoka (PEF) i njegov postotak s odgovarajućom ili najboljom vrijednosti.
6. Dnevne fluktuacije PSV-a.
7. Opseg terapije.
Čini nam se da su najvažniji u određivanju stupnja ozbiljnosti ne samo i ne toliko simptomi i pokazatelji funkcije vanjskog disanja (FVD), već količina osnovne terapije koja je potrebna za održavanje normalnog ljudskog života.
Postupan pristup do terapije bronhijalne astme odražava volumen terapije, ovisno o ozbiljnosti njezina tijeka Kao što se može vidjeti iz prikazanih tablica, svi lijekovi za liječenje bronhijalne astme podijeljeni su u dvije glavne skupine: za dugoročnu kontrolu upalnog procesa (glavni i alternativni) i za ublažavanje akutnih simptoma astme. Osnova terapije za dugoročnu kontrolu upalnog procesa su inhalacijski glukokortikoidi (ICS), koji bi se trebali koristiti za postojanu bronhijalnu astmu bilo koje težine. Trenutno se ICS smatra prvom linijom u liječenju bronhijalne astme.
Što je veća ozbiljnost tijeka bronhijalne astme, potrebno je koristiti veće doze inhalacijskih steroida. Prema brojnim istraživanjima, u bolesnika koji su započeli liječenje ICS-om najkasnije 2 godine od početka bolesti, postojale su značajne prednosti u poboljšanju kontrole simptoma astme, u usporedbi s onima koji su započeli takvu terapiju nakon 5 ili više godina.
Protuupalni učinak ICS-a povezan je s njihovim inhibicijskim učinkom na upalne stanice i njihove posrednike, uključujući proizvodnju citokina, ometanje metabolizma arahidonske kiseline i sintezu leukotriena i prostaglandina, smanjenje propusnosti mikrovesela, sprečavanje izravne migracije i aktivacije upalnih stanica, povećanje osjetljivosti beta-receptora glatkih mišića. ICS povećavaju sintezu protuupalnih proteina (lipokortin-1), povećavaju apoptozu i smanjuju broj eozinofila inhibiranjem interlevkina-5. Dakle, ICS dovode do stabilizacije staničnih membrana, smanjuju vaskularnu propusnost, poboljšavaju rad beta-receptora, sintetizirajući nove i povećavajući njihovu osjetljivost, te stimuliraju epitelne stanice.
ICS se razlikuju od sistemskih glukokortikosteroida u njihovim farmakološkim svojstvima: lipofilnost, brzina inaktivacije i kratki poluživot od krvne plazme. Važno je uzeti u obzir da je ICS tretman lokalni (lokalno), koji pruža izražene protuupalne učinke izravno u bronhijalnom stablu s minimalnim sistemskim manifestacijama. Količina ICS-a koja se isporučuje u respiratorni trakt ovisi o nazivnoj dozi lijeka, vrsti inhalatora, prisutnosti ili odsutnosti pogonskog sredstva i tehnici inhalacije. Treba imati na umu da oko 80% pacijenata ima poteškoće s korištenjem doziranih aerosola.
Lipofilnost je najvažnija karakteristika za očitovanje selektivnosti i vremena zadržavanja lijekova u tkivima. Zbog lipofilnosti, ICS se akumuliraju u dišnim putevima, njihovo oslobađanje iz tkiva usporava i njihov afinitet za glukokortikoidni receptor raste. Visoko lipofilni ICS brže i bolje se hvata iz lumena bronha i dugo se zadržava u tkivima dišnih putova. Flutikazon propionat (flixotid) ima najveću lipofilnost i protuupalno djelovanje, što ga omogućuje primjenom u nižim dozama. Budesonid (Pulmicort), kao što su pokazala istraživanja, formira unutarćelijske konjugate, koji također imaju izraženu lipofilnost. Upravo ih lipofilnost ICS-a razlikuje od sistemskih lijekova, stoga je beskorisno propisati inhalaciju sistemskih kortikosteroida (hidrokortizon, prednizolon i deksametazon) - ti lijekovi, bez obzira na način primjene, imaju samo sistemski učinak.
ICS uključuju beklometazon dipropionat (BDP), budezonid (BUD), flutikazon propionat (FP), flunizolid (FLU) i triamcinolon acetonid (TA), mometazon furoat. Dostupni su u obliku doziranih aerosola, suhog praha i otopina za upotrebu u nebulizatorima.
Brojna randomizirana placebo kontrolirana ispitivanja u bolesnika s bronhijalnom astmom pokazala su učinkovitost svih doza ICS-a u usporedbi s placebom (razina dokaza A). Svi ICS-ovi u ekvipotentnim dozama imaju protuupalni učinak (razina dokaza A). Dakle, u GINA-2002 uveden je koncept izjednačene ili ekvivalentne doze, što ukazuje da se različiti ICS međusobno razlikuju u stupnju protuupalnog učinka. Prikazane su približne ekvipotentne doze.
Podaci o sustavnom učinku ICS-a vrlo su kontradiktorni. Sistemska bioraspoloživost je zbroj oralne i plućne bioraspoloživosti. Oralna dostupnost ovisi o apsorpciji u gastrointestinalnom traktu i ozbiljnosti učinka "prvog prolaza" kroz jetru, zbog kojeg neaktivni metaboliti ulaze u sistemsku cirkulaciju (s izuzetkom beklometazon 17-monopropionata, aktivnog metabolita beklometazona dipropionata). Plućna bioraspoloživost ovisi o postotku lijeka koji ulazi u pluća (što ovisi o vrsti inhalatora koji se koristi), prisutnosti ili odsutnosti nosača (inhalatori koji ne sadrže freon imaju najbolje pokazatelje) i o apsorpciji lijeka u dišnim putevima. Tako se, na primjer, beklometazon dipropionat s nosačem freona (CFC, CFC ili CFC - klorofluoroogljikovodik) koristi u dozama dvostruko većim od upotrebe nosača bez CFC (HFA ili HFA - hidrofluoroalkana). Treba napomenuti da doze ICS-a do 1000 µg / dan imaju minimalan sistemski učinak, neusporediv s primjenom bilo kojeg sistemskog steroida.
ICS se međusobno razlikuju ne samo u pogledu sistemske bioraspoloživosti, već i u nizu drugih pokazatelja koji određuju njihovu učinkovitost i sigurnost, uključujući sistemsko djelovanje.
Dakle, iz gore predstavljenih podataka može se vidjeti da flutikazon propionat, koji ima visoki tropizam za SCR, ima najizraženiji protuupalni učinak i treba ga upotrijebiti u dozama upola manjim od beklometazon dipropionata i budezonida u usporedivim prijenosnim vozilima. Flunizolid treba koristiti u većim dozama od beklometazon i budezonid da bi se postigli usporedivi protuupalni učinci.
Neželjeni efekti ICS-a... Treba naglasiti da ICS imaju minimalne nuspojave pravilnim odabirom i tehnikom inhalacije. Primjećuju se najčešće lokalne nepoželjne manifestacije: kandidijaza usne šupljine i orofarinksa, disfonija, a ponekad i kašalj nastao zbog iritacije gornjih dišnih putova. Međutim, često ih se može spriječiti pomoću uređaja s odstojnikom. Ispiranje usta vodom (praćeno pljuvanjem) nakon udisanja i upotrebom odstojnika može spriječiti oralnu i orofaringealnu kandidijazu. Svi trenutno postojeći ICS apsorbiraju se u plućima i, stoga, neki od njih neizbježno ulazi u sistemsku cirkulaciju. Rizik od sustavnih neželjenih učinaka kortikosteroida koji se inhaliraju ovisi o dozi i aktivnosti kortikosteroida, kao io bioraspoloživosti, apsorpciji crijeva, metabolizmu tijekom prvog prolaska kroz jetru i poluživotu onog dijela njih koji je apsorbiran u pluća, a vjerojatno i u crijevu. Stoga će sistemski učinci biti različiti za različite inhalirane GCS. Nekoliko komparativnih studija pokazalo je da budesonid i flutikazon propionat imaju manje sistemskih učinaka od BDP-a i triamcinolona. Rizik od sistemskih učinaka također ovisi o vrsti inhalatora: uporaba odstojnika smanjuje sistemsku bioraspoloživost i rizik od sistemskih štetnih učinaka većine GCS-a. Kada koristite turbuhaler, učinkovitost budesonida se udvostručuje.
Kombinirana terapija
Iako su ICS okosnica terapije bronhijalne astme, oni ne omogućuju uvijek potpunu kontrolu manifestacija astme. S tim u vezi, postalo je potrebno propisivati \u200b\u200binhalirane beta2-agoniste ne samo na zahtjev, već i redovito. Stoga se pojavila potreba za lijekovima nove klase, bez nedostataka svojstvenih beta2-agonistima kratkog djelovanja, a koji imaju dokazan dugoročni zaštitni i protuupalni učinak na dišne \u200b\u200bputeve. Stvoreni su i sada se široko koriste dugotrajni beta2-agonisti koji su na farmaceutskom tržištu zastupljeni s dva lijeka: salmeterol kinafoat i formoterol fumarat. U modernim smjernicama za terapiju astme preporučuje se dodavanje beta2-agonista dugog djelovanja u slučaju nedovoljne kontrole bronhijalne astme monoterapijom inhalacijskim glukokortikoidima (počevši od 2. stupnja). Nekoliko studija pokazalo je da je kombinacija (ICS + beta2-agonist dugog djelovanja) učinkovitija od udvostručenja doze inhaliranih glukokortikoida i dovodi do značajnijeg poboljšanja funkcije pluća i bolje kontrole simptoma astme. Došlo je i do smanjenja broja pogoršanja kod pacijenata koji su primali kombiniranu terapiju i značajno poboljšanje njihove kvalitete života. Stoga je pojava kombiniranih lijekova, čiji su sastojci inhalacijski kortikosteroid i beta2-agonist dugog djelovanja, odraz evolucije pogleda na terapiju bronhijalne astme.
Glavna prednost kombinirane terapije je povećana učinkovitost liječenja kada se koriste niže doze ICS-a. Osim toga, kombiniranje dvaju lijekova u jednom inhalatoru olakšava pacijentu da slijedi liječničke naloge i potencijalno poboljšava usklađenost.
Ove klase lijekova (ICS i beta2-agonisti dugog djelovanja) treba smatrati sinergistima, zbog njihovih komplementarnih učinaka na molekularnoj i receptorskoj razini.
ICS povećavaju broj beta-receptora i povećavaju njihovu aktivnost. beta-receptori, zauzvrat, pokreću kaskadu unutarćelijskih biokemijskih reakcija, što dovodi do aktivacije glukokortikoidnog receptora i stvaranja aktivnog GCS + HCR kompleksa pod djelovanjem nižih doza ICS-a, povećava translokaciju aktivnog kompleksa steroida i receptora u jezgro, gdje djeluje na određeno područje ciljanog gena osjetljivog na glukok (glukokot element, GCE). To dovodi do povećanja protuupalnog djelovanja i opet do povećanja sinteze beta-receptora (vidi sliku).
Kontrolirane studije su također pokazale da je primjena ICS i beta2-agonista dugog djelovanja kao kombinirani lijek jednako učinkovita kao i primjena svakog zasebno (razina dokaza: B). Inhalatori s fiksnim kombinacijama lijekova su povoljniji za pacijente, povećavaju usklađenost, omogućuju istodobnu primjenu beta2-agonista i ICS. Trenutno postoje dva lijeka sa fiksnom kombinacijom: flutikazon propionat plus salmeterol (seretid) i budesonid plus formoterol (simbicort).
Seretid multidisk. Sastavni sastojci su salmeterol ksinafoat i flutikazon propionat. Pruža visoku kontrolu nad simptomima bronhijalne astme. Koristi se samo kao osnovna terapija. Može se dodijeliti počevši od druge faze. Lijek je predstavljen u dozama od 50/100 µg, 50/250 µg, 50/500 µg / doza.
Komponente koje čine seretid koriste se već duže vrijeme: flutikazon propionat - od 1993., salmeterol ksinafoat - od 1990.
Flutikazon propionat - jedan od najaktivnijih protuupalnih lijekova danas. Ekvivalentne terapijske (ekvipotentne) doze flutikazona gotovo su 2 puta manje nego one koje imaju beklometazon dipropionat. Lijek ima nisku sistemsku bioraspoloživost (~ 1%), a apsolutna bioraspoloživost je 10-30%, ovisno o vrsti inhalatora. Flutikazon ima visoki afinitet prema glukokortikoidnim receptorima i dugoročno se vezuje za receptor. Da biste spriječili promuklost i razvoj kandidijaze tijekom uzimanja flutikazona, trebali biste slijediti ista pravila kao i kod uzimanja drugih ICS-a, tj. isperite usta i grlo vodom nakon udisanja. Zbog visokog protuupalnog učinka, flutikazon je također indiciran za bolesnike s teškom bronhijalnom astmom i ovisnosti o sistemskom GCS-u. Doze flutikazona trebaju biti odabrane strogo pojedinačno, ovisno o težini tijeka, odgovoru na protuupalnu terapiju i individualnoj osjetljivosti pacijenta.

