Сучасні методи діагностики та лікування пароксизмальної нічний гемоглобинурии. Пароксизмальна нічна гемоглобінурія (хвороба Маркьяфави-Мікеле) Пнг хвороба

Catad_tema Захворювання крові - статті

МКБ 10: D61.1, D61.2, D61.3, D61.8, D61.9

Рік затвердження (частота перегляду): 2014 (перегляд кожні 2 роки)

ID: КР121

Професійні асоціації:

• Національне гематологічне суспільство

затверджено

Російське суспільство гематологів

узгоджені

Науковою радою Міністерства охорони здоров'я Російської Федераціі__ __________201_ р

критерії якості

Рівень достовірності доказів

діагностичні заходи

Виконан клінічний аналіз крові розширений

Виконано морфологічний і цитохимические дослідження препарату кісткового мозку

Виконано цитогенетическое дослідження клітин кісткового мозку

Виконано морфологічний (гістологічне) дослідження препарату кісткового мозку

Виконана рентгенографія органів грудної клітини та / або комп'ютерна томографія органів грудної клітки і головного мозку

Подієві (смислові, змістовні, процесні) критерії якості

Виконано морфологічний і / або гістологічне та / або стандартного цитогенетичного дослідження препарату кісткового мозку

Проведена комбінована імуносупресивної терапії (при відсутності протипоказань)

Виконано визначення HLA-типування сіблінгов

Виконана консультація в трансплантаційному центрі протягом 3-х місяців від моменту констатації рефрактерного течії

Тимчасові критерії оцінки якості

Виконана імуносупресивної терапії протягом 1 місяця після гістологічного і / або цитогенетичного підтвердження діагнозу (при відсутності медичних протипоказань)

Виконано оцінку клініко-гематологічних показників в процесі терапії не рідше 2 рази в тиждень до досягнення повного гематологічного відповіді

Виконано морфологічне дослідження препарату кісткового мозку з оцінкою кістковомозкового кровотворення після завершення програми терапії

Виконано стандартне цитогенетическое дослідження препарату кісткового мозку (дослідження не менше 20 метафаз) і / або проведення дослідження кісткового мозку методом флуоресцентної гібридизації (в разі неінформативності цитогенетичного дослідження для виявлення характерних для мієлодиспластичного синдрому аномалій)

Проведено визначення клону пароксизмальної нічний гемоглобинурии методом високочутливої \u200b\u200bпроточної цитометрії кожні 6-12 міс, оцінка клініко-лабораторних ознак гемолізу

Виконано морфологічний і / або гістологічне та / або стандартне цитогенетическое дослідження перед черговим етапом лікування

Проведено повторний курс антітімоцітарний глобуліну, визначення HLA-типування (з метою визначення наявності донорів аллогенного кісткового мозку, при відсутності відповіді через 3-6 місяців)

Список літератури

1. Кохно О.В., Піменова М.А., Паровічнікова Е.Н., Домрачева Є.В. С.В.Г. Виявлення прихованих аномалій каріотипу при мієлодиспластичний синдром. / С. В. Г. Кохно О.В., Піменова М.А., Паровічнікова Е.Н., Домрачева Є.В. // Гематологія і трансфузіологія - 2014. - Т. 59 - № 1 - 25-28С.

1. Кулагін А.Д.Апластіческая анемія / Кулагін А.Д. / Під ред. К.В.А. Лисуков І.А. - - Новосибірськ: Наука, 2008. Вип. Наука.
2. Михайлова Е.А. Протокол програмного лікування хворих на апластичну анемію: комбінована імуносупресивної терапії / під ред. В.Г.Савченко. Москва: Практика, 2012. - 135-150с.
3. Afable M.G. Clonal evolution in aplastic anemia. / M. G. Afable, R. V Tiu, J. P. Maciejewski // Hematology Am. Soc. Hematol. Educ. Program - 2011. - Т. 2011 - 90-5с.
4. Bacigalupo A. Treatment strategies for patients with severe aplastic anemia. / A. Bacigalupo // Bone Marrow Transplant. - 2008. - Т. 42 Suppl 1 - № SUPPL.1 - S42-S44с.
5. Borowitz M.J. Guidelines for the diagnosis and monitoring of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria and related disorders by flow cytometry. / M. J. Borowitz, F. E. Craig, J. A. Digiuseppe, A. J. Illingworth, W. Rosse, D. R. Sutherland, C. T. Wittwer, S. J. Richards // Cytometry B. Clin. Cytom. - 2010. - Т. 78 - № 4 - 211-30с.
6. Kulagin A. Prognostic value of paroxysmal nocturnal haemoglobinuria clone presence in aplastic anaemia patients treated with combined immunosuppression: Results of two-centre prospective study / A. Kulagin, I. Lisukov, M. Ivanova, I. Golubovskaya, I. Kruchkova, S. Bondarenko, V. Vavilov, N. Stancheva, E. Babenko, A. Sipol, N. Pronkina, V. Kozlov, B. Afanasyev // Br. J. Haematol. - 2014. - Т. 164 - № 4 - 546-554с.
7. Marsh J.C.W. Guidelines for the diagnosis and management of aplastic anaemia / JCW Marsh, SE Ball, J. Cavenagh, P. Darbyshire, I. Dokal, EC Gordon-Smith, J. Keidan, A. Laurie, A. Martin, J. Mercieca, SB Killick, R. Stewart, JAL Yin // Br. J. Haematol. - 2009. - Т. 147 - № 1 - 43-70с.
8. Marsh J.C.W. Guidelines for the diagnosis and management of aplastic anaemia. / JCW Marsh, SE Ball, J. Cavenagh, P. Darbyshire, I. Dokal, EC Gordon-Smith, J. Keidan, A. Laurie, A. Martin, J. Mercieca, SB Killick, R. Stewart, JAL Yin / / Br. J. Haematol. - 2009. - Т. 147 - № 1 - 43-70с.
9. Marsh J.C.W. Management of the refractory aplastic anemia patient: what are the options? J. C. W. Marsh, A. G. Kulasekararaj - 2014. - Т. 122 - 3561-3567с.
10. Scheinberg P. Horse antithymocyte globulin as salvage therapy after rabbit antithymocyte globulin for severe aplastic anemia / P. Scheinberg, D. Townsley, B. Dumitriu, P. Scheinberg, B. Weinstein, O. Rios, CO Wu, NS Young // Am . J. Hematol. - 2014. - Т. 89 - № 5 - 467-469с.
11. Scheinberg P. How I treat acquired aplastic anemia. / P. Scheinberg, N. S. Young // Blood - 2012. - Т. 120 - № 6 - 1185-96с.
12. Young N.S. Epidemiology of Aplastic Anemia // Bone Marrow Fail. Syndr. - 1-46с.
13. Young N.S. The problem of clonality in aplastic anemia: Dr Dameshek's riddle, restated // Blood. - 1992. - Т. 79. - № 6. - 1385-1392с.
14. Young N.S. Pathophysiologic mechanisms in acquired aplastic anemia. // Hematology Am. Soc. Hematol. Educ. Program. - 2006. - 72-77с.
15. Young N.S. The relationship of aplastic anemia and PNH. // Int. J. Hematol. - 2002. - Т. 76 Suppl 2. - 168-172с.
16. Zeng Y. The complex pathophysiology of acquired aplastic anaemia. / Y. Zeng, E. Katsanis // Clin. Exp. Immunol. - 2015. - Т. 180 - № 3 - 361-70с.
17. Виноградова М.А.Інфекціонние ускладнення у хворих на апластичну анемію / Виноградова М.А. - Москва: дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук / ГУ «Гематологический науковий центр РАМН», 2009.