Salmeterol kinafoatodnosi se na inhalacijske beta2-agoniste dugog djelovanja sa sporim početkom djelovanja. Studije u kasnim 90-ima pokazale su da upotreba beta2-agonista dugog djelovanja, koji uključuju salmeterol i formoterol, ne samo da sprječava noćne simptome i astmu uzrokovanu tjelovježbom, već i gotovo prepolovi dozu ICS-a potrebnu za postizanje odgovarajuće kontrole bronhijalne astme. ... Klinička ispitivanja pokazala su da beta2-agonisti dugog djelovanja stabilizuju na mastociti, inhibiraju oslobađanje histamina posredovanim IgE, što dovodi do smanjenja sistemske i lokalne koncentracije histamina. Oni također smanjuju propusnost plućnih kapilara i to u većoj mjeri nego ICS. Važno je napomenuti da protuupalni učinci beta2-agonista dugog djelovanja ne mogu igrati presudnu ulogu u bolesnika s bronhijalnom astmom, jer smanjenje osjetljivosti beta2-adrenergičkih receptora (desenzibilizacija) i "donja" regulacija (smanjenje broja receptora) u upalnim stanicama događa se brže nego u miociti bronha. Stoga se, uz sustavni unos stimulansa beta2-adrenergičkih receptora, tolerancija na njihove protuupalne učinke razvija prilično brzo. Međutim, zbog sposobnosti ICS-a da povećava broj i funkcije beta2-adrenergičkih receptora, smanjujući njihovu desenzibilizaciju i "dolje" -regulaciju, uz kombinirano davanje ICS-a i beta2-agonista, protuupalno djelovanje dugo djelujućih beta2-agonista može se klinički očitovati. Salmeterol se propisuje samo kao lijek za osnovnu terapiju i ne koristi se po potrebi. Za ublažavanje simptoma trebaju se koristiti samo preporučene doze, a beta-agonisti kratkog djelovanja. Treba napomenuti da salmeterol također ima niz neočekivanih svojstava, osobito uzrokuje smanjenje patogenosti P.aeruginosa i zaštitni učinak protiv H.influenzae u kulturama epitela dišnih putova.
Kliničke studije provedene lijekom "Seretide" dokazale su njegovu visoku učinkovitost. Štoviše, njegova učinkovitost u bronhijalnoj astmi bila je veća od one koja je odvojeno propisana.
Seretide je dostupan u inhalatorima s praškom za višestruke diskove. Ovaj inhalacijski uređaj omogućuje ne samo točno doziranje lijeka, već i izračunavanje doza. U Rusiji je seretid dostupan u sljedećim dozama: 50 mcg salmeterola i 100 mcg flutikazon propionata; 50 mcg salmeterola i 250 mcg flutikazon propionata.
Treba imati na umu da seretid nije propisan za ublažavanje simptoma bronhijalne astme, jer je poželjno da se propišu beta2-agonisti kratkog djelovanja.
U našoj zemlji provedeno je istraživanje kvalitete života bolesnika s bronhijalnom astmom koja uzimaju seretid (ICAR), što je potvrdilo da uzimanje seretida poboljšava pokazatelje kvalitete života pacijenata, promiče suradnju pacijenta i liječnika te je pogodnije za upotrebu. Studije preferencije pacijenata također su pokazale korist kombiniranog lijeka.
Symbicort turbuhaler.Sastavni sastojci su budezonid i formoterol fumarat. Na ruskom tržištu predstavljen je u dozi od 160 / 4,5 mcg / doza (doze lijeka su naznačene kao izlazna doza).
Lijek ima brzo djelovanje (unutar 1-3 minute) zbog brzog djelovanja formoterola. Može se koristiti jednom, jer je dokazano 24-satno djelovanje budesonida. Sve to zajedno stvara mogućnost fleksibilnog doziranja lijeka.

Sistemski glukokortikosteroidi
Sistemski steroidi za bronhijalnu astmu obično se primjenjuju oralno i puno rjeđe - intravenski u visokim dozama (pulsna terapija) tijekom pogoršanja bolesti.
Predloženi mehanizmi djelovanja isti su kao i ICS-ovi. Međutim, sistemski kortikosteroidi mogu doprijeti do drugih ciljnih stanica osim inhalacijskih kortikosteroida i oblikovati sistemske komplikacije uz dugotrajnu upotrebu.
Potrebno je razlikovati imenovanje sistemskog GCS-a s znakovima pogoršanja bronhijalne astme i lijekove za dugoročnu kontrolu u perzistentnoj bronhijalnoj astmi. Propisivanje sistemskih steroida za dugotrajnu kontrolu astme pacijenta odmah identificira kao teške i zahtijeva imenovanje visokih doza ICS-a i dugotrajno inhaliranih beta2-agonista (tablice 3–5, stupanj 4). Neprihvatljivo je kontrolirati bronhijalnu astmu samo sistemskim steroidima. Neuspjeh u propisivanju ICS-a u ovom je slučaju velika medicinska pogreška, što dovodi do razvoja teških sistemskih komplikacija s nedovoljnom kontrolom upalnog procesa u plućima. Poznate su komplikacije dugotrajne primjene sistemskih kortikosteroida: osteoporoza, arterijska hipertenzija, dijabetes melitus, suzbijanje funkcionalne aktivnosti hipotalamo-hipofize-nadbubrežnog sustava, katarakta, glaukom, pretilost, prorjeđivanje kože uz stvaranje strija i povećana propusnost kapilara, mišićna slabost. Ako potreba za dugotrajnom primjenom sistemskih kortikosteroida i dalje postoji, unatoč maksimalnom volumenu inhalacijske terapije, tada od trenutka primjene sustavne steroidne terapije u bilo kojem obliku, pacijent bi trebao primiti preventivnu terapiju za osteoporozu.
Treba napomenuti da je terapijski indeks (omjer učinak / neželjeni učinak) kod dugotrajnog liječenja bronhijalne astme inhaliranim GCS-om uvijek viši nego kod bilo koje dugotrajne oralne ili parenteralne terapije GCS-om. Inhalacijski kortikosteroidi su učinkovitiji od oralnih kortikosteroida koji se uzimaju svaki drugi dan. Ako je potrebna dugotrajna terapija oralnim kortikosteroidima, potrebno je obratiti pozornost na aktivnosti koje smanjuju sistemske neželjene učinke. Za dugotrajno liječenje preferiraju se oralni lijekovi u odnosu na parenteralne lijekove. Bolje je propisati oralne kortikosteroide poput prednizona, prednizolona ili metilprednizolona, \u200b\u200bjer imaju minimalan mineralokortikoidni učinak, relativno kratak poluživot i blagi učinak na prugaste mišiće. Ako je moguće, treba ih propisati svaki drugi dan. Dugotrajna primjena triamcinolona je nepoželjna zbog učestalog razvoja mišićne distrofije, gubitka težine, slabosti, oštećenja gastrointestinalnog trakta; Pripravci triamcinolona kategorično su kontraindicirani trudnicama i djeci. Deksametazon kod bronhijalne astme nije indiciran za dugotrajnu primjenu zbog izrazitog suzbijanja funkcije kore nadbubrežne žlijezde, sposobnosti zadržavanja tekućine i niske učinkovitosti protiv HCR-a u plućima.
Ako je moguće, uz produljenu terapiju, oralni kortikosteroidi trebaju se propisati jednom dnevno, ujutro, svaki dan ili svaki drugi dan. Treba još jednom naglasiti da izbor sistemskih kortikosteroida za terapiju za održavanje trenutno stoji iza lijekova kratkog djelovanja. Upotreba dugotrajno deponiranih oblika u liječenju bronhijalne astme snažno je obeshrabrena.
Svaki pacijent kojem su propisani sistemski kortikosteroidi za suzbijanje bronhijalne astme mora se pažljivo ispitati kako bi se utvrdili razlozi koji su doveli do potrebe za ovom vrstom liječenja. Najvažniji čimbenici su: medicinske pogreške u liječenju bronhijalne astme (propisivanje ICS-a, podcjenjivanje težine bronhijalne astme u prethodnim fazama, pokušaj kontrole upale tijekom pogoršanja malim dozama GCS-a, što dovodi do duljeg imenovanja sistemskih GCS-a, uporaba beta blokatora, netočno odabir sustava isporuke za ICS), slaba usklađenost, kontinuirana izloženost alergenima. U nekim slučajevima postoji pogrešna dijagnoza bronhijalne astme, gdje su respiratorni simptomi posljedica druge patologije (sistemski vaskulitis, sistemska skleroderma, dermatomiozitis, bronhopulmonalna aspergiloza, gastroezofagealna refluksna bolest, histerija itd.). U 5% slučajeva javlja se steroidna rezistencija, koja je karakterizirana otpornošću steroidnih receptora na steroidne lijekove. Trenutno se razlikuju dvije podskupine: bolesnici s pravom steroidnom rezistencijom (tip II), koji nemaju nuspojave s dugotrajnom primjenom visokih doza sistemskih glukokortikoida, i bolesnici s stečenom rezistencijom (tip I), koji imaju nuspojave od uzimanja sistemskih steroida. U potonjoj podskupini, otpornost se najvjerojatnije može pobijediti povećanjem doze glukokortikoida i propisivanjem lijekova s \u200b\u200baditivnim učinkom.
Potrebno je razviti programe dijagnostike i liječenja za pacijente koji primaju sistemsku steroidnu terapiju. Potrebno je provesti pažljivu diferencijalnu dijagnozu kako bi se isključile druge bolesti koje oponašaju kliničku sliku bronhijalne astme.
Liječnik je suočen sa zadatkom da kontrolira upalni proces u bronhijalnoj astmi s najnižim održavajućim dozama za sistemski i inhalacijski ICS. Uvođenje u kliničku praksu visoko lipofilnih ICS, posebno flutikazon propionata, može značajno smanjiti ili čak potpuno poništiti sistemski GCS. Nažalost, trenutno ne postoje fiksne sheme za smanjenje sistemskog GCS-a. Stoga liječnik mora ispravno procijeniti kliničku sliku bolesti, predložiti moguće uzroke steroidne ovisnosti i propisati maksimalne doze visoko učinkovite ICS, na primjer, flutikazon propionat. Neophodno je preporučiti uporabu dnevne vršne brzine protoka i uzimati u obzir unos beta2-agonista po potrebi kao kontrolu nad FVD-om. Sistemske kortikosteroide treba smanjivati \u200b\u200bpostupno uzimanjem velikih doza kortikosteroida. Čini nam se razumnim da sistemske kortikosteroide polako smanjujemo, smanjujući dozu ne ranije od svaka 3-4 tjedna kako bismo izbjegli razvoj komplikacija. Preporučljivo je provesti krvni test pri svakom smanjenju doze. Moguće povećanje ESR-a i eozinofilija može ukazivati \u200b\u200bna manifestaciju sistemske bolesti, uključujući vaskulitis. Preporučljivo je proučiti i razinu bazalnog kortizola, jer se nakon prestanka dugotrajne terapije supresivnim dozama sistemskih kortikosteroida može razviti nadbubrežna insuficijencija. Uz pozadinu smanjenja sistemskih kortikosteroida, nemoguće je smanjiti doze održavanja ICS-a. Nakon prekida sustavnih steroida, titraciju ICS doze treba provesti uzimajući u obzir preporuke postupnog pristupa. Čini se prikladnim propisati kombiniranu terapiju bolesnicima s teškom steroidno ovisnom bronhijalnom astmom.