Додаток А1. Склад робочої групи

Войцеховський В.В.лікар, г Благовєщенськ

Вопіліна Н.А. ГБУЗ «Тамбовська обласна клінічна лікарня ім. В.Д.Бабенко », г.Тамбов

Гапонова Т.В. к.м.н., заступник генерального директора ФГБУ Гематологический Науковий центр МОЗ Росії, Москва

Голубєва М.Є. «Міський гематологічний центр» при МБУЗ \u200b\u200b«ДКП № 5», Перм

Капорская Т.С. к.м.н., завідуюча відділенням гематології ГБУЗ Іркутська ордена "Знак Пошани" обласна клінічна лікарня, Іркутськ,

Клясова Г.А. д.м.н., професор, завідувач науково-клінічною лабораторією мікробіології ФГБУ Гематологический Науковий центр МОЗ Росії, Москва,

Константинова Т.С. завідуюча відділенням гематології ГБУЗ СО Обласний гематологічний центр Свердловської обласної клінічної лікарні №1, Єкатеринбург,

Кулагін А.Д. д.м.н., заступник головного лікаря по клініці ГБОУ ВПО «Санкт-Петербурзький державний медичний університет ім. акад. І.П. Павлова »МОЗ Росії Санкт-Петербург НДІ дитячої гематології та трансплантології ім. Р.М.Горбачевой,

Лапін В.А. к.м.н., завідувач відділенням гематології ГБУЗ ЯО Обласна клінічна лікарня, Ярославль

Михайлова Е.А. д.м.н., професор, провідний науковий співробітник відділення хіміотерапії гемобластозів і депресій кровотворення ФГБУ Гематологический Науковий центр МОЗ Росії, Москва,

Паровічнікова Е.Н. д.м.н., завідувач науково-клінічним відділом хіміотерапії гемобластозів, депресій кровотворення і трансплантації кісткового мозку ФГБУ Гематологический Науковий центр МОЗ Росії, Москва,

Плоских М.А. ГБУЗ ПК «Пермська крайова клінічна лікарня», Перм

Савченко В.Г. академік, д.м.н., професор, Генеральний директор ФГБУ Гематологический Науковий центр МОЗ Росії, Москва,

Самойлова О.С. к.м.н., завідуюча відділення гематології ГБУЗ Нижегородської області Нижегородська обласна клінічна лікарня ім. М. О. Семашка, Нижній Новгород,

Скрипкіна Н.С.лікар-гематолог Гауз АТ «Амурська обласна клінічна лікарня», Г Благовєщенськ,

Тикунова Т.С. ОГБУЗ «Білгородська обласна клінічна лікарня Святителя Іоасафа», м.Білгород

Троїцька В.В. к.м.н., завідуюча науково-клінічним відділенням хіміотерапії гемобластозів і депресій кровотворення ФГБУ Гематологический Науковий центр МОЗ Росії, Москва,

Устинова Е.Н.к.м.н., науковий співробітник відділення хіміотерапії гемобластозів і депресій кровотворення ФГБУ Гематологический Науковий центр МОЗ Росії, Москва,

Чагорова Т.В. ГБУЗ «Обласний онкологічний диспансер», г.Пенза

Фахівці гематологи;

Фахівці онкологи;

Фахівці терапевти;

Методологія збору доказів

Методи, використані для збору / селекції доказів: пошук в електронних базах даних.

Опис методів, використаних для збору / селекції доказів: доказовою базою для рекомендацій є публікації, що увійшли в Кохрайновскую бібліотеку, бази даних ЕМВАSЕ і МЕDLINE. Глибина пошуку становила 10 років.

Методи, використані для оцінки якості і сили доказів:

Консенсус експертів;

Методи, використані для аналізу доказів:

Систематичні огляди з таблицями доказів.