Glukokortikosteroidi kao glavni lijekovi za liječenje astme. ICS.

Kao što znate, u srcu je tijek bronhijalne astmemi (BA) je kronična upala, a glavno liječenje ove bolesti jeuporaba protuupalnih lijekova. Danas su prepoznati glukokortikosteroidiglavni lijekovi za liječenje astme.

Sistemski kortikosteroidi su još uvijek lijekovi izbora u liječenju pogoršanja astme, ali krajem 60-ih godina prošlog stoljeća započelo je novo razdoblje u liječenju astme i bilo je povezano s pojavom i uvođenjem inhaliranih glukokortikosteroida (ICS) u kliničku praksu.

ICS u liječenju bolesnika s astmom trenutno se smatra lijekovima prvog reda. Glavna prednost ICS-a je izravno isporučivanje aktivne tvari u respiratorni trakt i stvaranje tamo viših koncentracija lijeka, istodobno uklanjanje ili minimiziranje sistemskih nuspojava. Aerosoli u vodi topljivi hidrokortizon i prednizolon stvoreni su za prvo ICS liječenje astme. Međutim, zbog visokog sustavnog i niskog protuupalnog učinka, njihova primjena bila je neučinkovita. Početkom 1970-ih. lipofilni glukokortikosteroidi sintetizirani su s visokim lokalnim protuupalnim djelovanjem i slabim sistemskim djelovanjem. Tako su trenutno ICS postali najučinkovitiji lijekovi za osnovnu terapiju astme u bolesnika bilo koje dobi (razina dokaza A).

ICS može smanjiti ozbiljnost simptoma astme, suzbiti aktivnost alergijske upale, smanjiti bronhijalnu hiperreaktivnost na alergene i nespecifične nadražujuće tvari (vježbanje, hladan zrak, zagađivače itd.), Poboljšati prolaznost bronha, poboljšati kvalitetu života pacijenata i smanjiti broj izostanaka iz škole i rada. Pokazano je da primjena ICS-a u bolesnika s astmom dovodi do značajnog smanjenja broja pogoršanja i hospitalizacija, smanjuje smrtnost od astme, a također sprječava razvoj nepovratnih promjena u dišnim putovima (razina dokaza A). ICS se također uspješno koristi za liječenje KOPB-a i alergijskog rinitisa kao najsnažnijih protuupalnih lijekova.

Za razliku od sistemskih glukokortikosteroida, ICS karakterizira visoki afinitet prema receptorima, niže terapijske doze i minimalan broj nuspojava.

Nadmoć ICS-a u liječenju BA nad ostalim skupinama protuupalnih lijekova je nesumnjiva, a danas, prema većini domaćih i stranih stručnjaka, ICS su najučinkovitiji lijekovi za liječenje bolesnika s AD-om. Ali čak i u dobro proučenim područjima medicine postoje nedovoljno utemeljene i ponekad lažne ideje. Do danas se nastavljaju rasprave o tome koliko je rano potrebno započeti ICS terapiju, u kojim dozama, kojim ICS-om i pomoću kojeg dostavnog uređaja, koliko dugo provoditi terapiju i što je najvažnije, kako biti siguran da propisana ICS terapija ne šteti tijelu. oni. sistemski učinci i druge nuspojave kortikosteroida se ne očituju. Medicina zasnovana na dokazima usmjerena je upravo na borbu protiv takvih tendencija, koje su po mišljenju liječnika i pacijenata, a koje smanjuju učinkovitost liječenja i prevenciju AD.

U kliničkoj praksi trenutno se koriste sljedeći ICS: beklometazon dipropionat (BDP), budezonid (BUD), flutikazon propionat (FP), triamcinolon acetonid (TAA), flunizolid (FLU) i mometazon furoat (MF). Učinkovitost ICS terapije izravno ovisi o: aktivnoj tvari, dozi, obliku i načinu davanja, sukladnosti. vrijeme započinjanja liječenja, trajanje terapije, težina tijeka (pogoršanja) astme, kao i KOPB.

Koji je ICS učinkovitiji?

U ekvivalentnim dozama, svi ICS-ovi podjednako su učinkoviti (dokaz A). Farmakokinetika lijekova, a samim tim i terapijska učinkovitost, određuju se fizikalno-kemijskim svojstvima molekula GCS. Budući da je molekularna struktura ICS različita, oni imaju različitu farmakokinetiku i farmakodinamiku. Za usporedbu kliničke učinkovitosti i mogućih nuspojava ICS-a, predlaže se upotreba terapijskog indeksa, omjer pozitivnih (poželjnih) kliničkih i nuspojava (nepoželjnih) učinaka, drugim riječima, učinkovitost ICS-a procjenjuje se njihovim sustavnim djelovanjem i lokalnim protuupalnim djelovanjem. S visokim terapeutskim indeksom, bolji je omjer učinak / rizik. Mnogi farmakokinetički parametri važni su za određivanje terapijskog indeksa. Dakle, protuupalno (lokalno) djelovanje ICS-a određeno je slijedećim svojstvima lijekova: lipofilnošću, koja im omogućuje brže i bolje zarobljavanje iz respiratornog trakta i dulje zadržavanje u tkivima dišnih organa; afinitet za GCS receptore; visoki primarni učinak inaktivacije u jetri; trajanje komunikacije s ciljanim stanicama.

Jedan od najvažnijih pokazatelja je lipofilnost, koja je u korelaciji s afinitetom lijeka za steroidne receptore i njegovim poluživotom. Što je veća lipofilnost, učinkovitiji je lijek, jer lako prodire u stanične membrane i povećava njegovu akumulaciju u plućnom tkivu. To povećava trajanje njegovog djelovanja općenito i lokalni protuupalni učinak formiranjem rezervoara lijeka.

Lipofilnost je najizraženija u AF-u, a slijedi BDP i BUD u ovom pokazatelju. ... FP i MF su visoko lipofilni spojevi, što rezultira većim volumenom distribucije u usporedbi s lijekovima koji su manje lipofilni, BUD, TAA. BUD je otprilike 6-8 puta manje lipofilan od AF, i, sukladno tome, 40 puta manje lipofilan od BDP-a. Istodobno, brojna istraživanja pokazala su da se manje pluća zadržava u lipofilnom tkivu duže od AF-a i BDP-a. To je zbog lipofilnosti konjugata budezonida s masnim kiselinama, koja je nekoliko desetina puta veća od lipofilnosti netaknutog BUD-a, što osigurava trajanje njegovog boravka u tkivima dišnih putova. Intracelularna esterifikacija BUD-a masnim kiselinama u tkivima dišnih puteva dovodi do lokalnog zadržavanja i stvaranja "depoa" neaktivnog, ali sporo regenerirajućeg slobodnog BUD-a. Nadalje, velika unutarstanična opskrba konjugiranog BUD-a i postupno oslobađanje slobodnog BUD-a iz konjugiranog oblika mogu produžiti zasićenost receptora i protuupalno djelovanje BUD-a, usprkos njegovom nižem afinitetu za GCS receptor u usporedbi s FP-om i BDP-om.

AF ima najveći afinitet prema GCS receptorima (otprilike 20 puta veći od deksametazona, 1,5 puta veći od aktivnog metabolita BDP-17-BMP i 2 puta veći od BUD-a). Indeks afiniteta za BUD receptore je 235, BDP - 53, FP - 1800. Ali, unatoč činjenici da je BDP indeks afiniteta najniži, vrlo je učinkovit zbog njegove pretvorbe u monopropionat, koji kod gutanja ima indeks afiniteta 1400. prema afinitetu za GCS-receptore su FP i BDP.

Kao što znate, učinkovitost lijeka procjenjuje se njegovom bioraspoloživošću. Bioraspoloživost ICS je zbroj bioraspoloživosti doze apsorbirane iz gastrointestinalnog trakta i bioraspoloživosti doze apsorbirane iz pluća.

Visoki postotak taloženja lijekova u intrapulmonalnim dišnim putovima obično daje najbolji terapeutski indeks za one ICS koji imaju nisku sistemsku bioraspoloživost zbog apsorpcije iz sluznice usne šupljine i gastrointestinalnog trakta. To se odnosi, na primjer, na BDP, koji ima sistemsku bioraspoloživost zbog crijevne apsorpcije, za razliku od BUD-a, koji ima sistemsku bioraspoloživost uglavnom zbog plućne apsorpcije. Za ICS s nultom bioraspoloživošću (FP), učinkovitost liječenja određena je samo vrstom uređaja za izdavanje lijeka i tehnikom inhalacije, a ti parametri ne utječu na terapijski indeks.

Što se tiče metabolizma ICS-a, BDP se brzo, u roku od 10 minuta, metabolizira u jetri uz stvaranje jednog aktivnog metabolita - 17BMP i dva neaktivnog - beklometazona 21- monopropionat (21-BMN) i beklometazon. FPbrzo se i potpuno inaktivira u jetri s formiranjem jednog djelomično aktivnog (1% aktivnosti EP) metabolita - 17β-karboksilne kiseline. Budesonid se brzo i potpuno metabolizira u jetri uz sudjelovanje citokroma p450 3A (CYP3A) uz stvaranje 2 glavna metabolita:6β-hidroksibudesonid (tvori oba izomera) i16β-hidroksiprednizolon (formira samo 22R). Oba metabolita imaju slaba farmakološka svojstvaaktivnost.

Usporedba ICS-a koji se koristi je teška zbog razlika u njihovoj farmakokinetici i farmakodinamici. AF je superiorniji od ostalih ICS-a u svim ispitivanim parametrima farmakokinetike i farmakodinamike. Nedavna istraživanja pokazala su da je AF barem 2 puta učinkovitiji od BDP-a i BUD-a u istim dozama.

Nedavno su objavljeni rezultati metaanalize 14 usporednih kliničkih studija: AF s BDP (7 studija) ili BUD (7 studija). U svih 14 ispitivanja, AF je propisan u polovici (ili manjoj) dozi u odnosu na BDP ili BUD. Uspoređujući učinkovitost BDP-a (400/1600 µg / dan) s AF (200/800 µg / dan), autori nisu pronašli značajne razlike u dinamici jutarnjeg najvećeg volumetrijskog ekspiracijskog protoka (PEFR) niti u jednoj od 7 analiziranih studija. Klinička učinkovitost i nivo kortizola u serumu ujutro nisu se značajno razlikovali. Pri uspoređivanju učinkovitosti FUD-a (400/1600 µg / dan) s AF (200/800 µg / dan), pokazano je da AF statistički značajno povećava PEFR od FUD-a. Kada se koriste niske doze lijekova, nema razlike između tih lijekova u smislu smanjenja razine kortizola u serumu ujutro, međutim, kada se koriste veće doze lijekova, ustanovljeno je da AF utječe na ovaj pokazatelj u manjoj mjeri. Dakle, rezultati metaanalize pokazuju da je učinkovitost BDP-a i AF-a u pola doze jednaka s obzirom na utjecaj na PEFR i kliničku učinkovitost. AF u pola doze učinkovitiji je od ECU-a u utjecaju na PEFR. Ovi podaci potvrđuju farmakokinetičke karakteristike, relativni afinitet tri ispitivana lijeka za steroidne receptore.

Klinička ispitivanja koja uspoređuju učinkovitost ICS-a u obliku poboljšanja simptoma i pokazatelja respiratorne funkcije pokazuju da se UD i BDP u aerosolnim inhalatorima u istim dozama praktički ne razlikuju u učinkovitosti, AF daje isti učinak.vie, kao dvostruka doza BDP-a ili BUD-a u doziranom aerosolu.

Uporedna klinička učinkovitost različitih ICS trenutno se aktivno proučava.

Uadoza bora ICS. Procijenjena preporučena ili optimalna? Što je učinkovitije?Za liječnike je od velikog interesa za odabir dnevne doze ICS-a i trajanja terapije tijekom osnovne terapije BA-om radi kontrole simptoma astme. Bolja razina kontrole tijeka astme brže se postiže primjenom većih doza ICS-a (razina dokaza A, tablica 1).

Početna dnevna doza ICS-a obično treba biti 400-1000 mcg (u smislu beklometazon), a kod teške astme mogu se preporučiti veće doze ICS-a ili započeti liječenje sistemskim kortikosteroidima (C). Standardne doze ICS (ekvivalentne 800 mcg beklometazona) u slučaju neučinkovitosti mogu se povećati na 2000 mcg u smislu beklometazona (A).

Dokazi o učincima povezanim s dozom, kao što je AF, su različiti. Stoga neki autori primjećuju porast farmakodinamičkih učinaka ovog lijeka ovisno o dozi, dok drugi istraživači navode da je upotreba AF-a s niskim (100 µg / dan) i visokim dozama (1000 µg / dan) gotovo jednako učinkovita.

Stol 1. Rizračunato ekvivalentne doze ICS (μg) A.G. Chuchalin, 2002 u modifikaciji

* aktivne tvari, čiji pripravci nisu registrirani u Ukrajini

Međutim, s povećanjem doze, ICS rasteozbiljnost njihovih sistemskih neželjenih učinaka, dok su u malim i srednjim dozama ti lijekovištakori rijetko uzrokuju klinički značajne rezultatereakcije lijekova i karakterizira ih dobar omjer rizika / koristi (razina dokaza A).

Dokazana je visoka učinkovitost ICS-a ako se primjenjuje 2 puta dnevno; ako se ICS koristi 4 puta dnevno u istoj dnevnoj dozi, učinkovitost liječenja lagano raste (A).

Pedersen S. i sur. pokazali su da niske doze ICS smanjuju učestalost pogoršanja i potrebu za beta2-adrenergičkim agonistima, poboljšavaju parametre FVD-a, ali visoke doze ovih lijekova su potrebne za bolju kontrolu upalnog procesa u dišnim putovima i maksimalno smanjenje bronhijalne hiperreaktivnosti.

Donedavno se ICS nije koristio za liječenje pogoršanja astme, jer smatrali su ih manje učinkovitima u pogoršanju nego sistemski GCS. Brojna istraživanja pokazuju visoku učinkovitost uzimanja sistemskih kortikosteroida u pogoršanju astme (razina dokaza A). Međutim, od 90-ih godina prošlog stoljeća, kada su se pojavili novi aktivni ICS-ovi (BUD i AF), počeli su se koristiti za liječenje egzacerbacija astme. Brojne kliničke studije pokazale su da se učinkovitost ICS BUD i AF u visokim dozama u kratkom tečaju (2 do 3 tjedna) ne razlikuje od učinkovitosti deksametazona u liječenju blagih i teških pogoršanja astme. Primjena ICS-a tijekom pogoršanja astme omogućava postizanje normalizacije kliničkog stanja pacijenata i pokazatelja respiratorne funkcije, bez izazivanja nuspojava sistemskih učinaka.

U većini studija pronađena je umjerena učinkovitost ICS-a u liječenju egzacerbacija astme, koja se kretala od 50 do 70% pri korištenju dvostruke doze (doze osnovne terapije) AF, te povećanja učinkovitosti liječenja dodatnom primjenom produženog beta 2 agonista salmeterola za 10-15 %. U skladu s preporukama međunarodnog konsenzusa o liječenju bronhijalne astme, alternativa povećanju doze lijeka ako je nemoguće osigurati optimalnu kontrolu astme primjenom ICS-a u malim i srednjim dozama je imenovanje β-agonista dugog djelovanja.

Pojačano djelovanje ICS-a u kombinaciji s produljenim agonistima beta2-adrenoreceptora u bolesnika s KOPB-om dokazano je u randomiziranom, dvostruko slijepom, kontroliranom ispitivanju TRISTAN (ispitivanje inhalacijskim steroidima i dugotrajnim beta2-agonistima), koje je uključivalo 1465 bolesnika. U uvjetima kombinirane terapije (FP 500 mcg + salmeterol 50 mcg 2 puta dnevno), učestalost pogoršanja KOPB smanjila se za 25% u usporedbi s placebom. Kombinirana terapija dala je izraženiji učinak u bolesnika s teškim KOPB-om, kod kojih u kojoj je početni FEV1 bio manji od 50% odog.

Učinkovitost lijekova koji se koriste za AD uvelike ovisi o načinu isporuke , što utječe na taloženje lijeka u dišnim putevima. Gnojna taloženje lijekova kada se koriste različiti sustavi isporuke kreće se od 4 do 60% primijenjene doze. Postoji jasna veza između plućne depozita i kliničkog učinka lijeka. Aerosolni inhalatori s odmjerenom dozom (MDI), uvedeni u kliničku praksu 1956., najčešći su uređaji za inhalaciju. Kada koristite MDI, otprilike 10-30% lijeka (ako se udahne bez odstojnika) ulazi u pluća, a zatim u sistemski cirkulaciju. Većina lijeka, oko 70–80%, taloži se u ustima i grkljanu te se guta. Pogreške u primjeni MDI dosežu 60%, dovode do nedovoljne isporuke lijeka u dišne \u200b\u200bputeve i, na taj način, smanjuju učinkovitost ICS terapije. Upotreba odstojnika omogućava smanjenje distribucije lijeka u usnoj šupljini za do 10% i optimiziranje unosa aktivne tvari u dišne \u200b\u200bputeve, jer ne zahtijeva apsolutnu koordinaciju djelovanja pacijenata.