Опис методів, використаних для аналізу доказів:

При відборі публікацій, як потенційних джерел доказів, використана в кожному дослідженні методологія вивчається для того, щоб переконатися в її валідності. Результат вивчення впливає на рівень доказів, що привласнюється публікації, що в свою чергу впливає на силу, що випливають з неї рекомендацій.

Методологічне вивчення базується на кількох ключових питаннях, які сфокусовані на тих особливостях дизайну дослідження, які істотно впливають на валідність результатів і висновків.

На процесі оцінки безсумнівно може позначатися і суб'єктивний фактор. Для мінімізації потенційних помилок кожне дослідження оцінювалося незалежно, тобто щонайменше двома незалежними членами робочої групи. Будь-які відмінності в оцінках обговорювалися вже всією групою в повному складі. При неможливості досягнення консенсусу, притягувався незалежний експерт.

Таблиці доказів:

таблиці доказів заповнювалися членами робочої групи.

Методи, використані для формулювання рекомендацій:

консенсус експертів.

Індикатори доброякісної практики (Good Ргасtic Points - GРРs):

Економічний аналіз:

Аналіз вартості не проводився і публікації з фармакоекономіки не аналізував.

Зовнішня експертна оцінка;

Внутрішня експертна оцінка.

Справжні рекомендації в попередньою версією були рецензовані незалежними експертами, яких попросили прокоментувати перш за все те, наскільки інтерпретація доказів, що лежать в основі рекомендацій доступна для розуміння.

Отримано коментарі з боку лікарів первинної ланки та дільничних терапевтів щодо дохідливості викладу рекомендацій і їх оцінки важливості рекомендацій, як робочий інструмент повсякденної практики.

Попередня версія була так само спрямована рецензента, який не має медичної освіти, для отримання коментарів, з точки зору перспектив пацієнтів.

Пароксизмальна нічна гемоглобінурія, відома також як хвороба Штрюбінга-Маркіафави, хвороба Маркіафави-Мікеле, - рідкісне захворювання, прогресуюча патологія крові, що загрожує життю пацієнта. Є однією з різновидів придбаних гемолітичних анемій, обумовлених порушеннями будови мембран еритроцитів. Дефектні клітини схильні до передчасного розпаду (гемолізу), що протікає всередині судин. Хвороба має генетичну природу, але не вважається успадковане.

Частота народження - 2 випадки на 1 мільйон осіб. Захворюваність 1,3 випадку на мільйон чоловік протягом року. Переважно проявляється в осіб у віці 25-45 років, залежність захворюваності від статі та раси не визначена. Відомі поодинокі випадки захворювання у дітей і підлітків.

Важливо: середній вік виявлення хвороби - 35 років.

причини захворювання

Причини і фактори ризику розвитку захворювання невідомі. Встановлено, що патологія обумовлена \u200b\u200bмутацією гена PIG-A, розташованого в короткому плечі Х-хромосоми. Мутагенний фактор на даний момент не встановлено. У 30% випадків захворюваності нічний пароксизмальної гемоглобинурией простежується зв'язок з іншим захворюванням крові - апластичну анемію.

Освіта, розвиток і дозрівання клітин крові (гемопоез) протікає в червоному кістковому мозку. Всі спеціалізовані клітини крові утворюються з так званих стовбурових, неспеціалізованих, клітин, що зберегли здатність до поділу. Утворилися в результаті послідовних поділів і перетворень зрілі клітини крові виходять в кровоносне русло.

До розвитку ПНГ призводить мутація гена PIG-A навіть в одній-єдиній клітині. Поразка гена змінює і активність клітин в процесах підтримки обсягу кісткового мозку, мутантні клітини розмножуються активніше нормальних. У кровотворної тканини досить швидко утворюється популяція клітин, які продукують дефектні формені елементи крові. При цьому мутантний клон не відноситься до злоякісних утворень і може мимоволі зникнути. Найбільш активне заміщення нормальних клітин кісткового мозку мутантів відбувається в процесах відновлення тканини кісткового мозку після значних поразок, викликаних, зокрема, апластичну анемію.

Пошкодження гена PIG-A призводить до порушень синтезу сигнальних білків, які захищають клітини організму від впливу системи комплементу. Система комплементу - специфічні білки плазми крові, які забезпечують загальну імунний захист. Ці білки зв'язуються з пошкодженими еритроцитами і розплавляють їх, а вивільнилися гемоглобін змішується з плазмою крові.

Класифікація

На підставі наявних даних про причини і особливості патологічних змін розрізняють кілька форм пароксизмальної нічний гемоглобинурии:

1. Субклиническую.
2. Класичну.
3. Пов'язану з порушеннями гемопоезу.

Субклінічній формі захворювання часто передує апластична анемія. Клінічних проявів патології немає, проте присутність невеликої кількості дефектних клітин крові виявляється тільки при лабораторних дослідженнях.

На замітку. Існує думка, що ПНГ є більш складне захворювання, першою стадією якого є апластична анемія.

Класична форма протікає з проявами типових симптомів, в крові хворого присутні популяції дефектних еритроцитів, тромбоцитів і деяких видів лейкоцитів. Лабораторні методи дослідження підтверджують внутрішньосудинне руйнування патологічно змінених клітин, порушення гемопоезу не виявляються.

Після перенесених захворювань, що призводять до недостатності кровотворення розвивається третя форма патології. Виражена клінічна картина і внутрішньосудинний лізис еритроцитів розвиваються на тлі поразки кісткового мозку.

Існує й альтернативна класифікація, згідно з якою виділяють:

1. Власне ПНГ, ідіопатичну.
2. Розвивається як супутній синдром при інших патологіях.
3. Розвивається як наслідок гіпоплазії кісткового мозку.