Što je teži BA kod pacijenta, to je manje učinkovita terapija konvencionalnim dozirnim aerosolom, jer samo 20-40% pacijenata može reproducirati ispravnu tehniku \u200b\u200binhalacije prilikom njihove uporabe. S tim u vezi, nedavno su stvoreni novi inhalatori koji ne zahtijevaju da pacijent koordinira pokrete tijekom inhalacije. U tim uređajima za isporuku lijek se aktivira udisanjem pacijenta, ovo je takozvani BOI (disati operirani inhalator) - inhalator koji se aktivira inhalacijom. Uključuju inhalator Easyi-Breath (lako disanje s povjetarcem). Beklazon Eco Light Disanje trenutno je registrirano u Ukrajini. Inhalatori suhog praha (Dipichaler (Flohal, Budekort), diskusi (Flixotide (FP), Seretide - FP + salmeterol)), nebulizatori - uređaji za isporuku koji osiguravaju optimalnu dozu ICS-a i smanjuju neželjene nuspojave terapije.BUD, koji se koristi putem Turbuhalera, ima isti učinak kao dvostruka doza ECU u odmjerenom aerosolu.

Rano započinjanje protuupalne terapije ICS-om smanjuje rizik od nepovratnih promjena u dišnim putovima i olakšava tijek astme. Kasno započinjanje liječenja ICS-om dovodi do nižih rezultata funkcionalnih ispitivanja (Dokaz C).

Randomizirana, dvostruko slijepa, placebo kontrolirana studija START (liječenje inhaliranim steroidima kao redovita terapija u ranoj studiji astme) pokazala je da što ranije započne osnovna terapija za BA ICS, lakše napreduje bolest. Rezultati START-a objavljeni su 2003. godine. Učinkovitost rane terapije za EUD potvrđena je porastom pokazatelja respiratorne funkcije.

Dugotrajno liječenje ICS-om poboljšava ili normalizira rad pluća, smanjuje dnevne fluktuacije vršne brzine ekspiratornog protoka, potrebu za bronhodilatatorima i GCS-om za sistemsku upotrebu, sve do potpunog otkazivanja. Štoviše, s produljenom uporabom lijekova smanjuje se učestalost pogoršanja, hospitalizacija i smrtnosti pacijenata.

Hštetni učinci ICS-a ili sigurnost liječenja

Unatoč činjenici da ICS ima lokalni učinak na dišne \u200b\u200bputeve, postoje oprečne informacije o manifestaciji nepoželjnih sistemskih učinaka (NE) ICS-a, od njihove odsutnosti do izraženih manifestacija koje predstavljaju rizik za pacijente, posebno za djecu. Ti NE uključuju suzbijanje funkcije nadbubrežne kore, učinke na metabolizam kostiju, modrice i stanjivanje kože, oralnu kandidijazu i stvaranje katarakte.

Uvjerljivo je dokazano da dugotrajna terapija ICS-om ne dovodi do značajne promjene u strukturi koštanog tkiva, ne utječe na metabolizam lipida, stanje imunološkog sustava i ne povećava rizik od razvoja subkapsularne katarakte. No, pitanja o potencijalnom utjecaju ICS-a na brzinu linearnog rasta djece i stanje hipotalamo-hipofize-nadbubrežnog sustava (HPA) i dalje se raspravljaju.

Manifestacije sistemskih učinaka uglavnom se određuju farmakokinetikom lijeka i ovise o ukupnoj količini primljenog GCS-a u sistemsku cirkulaciju (sistemska bioraspoloživost)i vrijednost zračenja GCS-a. Stoga je glavni faktor koji određuje učinkovitost i sigurnost ICS-a selektivnost lijeka zau odnosu na dišne \u200b\u200bputove - prisutnost visokihneka lokalna protuupalna aktivnost i niska sistemska aktivnost (tablica 2).

tablica 2 ... Selektivnost ICS-a i sistemska aktivnost ICS-a

Sigurnost ICS-a uglavnom određuje:njegova bioraspoloživost iz gastrointestinalnog trakta i obrnuto je proporcionalna njemu. peoralna bioraspoloživost različitih ICS kreće se od manje od 1% do 23%. Idemo uzetiuklanjanje odstojnika i ispiranje usta nakon udisanja značajno smanjuje oralnu bioraspoloživostdostupnost (razina dokaza B). Peroralna bioraspoloživost gotovo je nula kod AF i 6-13% u EUD-u, a inhalacijska bioraspoloživost ICS jekreće se od 20 (FP) do 39% (FLU).

Sistemska bioraspoloživost ICS je zbroj udisanja i oralne bioraspoloživosti. U BDP-u sistemska bioraspoloživost iznosi oko 62%, što je malo više nego kod ostalih ICS.

ICS imaju brzi klirens, njegova vrijednost približno se podudara s vrijednošću jetrenog protoka krvi, a to je jedan od razloga minimalnih manifestacija sistemskog NE. ICS, nakon prolaska kroz jetru, ulaze u sistemsku cirkulaciju uglavnom u obliku neaktivnih metabolita, s izuzetkom aktivnog metabolita BDP - beklometazon 17-monopropionata (17-BMP) (otprilike 26%), i samo mali dio (od 23% TAA do manje od 1 % FP) - u obliku nepromijenjenog lijeka. Prvi prolaz kroz jetru inaktivira otprilike 99% AF i MF, 90% BUD, 80-90% TAA i 60-70% BDP. Visoka metabolička aktivnost novih ICS-a (FP i MF, glavna frakcija koja osigurava njihovu sistemsku aktivnost nije više od 20% uzete doze (obično ne prelazi 750-1000 µg / dan)) može objasniti njihov bolji sigurnosni profil u usporedbi s drugim ICS-ovima. i vjerojatnost razvoja klinički značajnih štetnih pojava lijekova je vrlo mala, a ako postoje, obično su blage i ne zahtijevaju prekid terapije.

Svi nabrojeni sistemski učinci ICS posljedica su njihove sposobnosti kao agonista GCS receptora utjecati na hormonsku regulaciju u HPA. Stoga zabrinutost liječnika i pacijenata povezana s primjenom ICS može biti u potpunosti opravdana. Istovremeno, neke studije nisu pokazale značajan učinak ICS-a na HPA.

MF, novi ICS s vrlo visokim protuupalnim djelovanjem, kojem nedostaje bioraspoloživost, od velikog je interesa. U Ukrajini ga zastupa samo Nazonex sprej za nos.

Neki tipični učinci kortikosteroida nikada nisu primijećeni upotrebom kortikosteroida, poput onih povezanih s imunosupresivnim svojstvima ove klase lijekova ili s razvojem potkapsularne katarakte.

Tablica 3. IZkomparativne studije ICS-a, koje su uključivale određivanje terapijskog učinkadoti sustavna aktivnost zasnovana na početnom serumskom kortizolu ili ACTH analognom stimulacijskom testu.

Bilješka: * Najveća brzina ekspiratornog protoka PSV

Ovisnost sistemskog učinka ICS-a o dozilijek nije očit, rezultati studija su oprečni (tablica 3). Neunatoč pitanjima koja se postavljaju, predstavljeni klinički slučajevi tjeraju nas na sigurnostrizik od dugotrajne terapije visokim dozama ICS-a. Vjerojatno postoje pacijenti koji su vrlo osjetljivi na terapiju steroidima. Ugovoreni sastanakvisoke doze ICS-a kod takvih osoba mogu uzrokovati povećanu učestalost sistemskihnuspojave. Čimbenici koji određuju visoku osjetljivost pacijenta na GCS još uvijek nisu poznati. Jedino se može primijetiti da je broj takvihpacijenti su izuzetno mali (4 opisana slučaja po16 milijuna pacijenata / godina samo korištenjaFP od 1993.).

Najveća briga je potencijal ICS-a da utječe na rast djece, jer se ovi lijekovi obično koriste dulje vrijeme. Na rast djece s astmom koja ne primaju GCS u bilo kojem obliku može utjecati niz čimbenika, kao što su: istodobna atopija, težina astme, spol i drugi. Astma u djetinjstvu vjerojatno je povezana s nekim zaustavljanjem, iako ne dovodi do smanjenja konačnog rasta odraslih. Zbog mnogih čimbenika koji utječu na rast djece s AD, posvećena su istraživanja uzrokovana učinkom ICS-a ili sistemskih kortikosteroida na rast,imaju sukobljene rezultate.

Lokalne nuspojave ICS-a uključuju: kandidijazu usne šupljine i orofarinksa, disfoniju, ponekad kašalj koji nastaje zbog iritacije gornjih dišnih puteva, paradoksalni bronhospazam.

Kod uzimanja niskih doza ICS učestalost lokalnih nuspojava je mala. Dakle, oralna kandidijaza javlja se u 5% bolesnika koji koriste niske doze ICS-a, a u do 34% bolesnika koji koriste visoke doze ovih lijekova. Dizfonija se opaža u 5-50% bolesnika koji koriste ICS; njegov razvoj je također povezan s većim dozama lijekova. U nekim slučajevima, kada se koristi ICS, može se razviti refleksni kašalj. Paradoksalni bronhospazam može se razviti kao odgovor na primjenu ICS-a provedenog uz pomoć AIM-a. U kliničkoj praksi uzimanje bronhodilatacijskih lijekova često maskira ovu vrstu bronhokonstrikcije.

Stoga je ICS bio i ostao kamen temeljac BA terapije kod djece i odraslih. Sigurnost dugotrajne uporabe niskih i srednjih doza ICS-a neupitna je. Dugotrajna primjena visokih doza ICS-a može dovesti do razvoja sistemskih učinaka, od kojih su najznačajniji usporavanje CPR-a kod djece i suzbijanje nadbubrežne funkcije.

Najnovije međunarodne preporuke za liječenje astme u odraslih i djece sugeriraju propisivanje kombinirane terapije ICS-om i beta-2-agonistima dugog djelovanja u svim slučajevima kada primjena niskih doza ICS-a ne daje učinak. Izvodljivost ovog pristupa potvrđuje ne samo njegova veća učinkovitost, već i bolji sigurnosni profil.

Imenovanje visokih doza ICS-a preporučljivo je samo ako kombinirana terapija nije učinkovita. Vjerojatno je u ovom slučaju odluku o uporabi visokih doza ICS-a trebao donijeti pulmolog ili alergolog. Nakon postizanja kliničkog učinka, poželjno je titrirati ICS dozu na najnižu učinkovitu dozu. U slučaju dugotrajne BA terapije visokim dozama ICS-a, potrebno je provesti sigurnosno praćenje, koje može uključivati \u200b\u200bmjerenje CPR-a kod djece i određivanje razine kortizola u jutarnjim satima.

Ključ uspješne terapije je odnos pacijenta s liječnikom i pacijentov odnos prema poštivanju liječenja.

Zapamtite da je ovo općenita postavka. Ne isključuje se individualni pristup liječenju bolesnika s BA, kada liječnik odabere lijek, režim i dozu njegova imenovanja. Ako se liječnik na temelju preporuka sporazuma o liječenju astme vodi svojim znanjem, postojećim informacijama i osobnim iskustvom, tada je uspjeh liječenja zajamčen.