Ступінь тяжкості перебігу захворювання в різних випадках не завжди взаємопов'язана з кількістю дефектних еритроцитів. Описано як випадки субклінічного перебігу при утриманні видозмінених клітин, що наближається до 90%, так і вкрай важкі, при заміщенні 10% нормальної популяції.

розвиток захворювання

На даний момент відомо, що в крові хворих пароксизмальної нічний гемоглобінурія в крові можуть бути присутніми три типи еритроцитів з різною чутливістю до руйнування системою комплементу. Крім нормальних клітин в кровоносній руслі циркулюють еритроцити, чутливість яких в рази перевищують нормальну. У крові пацієнтів з діагностованою хворобою Маркіафави-Мікеле виявлялися клітини, чутливість яких до комплементу вище норми в 3-5 і 15-25 разів.

Патологічні зміни зачіпають і інші формені елементи крові, а саме тромбоцити і гранулоцити. У розпалі хвороби у пацієнтів виявляється панцитопенія - недостатній вміст клітин крові різних типів.

Ступінь тяжкості прояви захворювання залежить від співвідношення між популяціями здорових і дефектних клітин крові. Максимальний вміст еритроцитів, надчутливих до комплемент-залежного гемолизу досягається протягом 2-3 років з моменту мутації. У цей час проявляються перші типові симптоми захворювання.

Патологія зазвичай розвивається поступово, гостре кризового початок спостерігається рідко. Загострення проявляються на тлі менструації, сильних стресів, гострих вірусних захворювань, хірургічного втручання, лікування деякими препаратами (зокрема, залізовмісними). Іноді захворювання загострюється при вживанні деяких продуктів або без очевидних причин.

Є дані про прояви хвороби Маркіафави-Мікеле внаслідок опромінення.

Розчинення клітин крові в тій чи іншій мірі у хворих з встановленою пароксизмальної нічний гемоглобінурія відбувається постійно. Періоди помірного течії перемежовуються гемолітичними кризами, масовим руйнуванням еритроцитів, яке призводить до різкого погіршення стану пацієнта.

Поза кризу хворих турбують прояви помірної загальної гіпоксії, такі як задишка, напади аритмії, загальна слабкість, погіршується переносимість фізичних навантажень. Під час кризу проявляються болі в животі, локалізовані переважно в області пупка, в попереку. Сеча забарвлюється в чорний колір, найтемніша порція - ранкова. Причини цього явища поки не встановлені остаточно. При ПНГ розвивається незначна пастозність особи, помітна жовтушність шкіри та склер.

На замітку! Типовий симптом захворювання - забарвлення сечі. Приблизно о пів на відомих випадків захворювання не проявляється.

У періодах між кризами у хворих можуть спостерігатися:

• анемія;
• схильність до тромбозів;
• збільшення печінки;
• прояви міокардіодистрофії;
• схильність до запалень інфекційного походження.

При руйнуванні клітин крові вивільняються речовини, що підвищують згортання, що і викликає тромбози. Можливе утворення тромбів в судинах печінки, нирок, поразок схильні також коронарні і церебральні судини, що може привести до летального результату. Тромбози, локалізовані в судинах печінки, призводять до збільшення розмірів органу. Порушення внутрипеченочного кровотоку тягнуть за собою дистрофічні зміни тканин. При закупорці системи портальної вени або вен селезінки розвивається спленомегалія. Порушення обміну азоту супроводжуються порушеннями функцій гладкої мускулатури, деякі хворі скаржаться на труднощі ковтання, спазми стравоходу, у чоловіків можлива еректильна дисфункція.

Важливо! Тромботичні ускладнення при ПНГ переважно вражають вени, артеріальні тромбози розвиваються рідко.

Відео - Пароксизмальна нічна гемоглобінурія

Механізми розвитку ускладнень ПНГ

Гемолітичний криз проявляється наступними симптомами:

• гострий біль в животі, викликана множинним тромбозом дрібних мезентеріальних вен;
• посилення желтушности;
• болю в області попереку;
• зниження артеріального тиску;
• підвищена температура тіла;
• забарвлення сечі в чорний або темно-коричневий колір.

У рідкісних випадках розвивається «гемолітична нирка», специфічна минуща форма ниркової недостатності, яка супроводжується гострою анурією. Внаслідок порушення видільної функції в крові накопичуються азотомісткі органічні сполуки, які є кінцевими продуктами розпаду білка, розвивається азотемія. Після виходу хворого з кризи зміст формених елементів в крові поступово відновлюється, жовтушність і прояви анемії частково згасають.

Найбільш поширений варіант перебігу захворювання - кризового, переміжне періодами стабільного задовільного стану. У деяких хворих періоди між кризами дуже короткі, недостатні для відновлення складу крові. У таких пацієнтів розвивається стійка анемія. Зустрічається і варіант перебігу з гострим початком і частими кризами. Згодом кризи стають рідше. В особливо важких випадках можливий летальний результат, до якого призводять гостра ниркова недостатність або тромбоз судин, що живлять серце або мозок.

Важливо! Добових закономірностей у розвитку гемолітичних кризів не виявлено.

У рідкісних випадках хвороба може мати і тривалий спокійний плин, описані поодинокі випадки одужання.

діагностика

На ранніх стадіях хвороби діагностика утруднена в силу прояви розрізнених неспецифічних симптомів. Для постановки діагнозу іноді потрібно кілька місяців спостережень. Класичний симптом - специфічне забарвлення сечі - виявляється під час кризів і не у всіх пацієнтів. Підставами для підозри на хворобу Маркіафави-Мікеле є:

• дефіцит заліза невідомої етіології;
• тромбози, головні болі, напади болю в попереку і животі без видимих \u200b\u200bпричин;
• гемолітична анемія нез'ясованого походження;
• розплавлення клітин крові, що супроводжується панцитопенией;
• гемолітичні ускладнення пов'язані з переливанням свіжої донорської крові.

В процесі діагностики важливо встановити факт хронічного внутрішньосудинного розпаду еритроцитів і виявити специфічні серологічні ознаки ПНГ.

У комплексі досліджень при підозрі на нічну пароксизмальную гемоглобинурию крім загальних аналізів сечі і крові проводяться:

• визначення вмісту гемоглобіну і гаптоглобина в крові;
• иммунофенотипирование методом проточної цитометрії для виявлення популяцій дефектних клітин;
• серологічні проби, зокрема, проба Кумбса.

Необхідна диференціальна діагностика з гемоглобинурией і анемією іншої етіології, зокрема, слід виключити аутоімунних гемолітична анемія. Спільними симптомами є анемія, жовтушність, підвищення вмісту білірубіну в крові. Збільшення печінки або \\ і селезінки спостерігаються не у всіх пацієнтів

ознаки	аутоімунна гемолітична анемія	ПНГ
проба Кумбса	+	-
Підвищений вміст вільного гемоглобіну в плазмі крові	-	+
Тест Хартмана (сахарозний)	-	+
Тест Хема (кислотний)	-	+
Гемосидерин в сечі	-	+
тромбози	±	+
гепатомегалия	±	±
спленомегалія	±	±

Результати тесту Хартмана і Хема специфічні для ПНГ і є найважливішими діагностичними ознаками.

лікування

Купірування гемолітичного кризу проводиться шляхом повторних переливань еритроцитної маси, розмороженої або попередньо багаторазово відмитої. Вважається, що для досягнення стійкого результату потрібно не менше 5 переливань, проте кількість переливань може відрізнятися від середнього і визначається ступенем тяжкості стану пацієнта.

Увага! Кров без попередньої підготовки переливати таким пацієнтам не можна. Переливання донорської крові ускладнює перебіг кризу.

Для симптоматичного усунення гемолізу пацієнтам може бути призначений неробол, але після відміни препарату можливі рецидиви.

Додатково призначаються препарати фолієвої кислоти, заліза, гепатопротектори. При розвитку тромбозів застосовують антикоагулянти прямої дії і гепарин.

У вкрай рідкісних випадках пацієнту показана спленектомія - видалення селезінки.

Всі зазначені заходи відносяться до підтримуючих, вони полегшують стан пацієнта, але не усувають популяцію мутантних клітин.

0

Пароксизмальна нічна гемоглобінурія - рідкісне придбане жізнеугрожающих захворювання крові. Патологія викликає руйнування червоних кров'яних клітин - еритроцитів. Лікарі називають цей процес гемолизом, а термін «гемолітична анемія» в повній мірі характеризує недуга. Інша назва такої анемії - хвороба Маркіафави-Мікеле, по іменах учених, докладно описали патологію.

Причини і суть захворювання

Пароксизмальна нічна гемоглобінурія зустрічається нечасто - зазвичай реєструється 1-2 випадки на 1 мільйон осіб в популяції. Це хвороба дорослих людей щодо молодого віку, середній вік постановки діагнозу - 35-40 років. Маніфестація хвороби Маркіафави-Мікеле в дитячому та підлітковому віці - велика рідкість.

Основна причина хвороби - мутація одного-єдиного гена стовбурових клітин під назвою PIG-A.Розташований цей ген в Х-хромосомі клітин кісткового мозку. Точні причини і мутагенні фактори даної патології до сих пір невідомі. Виникнення пароксизмальної нічний гемоглобинурии тісно пов'язане з апластичну анемію. Статистично доведено, що 30% випадків виявлену хворобу Маркіафави-Мікеле є наслідком перенесеної апластичної анемії.

Процес формування клітин крові називається гемопоезу. Еритроцити, лейкоцити і тромбоцити формуються в кістковому мозку - особливому губчастої речовини, розташованому в центрі деяких кісткових структур організму. Попередниками всіх клітинних елементів крові є стовбурові клітини, при поступовому розподілі яких і формуються нові елементи крові. Пройшовши всі процеси дозрівання і формування, формені елементи виходять в кровотік і починають виконувати свої функції.

Для розвитку хвороби Маркіафави-Мікеле достатньо наявності мутації вищеназваного гена PIG-A в одній стовбурової клітини. Аномальна клітина-попередник постійно ділиться і «клонує» сама себе. Так вся популяція стає патологічно зміненої. Неповноцінні еритроцити дозрівають, формуються і виходять у кров'яне русло.

Суть змін полягає у відсутності на мембрані еритроцитів особливих білків, що відповідають за захист клітини від власної імунної системи - системи комплементу. Система комплементу - набір білків плазми крові, захищають організм від різних інфекційних агентів. У нормі всі клітини організму захищені від своїх імунних білків. При пароксизмальної нічний гемоглобинурии такий захист відсутній. Це призводить до руйнування або гемолизу еритроцитів і виходу вільного гемоглобіну в кров.

Клінічні прояви і симптоматика

З огляду на різноманітних клінічних проявів діагноз пароксизмальна нічна гемоглобінурія іноді може бути достовірно виставлений тільки після декількох місяців діагностичного пошуку. Справа в тому, що класичний симптом - виділення сечі темно-коричневого кольору (гемоглобінурія) зустрічається тільки у 50% пацієнтів. Класичним є наявність гемоглобіну в ранкових порціях сечі, протягом дня вона, як правило, світлішає.

Виділення гемоглобіну з сечею пов'язано з масивним дозволом еритроцитів. Медики називають такий стан гемолитическим кризом. Спровокувати його може інфекційне захворювання, непомірний прийом алкоголю, фізичні навантаження або стресові ситуації.