LITERATURE

1. Globalna strategija za upravljanje i prevencija astme. Nacionalni zavodi za zdravstvo, Nacionalni zavod za srce, pluća i krv. Revidirana 2005. NIH publikacija br. 02-3659 // www.ginasthma.co m. Barnes PJ. Učinkovitost inhalacijskih kortikosteroida u astmi. J Allergy Clin Immunol 1998; 102 (4 pt 1): 531-8.

2. Barnes N.C., Hallet C., Harris A. Kliničko iskustvo s flutikazonpropionatom u astmi: meta-analiza učinkovitosti i sistemske aktivnosti u usporedbi s budesonidom i beklometazon dipropionatom u dozi od pola mikrograma ili manje. Rcspir. Med. 1998; 92: 95.104.

3. Pauwels R, Pedersen S, Busse W i sur. Rana intervencija budesonidom u blagoj perzistentnoj astmi: randomizirano, dvostruko slijepo ispitivanje. Lancet 2003; 361: 1071-76.

4. Glavne odredbe izvješća skupine stručnjaka EPR-2: vodeći pravci u dijagnostici i liječenju bronhijalne astme. Nacionalni institut za srce, pluća i krv. NIH publikacija N 97-4051A. Svibnja 1997. / Per. ed. A. N. Choi. M., 1998.

5. Crocker IC, Church MK, Newton S, Townley RG. Glukokortikoidi inhibiraju proliferaciju i izlučivanje interleukina 4 i interleukina 5 pomoću aeroalergena specifičnih T-pomagala staničnih linija tipa 2. Ann Alergija Astma Immunol 1998; 80: 509-16.

6. Umland SP, Nahrebne DK, Razac S i sur. Inhibicijski učinak lokalno aktivnih glukokortikoida na proizvodnju IL4, IL5 i interferona gama uzgojenim primarnim CD4 + T stanicama. J. Allergy Clin. Imunol 1997; 100: 511-19.

7. Derendorf H. Farmakokinetik i farmakodinamička svojstva inhaliranih kortikosteroida u odnosu učinkovitost i sigurnost. Respir med1997; 91 (Suppl. A): 22-28.

8. Johnson M. Farmakodinamika i farmakokinetičari inhaliranih glukokortikoida. J Allergy Clin Immunol 1996; 97: 169-76.

9. Brokbank W, Brebner H, Pengelly CDR. Kronična astma liječena aerosolnim hidrokortizonom. Lancet 1956: 807.

10. Istraživačka skupina za upravljanje dječjom astmom. Dugoročni učinci budezonida ili nedocromila u djece s astmom // N. Engl. J. Med. - 2000. - Vol. 343. - P. 1054-1063.

11. Suissa S, Ernst P. // J Allergy Clin Immunol.-2001.-Vol 107, br. 6.-P.937-944.

12. Suissa S., Ernst P., Benayoun S. i sur. // N Engl J Med.-2000.-Vol. 343, br. 5.-P.332. Lipworth B.J., Jackson C.M. Sigurnost inhalacijskih i intranazalnih kortikosteroida: lekcije za novo tisućljeće // Sigurnost lijekova. - 2000. - Vol. 23. - P. 11–33.

13. Smolenov I.V. Sigurnost inhaliranih glukokortikosteroida: novi odgovori na stara pitanja // Atmosfera. Pulmologija i alergologija. 2002. br. 3. - C. 10-14.

14. Burge P, Calverley P, Jones P i sur. Randomizirano, dvostruko bling, placebo kontrolirano ispitivanje flutikazon propionata u bolesnika s umjerenim do teškim kroničnim opstruktivnim plućnim bolestima: ispitivanje ISOLDE. BMJ 2000; 320: 1297-303.

15. Sutochnikova OA, Cherniaev AL, Chuchalin AG Inhalacijski glukokortikosteroidi u liječenju bronhijalne astme // Pulmonologija. -1995. - svezak 5.- str. 78 - 83.

16. Allen D.B., Mullen M., Mullen B. Metaanaliza učinka oralnih i inhaliranih kortikosteroida na rast // J. Allergy Clin. Immunol. - 1994. - Vol. 93. - P. 967-976.

17. Hogger P, Ravert J, Rohdewald P. Rastvaranje, vezivanje tkiva i kinetiks vezivanja receptora inhaliranih glukokortikoida. Eur Respir J 1993; 6 (Suppl. 17): 584S.

18. Tsoi A.N. Farmakokinetički parametri modernih inhaliranih glikokortiko-steroida // Pulmonologija. 1999. br. 2. S. 73-79.

19. Miller-Larsson A., Maltson R. H., Hjertberg E. i dr. Reverzibilna konjugacija masnih kiselina budezonida: novi mehanizam za produljeno zadržavanje topički primijenjenog steroida u tkivu dišnih putova // Drug.metabol. Dlspos. 1998; v. 26 N 7: 623-630.A. K., Sjodin, Hallstrom G. Reverzibilno stvaranje estera masnih kiselina budezonida, glukokortikoida protiv astme, u mikrosomima pluća i jetre čovjeka // Lijek. Metabolički. Dlspos. 1997; 25: 1311-1317.

20. Van den Bosch J. M., Westermann C. J. J., Edsbacker J. i sur. Odnos između plućnog tkiva i koncentracije krvnog plazme inhaliranog budezonida // Biopharm Drug. Dlspos. 1993; 14: 455-459.

21. Wieslander E., Delander E. L., Jarkelid L. i dr. Farmakološki značaj reverzibilne konjugacije masnog kiselina budonida uspravljenog u staničnoj liniji štakora in vitro // Am. J. Respir. Stanica. Mol. Biol. 1998; 19: 1-9.

22. Thorsson L., Edsbacker S. Conradson T. B. Taloženje budesonida iz Turbuhalera iz pluća dvostruko je veće od inhalatora pod tlakom p-MDI // Eur. Rcspir. J. 1994; 10: 1839-1844

23. Derendorf H. Farmakokinetička i farmakodinamička svojstva inhaliranih kortikosteroida u odnosu na učinkovitost i sigurnost // Respir. Med. 1997; 91 (Suppl. A): 22-28

24. Jackson W. F. Nebulizirana terapija budesonidom u astmi, znanstveni i praktični pregled. Oxford, 1995: 1-64

25. Trescoli-Serrano C., Ward W. J., Garcia-Zarco M. i sur. Gastrointestinalna apsorpcija inhaliranog budezonida i beklometazona: ima li neki značajan sistemski učinak? // Am. J. Respir. Crit. Njega Med. 1995; 151 (br. 4. dio 2.): A. Borgstrom L. E, Derom E., Stahl E. i sur. Uređaj za inhalaciju utječe na taloženje pluća i bronhodilatacijski učinak terbutalina // Am. J. Respir. Crit. Njega Med. 1996; 153: 1636-1640.

26. Ayres J.G., Bateman E.D., Lundback E., Harris T.A.J. Visoka doza flutikazon propionata, 1 mg dnevno, nasuprot flutikazon propionatu, 2 mg dnevno, ili budezonid, 1,6 mg dnevno, u bolesnika s kroničnom teškom astmom // Eur. Rcspir. J. - 1995. - Vol.8 (4). - P. 579–586.

27. Boe J., Bakke P., Rodolen T. i sur. Steroidi koji se inhaliraju u visokim dozama u astmatičara: Umjereno povećanje efikasnosti i suzbijanje osi hipotalamicpituitarno-nadbubrežne (HPA) // Eur. Rcspir. J. –1994. - Vol. 7. - P. 2179-2184.

28. Dahl R., Lundback E., Malo J. L. i sur. Istraživanje doziranja flutikazon propionata u odraslih bolesnika s umjerenom astmom // Grudi. - 1993. - Vol. 104. - P. 1352-1358.

29. Daley-Yates P.T., Price A.C., Sisson J.R. i dr. Beklometazon dipropionat: apsolutna bioraspoloživost, farmakokinetika i metabolizam nakon intravenske, oralne, intranazalne i inhalacijske primjene kod čovjeka // J. Clin. Pharmacol. - 2001. - Vol. 51. - P. 400-409.

30. Mollmann H., Wagner M., Meibohm B. i dr. Farmakokinetička i farmakodinamička evolucija flutikazon propionata nakon inhalacijske administracijeocija // Eur. J. Clin. Pharmacol. - 1999. - Vol. 53.-P. 459-467.

31. Ninan T. K., Russell G. Asthma, inhalirano liječenje kortikosteroidima i rast, Arch. Dis. Dijete. -1992. - Vol. 67 (6). - P. 703 705.

32. Pedersen S., Byrne P. O. Usporedba učinkovitosti i sigurnosti inhaliranih kortikosteroida u astmi // Eur. J. Alergija. Clin. Immunol. - 1997. - V.52 (39). - P.1-34

33. Thompson P. I. Dostava lijekova u male dišne \u200b\u200bputove // \u200b\u200bAmer. J. Repir. Crit. Med. - 1998. - V. 157. - P.199 - 202.

34. Boker J., McTavish D., Budesonide. Ažurirani pregled njegovih farmakoloških svojstava i terapijske učinkovitosti kod astme i rinitisa // Lijekovi. -1992. - v. 44. - br. 3. - 375 - 407.

35. Calverley P, Pauwels R, Vestibo J i sur. Kombinirani salmeterol i flutikazon u liječenju kronične opstruktivne plućne bolesti: randomizirano kontrolirano ispitivanje. Lancet 2003; 361: 449-56.

36. Procjena upale dišnih putova kod astme / A.M. Vignola. J. Bousquet, P. Chanez i sur. // Am. J. Respir. Crit. Njega Med. - 1998. - V. 157. - P. 184-187.

37. Yashina L.O., Gogunska I.V. Učinkovitost i sigurnost inhalacijskih kortikosteroida u liječenju upale bronhijalne astme // Astma i alergija. - 2002. br. 2. - P. 21 - 26.

38. Učinkovitost i sigurnost inhalacijskih kortikosteroida u suzbijanju akutnih astmatičnih akata kod djece koja su liječena na odjelu za hitne slučajeve: kontrolirano komparativno istraživanje s oralnim prednizolonom / B. Volovits, B. Bentur, Y. Finkelshtein i sur. // J. Allergy Clin. Immunol. - 1998. - V. 102. - N. 4. - P. 605 - 609.

39. Sinopalnikov A.I., Klyachkina I.L. Sredstva za isporuku lijekova u dišne \u200b\u200bputove kod bronhijalne astme // Ruske medicinske vijesti. -2003. Broj 1. S. 15-21.