Термін пароксизмальна нічна гемоглобінурія виник через переконання, що гемоліз і активація системи комплементу запускається дихальним ацидозом під час сну. Пізніше ця теорія була спростована. Гемолітичні кризи відбуваються в будь-який час доби, але накопичення і концентрація сечі в сечовому міхурі протягом ночі призводить до специфічних змін кольору.

Основні клінічні аспекти пароксизмальної нічний гемоглобинурии:

1. Гемолітична анемія - зниження кількості еритроцитів і гемоглобіну внаслідок гемолізу. Гемолітичні кризи супроводжуються слабкістю, запамороченням, миготінням «мушок» перед очима. Загальний стан на початкових етапах не корелює з рівнем гемоглобіну.
2. Тромбози - основна причина загибелі пацієнтів при хворобі Маркіафави-Мікеле. Артеріальні тромбози зустрічаються набагато рідше. Уражаються печінкові, мезентеріальні та церебральні вени. Конкретна клінічна симптоматика залежить від залученої в процес вени. Синдром Бадда-Кіарі виникає при тромбозі печінкових вен, блокада мозкових судин має неврологічну симптоматику. Науковий огляд по пароксизмальної нічний гемоглобинурии, опублікований в 2015 році, говорить про те, що блокада печінкових судин частіше маніфестує у жінок. Тромбоз дермальних вен проявляється підносяться над поверхнею шкіри, червоними хворобливими вузлами. Такі осередки захоплюють великі області, наприклад, всю шкіру спини.
3. Недостатній гемопоез - зниження кількості еритроцитів, лейкоцитів і тромбоцитів в периферичної крові. Така панцитопенія робить людину сприйнятливою до інфекцій через малу кількість лейкоцитів. Тромбоцитопенія призводить до підвищеної кровоточивості.

Виділяється після руйнування еритроцитів гемоглобін піддається розщепленню. В результаті в кровотік надходить продукт деградації - гаптоглобин, а молекули гемоглобіну стають вільними. Такі вільні молекули необоротно зв'язуються з молекулами оксиду азоту (NO), тим самим знижуючи їх кількість. NO відповідає за тонус гладкої мускулатури. Його дефіцит і обумовлює такі симптоми:

• болі в животі;
• головні болі;
• спазми стравоходу і порушення ковтання;
• еректильну дисфункцію.

Виведення гемоглобіну з сечею призводить до порушення роботи нирок. Поступово розвивається ниркова недостатність, що вимагає замісної терапії.

Діагностичні та лікувальні заходи

На початкових етапах виставити діагноз хвороби Маркіафави-Мікеле досить складно з огляду на різнобічної клінічної симптоматики і розрізнених скарг пацієнтів. Поява характерних змін кольору сечі, як правило, направляє діагностичний пошук в потрібне русло.

Основні діагностичні тести, що застосовуються при пароксизмальної нічний гемоглобинурии:

1. Загальний аналіз крові - для визначення кількості еритроцитів, лейкоцитів і тромбоцитів.
2. Проба Кумбса - аналіз, що дозволяє визначити наявність антитіл на поверхні еритроцитів, а також циркулюючих в крові антитіл.
3. Проточна цитометрії - дозволяє провести иммунофенотипирование, тобто визначити наявність того чи іншого білка на поверхні мембран еритроцитів.
4. Вимірювання рівнів сироваткового гемоглобіну і гаптоглобина.
5. Загальний аналіз сечі.

Комплексний діагностичний підхід дозволяє вчасно виявити хворобу Штрюбінга - Маркіафави і почати її лікування до маніфестації тромботичних ускладнень. Лікування пароксизмальної нічний гемоглобинурии можливо наступними групами препаратів:

1. Стероїдні гормони (Преднізолон, Дексаметазон) пригнічують роботу імунної системи, тим самим зупиняючи руйнування еритроцитів білками системи комплементу.
2. Цитостатики (Екулізумаб) мають подібну дію. Вони пригнічують імунну реакцію і нівелюють ознаки пароксизмальної нічний гемоглобинурии.
3. Іноді пацієнтам для корекції рівня гемоглобіну необхідні трансфузии відмитої, спеціально підібраною гематологами еритроцитарної маси.
4. Підтримуюча терапія у вигляді препаратів заліза і фолієвої кислоти.

Описане лікування пароксизмальної нічний гемоглобинурии не може позбавити пацієнта від недуги, а лише приглушує симптоматику. Реальна терапевтична опція - трансплантація кісткового мозку. Ця процедура повністю замінює пул аномальних стовбурових клітин, лікуючи захворювання.

Описане в статті захворювання без відповідного лікування є потенційно жизнеугрожающим. Ускладнення у вигляді тромбозів і ниркової недостатності можуть мати серйозні наслідки для життя та здоров'я. Своєчасно розпочате лікування може зупинити розвиток захворювання і продовжити повноцінне життя пацієнта.

РЦРЗ (Республіканський центр розвитку охорони здоров'я МОЗ РК)
Версія: Клінічні протоколи МОЗ РК - 2015

Пароксизмальна нічна гемоглобінурія [Маркіафави-Мікеле] (D59.5)

онкогематологія

Загальна інформація

Короткий опис

рекомендовано
експертною радою
РГП на ПХВ «Республіканський центр
розвитку охорони здоров'я »
Міністерства охорони здоров'я
і соціального розвитку
республіка Казахстан
від «9» липня 2015 року
Протокол № 6

Класифікація

Клінічна класифікація:

Розрізняють 3 основних форми ПНГ.
1. Класична формахарактеризується клініко-лабораторними ознаками внутрішньосудинного гемолізу без ознак інших захворювань, пов'язаних з недостатністю кісткового мозку (апластична анемія (АА), мієлодиспластичний синдром (МДС), ідіопатичний мієлофіброз).
2. ПНГ, диагностируемая у пацієнтів з АА (АА / ПНГ),МДС (МДС / ПНГ)і вкрай рідко c мієлофіброз (Ідіопатичний мієлофіброз / ПНГ),коли при цих захворюваннях є клінічні і / або лабораторні ознаки внутрішньосудинного гемолізу, а в периферичної крові визначається клон клітин з ПНГ-фенотипом.
3. субклінічна формазахворювання ( АА / сПНГ, МДС / сПНГ, ідіопатичний мієлофіброз / сПНГ), Диагностируемая у пацієнтів без клінічних та лабораторних ознак гемолізу, але при наявності мінорного клону клітин з ПНГ-фенотипом (як правило,<1 %). Следует отметить, что субклиническое течение ПНГ может отмечаться и при большем размере клона.

Виділення субклінічної форми ПНГ не має самостійного клінічного значення, але необхідно для забезпечення моніторингу таких пацієнтів у зв'язку з імовірністю наростання розміру клону і прогресії гемолізу, який може домінувати серед клінічних проявів і вимагати відповідної терапії.
З урахуванням того, що субклиническая форма ПНГ при АА і / або МДС не має самостійного клінічного значення.

Класична форма ПНГ.
У пацієнтів з класичною ПНГ, як правило, спостерігається виражений внутрішньосудинний гемоліз з підвищенням рівня лактатдегідрогенази (ЛДГ) в сироватці крові, ретикулоцитозом і зниженням рівня гаптоглобіну. При цьому варіанті ПНГ відсутні дефінітивного морфологічні ознаки іншої патології кісткового мозку (АА, МДС, мієлофіброз) і не характерні аномалії каріотипу

ПНГ на тлі синдромів кістковомозковою недостатності (АА / ПНГ, МДС / ПНГ).
У пацієнтів з АА / ПНГ і МДС / ПНГ діагностуються клініко-лабораторні ознаки внутрішньосудинного гемолізу. На різних етапах розвитку захворювання можуть превалювати симптоми недостатності кісткового мозку або внутрішньосудинного гемолізу, а в ряді випадків є їх поєднання. Незважаючи на те, що у пацієнтів з малим розміром ПНГ-клона захворювання зазвичай протікає з мінімальними симптомами і відзначаються лише лабораторні ознаки внутрішньосудинного гемолізу, необхідне проведення моніторингу (2 рази на рік). Це пов'язано з тим, що з часом можлива експансія клону з розвитком важкого гемолізу і високим ризиком тромботичних ускладнень.

Субклінічна форма ПНГ (АА / сПНГ, МДС / сПНГ).
У пацієнтів з субклінічній ПНГ відсутні будь-які клінічні або лабораторні ознаки гемолізу. Малі популяції клітин з дефіцитом GPIAP можна виявити тільки при використанні методу високочутливої \u200b\u200bпроточної цитометрії. Субклінічна форма ПНГ може діагностуватися на тлі захворювань, що характеризуються порушенням функції кісткового мозку, в основному АА і МДС.Очень важливо проводити ретельний моніторинг цих пацієнтів з метою виявлення ознак гемолізу і експансії клону, оскільки у 15-17% пацієнтів з АА / субклінічній ПНГ з часом розвивається гемолітична форма АА / ПНГ.

діагностика

Перелік основних і додаткових діагностичних заходів:
Основні (обов'язкові) діагностичні обстеження, що проводяться на амбулаторному рівні:
· Загальний аналіз крові (підрахунок ретикулоцитів в мазку);
· Иммунофенотипирование периферичної крові для вияленіе відсотка ПНГ еритроцитів I, II і III типів методом проточної цитофлуориметрії;
· Біохімічний аналіз крові (загальний білірубін, прямий білірубін, ЛДГ);
· Проба Кумбса;
· Мієлограма.

Додаткові діагностичні обстеження, що проводяться на амбулаторному рівні:



· Визначення концентрації фолієвої кислоти і вітаміну В12;
· Коагулограмма;
· Стандартне цитогенетическое дослідження кісткового мозку;
· загальний аналіз сечі
· ІФА на маркери вірусних гепатитів;
· ІФА на маркери ВІЛ;
· ІФА на маркери вірусів герпес-групи;
· HLA - типування;
· ЕКГ;
· УЗД органів черевної порожнини (печінка, селезінка, підшлункової залоза, жовчний міхур лімфатичні вузли, нирки, у жінок - малого тазу;

Мінімальний перелік обстеження, який необхідно провести при направленні на планову госпіталізацію:
· Загальний аналіз крові (підрахунок лейкоформули, тромбоцитів і ретикулоцитів в мазку);
· Мієлограма;
· Група крові і резус фактор
· Біохімічний аналіз крові (загальний білок, альбумін, загальний білірубін, прямий білірубін, креатинін, сечовина, АЛТ, АСТ, ГГТП, глюкоза, ЛДГ, С-реактивний білок, лужна фосфатаза);
· Проба Кумбса;
· УЗД органів черевної порожнини і селезінки;
· УЗД органів малого таза - для жінок.