40. Nicklas RA. Paradoksalni bronhospazam povezan s primjenom inhaliranih beta agonista. J Allergy Clin Immunol 1990; 85: 959-64.

41. Pedersen S. Astma: Osnovni mehanizmi i kliničko upravljanje. Ed. P. J. Barnes. London 1992., str. 701-722

42. Ebden P., Jenkins A., Houston G. i sur. Usporedba dva tretmana kortikosteroidnim aerosolom u visokim dozama, beklometazon dipropionat (1500 mcg / dan) i budezonid (1600 mcg / dan), za kroničnu astmu // Thorax. - 1986. - Vol. 41. - P.869-874.

43. Brown P.H., Matusiewicz S.P., Shearing C. i dr. Sistemski učinci steroida koji se inhaliraju u visokim dozama: usporedba beklometazon dipropionata i budezonida kod zdravih ispitanika // Thorax. - 1993. - Vol. 48. - P. 967–973.

44. Sigurnost inhalacijskih i intranazalnih kortikosteroida: lekcije za novo tisućljeće // Sigurnost lijekova. -2000. - Vol. 23. - P. 11–33.

45. Doull I.J.M., Freezer N.J., Holgate S.T. Rast predpubertalne djece s blagom astmom liječen inhalacijskim beklometazon dipropionatom // Am. J.Respir. Crit. Njega Med. - 1995. - Vol. 151. - P. 1715-1719.

46. \u200b\u200bGoldstein D.E., Konig P. Učinak inhaliranog beklometazon dipropionata na funkciju hipotalamicpituitarno-nadbubrežne osi u djece s astmom // Pedijatrija. - 1983. - Vol. 72. - P. 60-64.

47. Kamada A.K., Szefler S.J. Glukokortikoidi i rast djece s astmom // Pediatr. Alergija imunonol. - 1995. - Vol. 6. - P. 145-154.

48. Prahl P., Jensen T., Bjerregaard-Andersen H. Adrenokortikalna funkcija u djece na terapiji visokim dozama steroidnim aerosolom // Alergija. - 1987. - Vol.42. - P. 541-544.

49. Priftis K., Milner A.D., Conway E., Honor J. W. Nadbubrežna funkcija kod astme // Arch. Dis. Dijete. -1990. - Vol. 65. - P. 838-840.

50. Balfour-Lynn L. Rast i dječja astma // Arch. Dis. Dijete. - 1986. - Vol. 61 (11). - P. 1049-1055.

51. Kannisto S., Korppi M., Remes K., Voutilainen R. Supresija nadbubrežne žlijezde, ocjenjena testom adrenokortikotropina s malom dozom i rastom djece u astme koja se liječi inhaliranim steroidima // Časopis za kliničku endokrinologiju i metabolizam. - 2000. - Vol. 85. - P. 652 - 657.

52. Prahl P. Adrenokortikalna supresija nakon liječenja beklometazon dipropionatom i budezonidom // Clin. Exp. Alergija. - 1991. - Vol. 21.– P. 145–146.

53. Tabachnik E., Zadik Z. Dnevni lučenje kortizola tijekom terapije inhaliranim beklometazon dipropionatom u djece s astmom // J. Pediatr. -1991. - Vol. 118. - P. 294-297.

54. Capewell S., Reynolds S., Shuttleworth D. et al. Purpura i dermalno stanjivanje povezano s kortikosteroidima koji se inhaliraju u visokim dozama // BMJ. - 1990. Vol.300. - P. 1548-1551.

Udisani glukokortikosteroidi u liječenju bronhijalne astme

Trenutno su inhalacijski glukokortikosteroidi (ICS) najučinkovitiji lijekovi za osnovnu terapiju bronhijalne astme (BA). Veliki broj studija dokazao je sposobnost ICS-a da smanji ozbiljnost simptoma astme, poboljša funkciju vanjskog disanja (FVD) i smanji bronhijalnu hiperreaktivnost, što u konačnici dovodi do poboljšanja kvalitete života.

Sljedeći ICS trenutno se koriste u kliničkoj praksi za astmu (tablica 1):

Beklometazon dipropionat (BDP);

Budesonide (BUD);

Triamcinolon acetonid (TA);

Flunizolid (FLU);

Flutikazon propionat (FP).

Mehanizam djelovanja ICS

Da bi se dogodio protuupalni učinak, molekula glukokortikosteroida (GCS) mora aktivirati unutarćelijski receptor. Molekule GCS-a, odložene tijekom udisanja na površini epitela dišnih puteva, zbog svoje lipofilnosti, difundiraju kroz staničnu membranu i prodiru u citoplazmu stanice. Tamo djeluju s vežućim steroidnim receptorima, tvoreći GCS-receptorski kompleks. Ovaj aktivni kompleks, uslijed stvaranja dimera, prodire u nuklearnu membranu i veže se za ciljni gen u regiji koja se naziva GCS odgovorni element. Kao rezultat toga, GCS utječe na transkripciju gena, suzbijajući trans-

^ A.B. nizovi

Zavod za kliničku farmakologiju Ruskog državnog medicinskog sveučilišta

kriptografija protuupalnih molekula ili povećanjem transkripcije protuupalnih molekula. Taj se postupak naziva transaktivacija.

Na kraju interakcije, receptorski kompleks se odvoji od DNA ili faktora transkripcije, GCS komponenta se oslobodi i metabolizira, i

Tablica 1. ICS preparati

Trgovinski važeći obrazac za puštanje

naziv tvari (jednostruka doza, μg)

Beklazon Eco

Beklazon Eco Light Disanje

Beklojet

Becloforte

Benacourt

Puimicort

suspenzija

Puimicort

turbuhaler

Flixotide Seretide *

BDP DAI (100, 250)

BDP AIM, aktiviran inhalacijom (100, 250)

BDP DAI sa odstojnikom (250)

BDP DAI (250)

BDP DAI (50, 100)

BUD DPI (200)

BUD Suspenzija za inhalaciju kroz nebulizator (250, 500 µg / ml)

BUD DPI (100, 200)

FP DAI (25, 50, 125, 250), DPI (50, 100, 250, 500)

Symbicort

turbuhaler *

Salme - DPI (50/100, 50/250, terol + 50/500), AIM (25/50, + FP 25/125, 25/250)

BUD + DPI (80 / 4,5; 160 / 4,5) + for-moterol

Legenda: AIM - izmjereni aerosolni inhalator, DPI - dozirani inhalator u prahu. * Kombinirani pripravci koji sadrže ICS i β2-agonist dugog djelovanja.

Klinička farmakologija

Tablica 2. Farmakokinetički parametri ICS-a (prema Izvješću stručne skupine-2, 1997; Tsoi A.N., 1999)

Farmakokinetička BDP BUD TA FLU FP

pokazatelji

Oralna bioraspoloživost,% 20 11 23 20<1

Inhalacijska bioraspoloživost,% 25 28 22 39 16

Slobodni udio lijeka u plazmi,% 13 12 29 20 10

?! § o k l CQ 0,1 2,8 2,0 1,6 7,8

Lokalna aktivnost * 600 980 3 O 3 O 1200

Vrijeme polu-disocijacije s GCS receptorima, h 7,5 5,1, 9 3, 3,5 10,5

Afinitet za GCS receptor ** 13,5 9,6 3, 1,8 18,0

Zračenje sustava, l / h 230 84 37 58 69

* U McKenzie testu, gdje se aktivnost deksametazona uzima kao 1. ** U usporedbi s deksametazonom.

receptor ulazi u novi ciklus funkcioniranja.

Farmakokinetika ICS-a

ICS se razlikuju u omjeru sistemskog djelovanja i lokalnog protuupalnog djelovanja, što se često procjenjuje vazokonstriktivnim učinkom lijekova na kožu (McKenzie test).

Lokalna aktivnost ICS-a određena je sljedećim svojstvima:

lipofilnost;

Sposobnost zadržavanja u tkivima;

Nespecifični afinitet tkiva (nereceptor);

Afinitet za GCS receptore;

Stupanj primarne inaktivacije u jetri;

Trajanje komunikacije s ciljanim stanicama.

Farmakokinetički parametri ICS prikazani su u tablici. 2.

Bioraspoloživost ICS je zbroj bioraspoloživosti doze apsorbirane iz

gastrointestinalnog trakta (GIT) i bioraspoloživost doze apsorbirane iz pluća. Kada se koristi PAMI (bez odstojnika), otprilike 10-20% doze lijeka ulazi u pluća, a zatim u sistemsku cirkulaciju, a većina (oko 80%) se guta. Konačna sistemska bioraspoloživost ove frakcije ovisi o učinku prvog prolaska kroz jetru. Sigurnost lijeka određuje se uglavnom njegovom bioraspoloživošću iz gastrointestinalnog trakta i obrnuto je proporcionalna njemu.

Mjere koje smanjuju sedimentaciju lijeka u orofarinksu (upotreba odstojnika aktiviranog inhalacijom AIM-a, ispiranje usta i grla nakon udisanja) značajno smanjuju oralnu bioraspoloživost ICS-a. Teoretski je moguće smanjiti količinu GCS-a koji ulazi u krvotok iz pluća ako se njegov metabolizam u plućima poveća, ali jačina lokalnog djelovanja također se smanjuje.

ICS se također razlikuju po lipofilnosti. Najviše lipofilni lijek je FP, slijede BDP i BUD, dok su TA i FLU hidrofilni lijekovi.

Klinička učinkovitost ICS

Od velikog je značaja odabir dnevne doze ICS-a, što je posljedica imenovanja kojeg se može postići brz i stabilan učinak.

Doza ICS-a potrebna za sprečavanje pogoršanja astme može se razlikovati od doze potrebne za kontrolu simptoma stabilne astme. Pokazano je da niske doze ICS-a učinkovito smanjuju učestalost egzacerbacija i potrebu za P2-agonistima, poboljšavaju parametre FVD-a, smanjuju ozbiljnost upale u dišnim putovima i bronhijalnu hiperreaktivnost, ali za bolju kontrolu upale i maksimalno smanjenje bronhijalne hiperreaktivnosti potrebne su visoke doze.

pS IHKS. Pored toga, kontrola BA može se postići mnogo brže uz uporabu većih doza ICS (razina dokaza A). No, s povećanjem doze ICS-a povećava se vjerojatnost sustavnih štetnih učinaka (NE). Međutim, ICS s niskom i umjerenom dozom rijetko uzrokuju klinički značajan NE i imaju dobar omjer rizika / koristi (dokaz A).

Sve to ukazuje na potrebu prilagodbe ICS terapije (doziranje, promjena lijeka ili uređaja za dostavu), ovisno o bolesnikovom stanju i uzimajući u obzir farmakokinetički profil ICS-a. Ovdje su glavna stajališta medicinskih dokaza u vezi s primjenom ICS-a u AD.

Svi ICS lijekovi u izjednačenoj dozi su podjednako učinkoviti (razina dokaza A).

Podaci o učinku AF od doze-odgovor su pomiješani. Tako neki autori primjećuju porast ovisan o dozi, dok su u drugim studijama primjena niskih (100 µg / dan) i visokih (1000 µg / dan) doza AF gotovo jednako učinkovita.

Randomizirana, dvostruko slijepa, placebo kontrolirana studija START (inhalacijski steroidni tretman kao redovita terapija u ranoj studiji astme) dizajnirana je kako bi odgovorila na pitanje o prednostima ranog propisivanja ICS (budezonida) u bolesnika s blagom astmom. Analizom dinamike FVD-a potvrđen je povoljan učinak rane terapije ICS-om.

Kada koriste ICS 4 puta dnevno, njihova učinkovitost je nešto veća nego kod 2 puta dnevno (razina dokaza A).

U slučaju nedovoljne kontrole BA, poželjno je dodavanje lijeka druge klase ICS-u zbog povećanja doze ICS-a (razina dokaza A). Najučinkovitije prepoznato

kombinacija ICS-a s dugo djelujućim β2-agonistima (salmeterol ili formoterol).

Bolesnici s vrlo teškom astmom koji zahtijevaju stalni unos sistemskih kortikosteroida trebali bi primiti ICS zajedno s njima (razina dokaza A).

Brojne smjernice sadrže preporuku za udvostručenje doze ICS-a u slučaju pogoršanja astme, ali ova se preporuka ne temelji na dokazima. Suprotno tome, preporuka za propisivanje sistemskih kortikosteroida za pogoršanje astme odnosi se na razinu dokaza A.

ICS sigurnost

Problem proučavanja sigurnosti ICS-a posebno je relevantan, s obzirom na broj pacijenata koji pate od BA i koji su prisiljeni uzimati ICS godinama.

Sistemski NE u ICS-u su različiti i ovise o njihovoj dozi, farmakokinetičkim parametrima i vrsti inhalatora. Potencijalni sistemski NE uključuju:

Suzbijanje hipotalamo-hipofize-nadbubrežnog sustava (HPA);

Smanjena linearna stopa rasta u djece;

Učinak na metabolizam kostiju;

Učinci na metabolizam lipida;

Razvoj katarakte i glaukoma. Najčešći predmet rasprave

ostaje utjecaj na HPA i brzinu linearnog rasta kod djece.

Utjecaj na HGNS

Najosjetljiviji testovi za procjenu funkcije HPA uključuju: praćenje razine kortizola u serumu tijekom dana; mjerenje kortizola u urinu prikupljenom preko noći ili dnevno; test sa stimulacijom adrenokortikotropnog hormona (ACTH).

Učinak različitih ICC-a na HPA bio je predmet mnogih studija. Njihovi su rezultati često bili oprečni.

Klinička farmakologija

Tako je kod odraslih dobrovoljaca primijećeno da BDP ima veći učinak na HPA od BUD-a, mjereno dnevnim izlučivanjem kortizola iz urina. U drugom istraživanju, BDP, BUD, TA i AF u dozi od 2000 μg / dan uzrokovali su statistički značajnu supresiju kortizola u plazmi, s AF u najvećoj mjeri. U trećem ispitivanju, kada smo uspoređivali iste doze FP i BDP (1500 µg / dan), koje su korištene 1 godinu za liječenje umjerene i teške astme, nije bilo razlika između skupina u stanju HPA (razina kortizola u plazmi i izlučivanje kortizola iz urina).

Dakle, sposobnost inhibicije HPA pokazala se za sve ICS (posebno u visokim dozama), pa je zaključeno da je važno koristiti minimalnu dozu ICS-a potrebnu za održavanje kontrole nad simptomima AD.

Utjecaj na linearnu stopu rasta kod djece

U istraživanju START, linearna stopa rasta u djece u dobi od 5 do 15 godina s liječenjem budesonidom bila je značajno niža nego kod placeba: razlika između skupina bila je 0,43 cm godišnje. Treba napomenuti da se usporavanje rasta nije značajno razlikovalo između djece koja su primala budezonid u dozama od 200 ili 400 mcg / danu. Retardacija rasta bila je izraženija tijekom prve godine liječenja, a zatim se smanjila. Slični podaci dobiveni su u drugim dugoročnim studijama ICS-a kod djece s BA.

Lokalni NE

Lokalni NE ICS uključuju kandidijazu usne šupljine i orofarinksa, disfoniju, kašalj koji nastaju zbog iritacije gornjih dišnih putova, paradoksalni bronhospazam.

Kod uzimanja niskih doza ICS učestalost lokalnih NE je mala. Dakle, kandidijaza usne šupljine javlja se u 5% bolesnika.

pacijenti koji koriste niske doze ICS-a, a kada koriste visoke doze, njegova učestalost može doseći 34%. Dizfonija se opaža u 5-50% bolesnika koji koriste ICS, a povezana je i s visokim dozama.

U nekim je slučajevima moguće razviti refleksni kašalj ili čak paradoksalni bronhospazam kao odgovor na udisanje GCS-a. U kliničkoj praksi uzimanje bronhodilatatora često maskira ovu vrstu bronhokonstrikcije. Kada koristite MDI koji sadrže freon, ti se NE mogu povezati s niskom temperaturom (učinak hladnog freona) i velikom brzinom struje aerosola na izlazu iz spremnika, kao i s hiperreaktivnošću dišnih putova na učinak lijeka ili dodatnih komponenti aerosola. Za MDI bez CFC-a (na primjer, Beklazon Eco) karakteristična je manja brzina i viša temperatura aerosola, što smanjuje vjerojatnost refleksnog kašlja i bronhospazma.

Kako bi se spriječio razvoj lokalnih NE, pacijenti koji redovito uzimaju ICS trebali bi isprati usta vodom i koristiti inhalator nakon inhalacije (stupanj dokaza A). Kada koristite PAM s odstojnikom, nema potrebe za koordinacijom udisanja i pritiskanja balona. Velike čestice lijeka smještaju se na stijenke razmaka, smanjujući na taj način njegovo taloženje na sluznici usta i ždrijela i, kao posljedicu, minimizirajući sistemsku apsorpciju ICS-a. Učinkovitost kombinacije AIM-a i odstojnika usporediva je s uporabom nebulizatora.

Utjecaj ICS dostavnih vozila na učinkovitost BA terapije

Glavna prednost načina inhalacije za isporuku kortikosteroida izravno u dišne \u200b\u200bputove je učinkovitije stvaranje visokih koncentracija lijeka u dišnim putovima i minimiziranje

tamne NE. Učinkovitost inhalacijske terapije za BA izravno ovisi o taloženju lijeka u donjim dišnim putovima. Gnojno taloženje lijekova kod korištenja različitih uređaja za inhalaciju kreće se od 4 do 60% dozirane doze.

Od svih inhalacijskih uređaja, konvencionalni MDI su najmanje učinkoviti. To je zbog poteškoća u provođenju udisanja i, prije svega, sinkronizacije udisanja i pritiska patrone. Samo 20-40% pacijenata može reproducirati ispravnu tehniku \u200b\u200binhalacije koristeći uobičajene PAMI. Ovo je pitanje posebno akutno kod starijih osoba, djece, kao i kod težih oblika astme.

Korištenje odstojnika ili drugih vrsta inhalatora koji ne zahtijevaju preciznu koordinaciju pokreta tijekom udisanja od pacijenta može riješiti probleme s tehnikom inhalacije. Takvi uređaji uključuju DPI (turbuhaler, multidisk, itd.) I AIM-ove aktivirane udisanjem (Beklazon Eco Light disanje).

Suvremeni inhalatori s više doza praha (turbuhaler, multidisc) mogu povećati plućno taloženje lijekova za oko 2 puta u usporedbi s MDI. Međutim, treba imati na umu da određeni broj pacijenata, iz subjektivnih ili objektivnih razloga, ne može koristiti DPI, štoviše, njihova distribucija ograničena je visokim troškovima.

MDI koji potiču nadahnuće predstavljeni su u Rusiji pomoću uređaja za inhalaciju nazvanog Lagano disanje. U obliku takvog inhalatora proizvodi se ICS beklo-metazon dipropionat (Beklazon Eco Light Disreating). Ovaj proizvod ne sadrži Freon, a novo gorivo, hidrofluoroal-limenka, kada se raspršuje, stvara ultradisperzirani BDP aerosol. Manje čestice aerosola bolje prodiru u donje

respiratorni trakt - odlaganje pluća Beklazon Eco je 2 puta veće nego kod ostalih BDP lijekova. To se očituje u pristupu doziranju Beklazon Eko: prilikom prelaska na ovaj lijek s drugih lijekova BDP ili budezonida, doza se smanjuje za 2 puta, a pri prelasku s flutikazon propionata ostaje ista.

DAI Jednostavno disanje uklanja poteškoće s udisanjem: kada se otvori poklopac inhalatora, otvori se opruga, koja automatski oslobađa dozu lijeka u trenutku udisanja. Ne treba pravilno pritisnuti inhalator, jer se inhalator "prilagođava" udisanju (ako usnik nije omotan usnama i ako inhalacija nije započeta, lijek se ne otpušta). Također, zahvaljujući novom pogonskom gorivu, nema potrebe tresti limenku prije udisanja.

Posebno je teško djeci uskladiti udisanje s pritiskom na limenku. Stoga se Beklazon Eco Light disanje može koristiti u dječjoj praksi.

Važan detalj: Beklazon Eco Light Disanje je završeno optimizatorom - kompaktnim odstojnikom, koji ima dodatni preventivni učinak protiv NE i poboljšava kvalitetu tretmana.

Globalna strategija za liječenje i prevenciju bronhijalne astme. Revizija 2002 / Per. s engleskog. ed. Chuchalina A.G. M., 2002. Emelyanov A.V., Shevelev S.E., Amosov V.I. i druge terapijske mogućnosti inhaliranog glukokortikoida u bronhijalnoj astmi // Ter. arhiva. 1999. br. 8. S. 37-40. Tsoi A.N. Farmakokinetički parametri modernih inhaliranih glukokortikosteroida // Pulmonologija. 1999. br. 2. S. 73-79.

Chuchalin A. G. Bronhijalna astma. M., 1997. T. 2.S. 213-269.