Основні (обов'язкові) діагностичні обстеження, що проводяться на стаціонарному рівні:

Загальний аналіз крові (підрахунок лейкоформули, тромбоцитів і ретикулоцитів в мазку);
- иммунофенотипирование периферичної крові для вияленіе відсотка ПНГ еритроцитів I, II і III типів методом проточної цитофлуориметрії;
- біохімічний аналіз крові (загальний білірубін, прямий білірубін, ЛДГ);
- проба Кумбса
- мієлограма.
- стандартне цитогенетическое дослідження кісткового мозку;
- ІФА на маркери вірусних гепатитів;
- ІФА на маркери ВІЛ;
- ІФА на маркери вірусів герпес-групи;
· Рентгенографія органів грудної клітини.
Додаткові діагностичні обстеження, що проводяться на стаціонарному рівні:
· Визначення рівня гаптоглобіну.
· Група крові і резус фактор;
· Біохімічний аналіз крові (загальний білок, альбумін, загальний білірубін, прямий білірубін, креатинін, сечовина, АЛТ, АСТ, глюкоза, ЛДГ, ГГТП, С-реактивний білок, лужна фосфотаза);
· Обмін заліза (визначення рівня сироваткового заліза, загальної залізозв'язувальної здатності сироватки і рівень феритину);
· Визначення концентрації фолієвої кислоти і вітаміну В12;
· Коагулограмма;
· HLA - типування;
· загальний аналіз сечі;
· Визначення уровеня гемосидерина в сечі;
· Проба Реберга-Тареева (визначення швидкості клубочкової фільтрації);
· ЕКГ;
· УЗД органів черевної порожнини (печінка, селезінка, підшлункової залоза, жовчний пузирьлімфатіческіе вузли, нирки, у жінок - малого тазу;
· Рентгенографія органів грудної клітини;
· УЗДГ артерій і вен;
· Ехокардіографія;
· ФГДС (расщіреніе вен стравоходу);
· Суточноемоніторірованія АТ;
· Добове моніторування ЕКГ.

Діагностичні заходи, що проводяться на етапі швидкої медичної допомоги:
· Збір скарг та анамнезу захворювання;
· Фізичне обстеження.

Діагностичні критерії постановки діагнозу:

Скарги і анамнез:
- слабкість;
- швидка стомлюваність;


- підвищена кровоточивість.

анамнез: слід звернути увагу на:
- тривалий час зберігається слабкість;
- швидку стомлюваність;
- часті інфекційні захворювання;
- гострі напади болю в ділянці нирок;
- потемніння сечі, переважно в нічний час і вранці;
- синдрому Бадда-Кіарі (тромбоз печінкових вен);
- тромбози різних локалізацій;
- підвищену кровоточивість;
- поява геморагічних висипань на шкірі і слизових оболонках;
- диспансерний облік з приводу АА або МДС.

фізикальне обстеження[ 8 ]:
- поєднання блідості і желтушности шкірних покривів;
- геморагічні висипання - петехії, екхімози різних локалізацій;
- задишка;
- тахікардія;
- збільшення печінки;
- збільшення селезінки.

Лабораторні дослідження:
При підозрі на ПНГ метод проточної цитометрії дозволяє встановити точний діагноз. Проточна цитометрії є найбільш чутливим і інформативним методом.
· Загальний аналіз крові:Число ретикулоцитів зазвичай підвищений, і по мазкам периферичної крові еритроцити морфологічно не відрізняються від норми. Внаслідок гемолізу часто в крові присутні нормобласти, відзначається поліхроматофілія. В результаті значних втрат заліза з сечею у хворих ПНГ висока ймовірність розвитку дефіциту заліза, і тоді еритроцити набувають вигляду, характерного для ЗДА, - гіпохромних з нахилом до мікроцітозу.Чісло лейкоцитів і тромбоцитів часто знижений. Може спостерігатися і панцитопенія різного ступеня вираженості. Однак, на відміну від апластичної анемії, поряд з цитопенії зазвичай виникає ретикулоцитоз.
· Біохімічний аналіз крові:У сироватці крові підвищена кількість білірубіну, вільного гемоглобіну і метгемоглобіну. Присутні ознаки внутрішньосудинного гемолізу, тобто зниження або відсутність гаптоглобина, підвищення ЛДГ, підвищений рівень вільного гемоглобіну і заліза в сечі. Низькі рівні гаптоглобина постійно спостерігаються при гемолізі, але також бувають у випадках позасудинного гемолізу, особливо хронічного. Оскільки гаптоглобин є і гострофазових реагентом, то найбільш інформативно його різке зниження або відсутність.
· У сечі:можуть визначатися гематурія і протеїнурія. Постійними ознаками, що мають діагностичне значення, є гемосідерінурія і виявлення кров'яного детриту в сечі.
· Морфологічне дослідження:У кістковому мозку виявляється еритроїдна гіперплазія. Нерідко визначаються гіпоплазія кісткового мозку, знижений вміст сідероцітов і сидеробластов.
· иммунофенотипирование: Раннім і достовірним призаком ПНГ-фенотипу є експресія GPI-пов'язаних протеїнів: експресію CD14 і CD48 визначають на моноцитах, CD16 і CD66b - на гранулоцитах, CD48 і CD52 - на лімфоцитах, CD55 і CD59 - на еритроцитах, CD55, CD58.

інструментальні дослідження:
· УЗД органів черевної порожнини: збільшення розмірів печінки, селезінки.
· УЗДГ артерій і вен:наявність тромбозів артерій і вен
· ЕКГ: порушення провідності імпульсів у серцевому м'язі.
· ЕхоКГ:ознаки серцевої недостатності (ФВ<60%), снижение сократимости, диастолическая дисфункция, легочная гипертензия, пороки и регургитации клапанов.
· КТ / ЯМРТ всього тіла:виявлення тромбозів (церебральних, портальних і і.т.д.)
· КТ грудного сегмента:інфільтративні зміни легеневої тканини, ознаки легеневої гіпертензії.
· ФГДС: Варикозне розширення вен стравоходу.
· спірографія: Тестування функції легенів.

Показання для консультації вузьких фахівців:
· Лікар по рентгенендоваскулярної діагностики та лікування - установка центрального венозного катетера з периферичного доступу (PICC);
· Гепатолог - для діагностики та лікування вірусного гепатиту;
· Гінеколог - вагітність, метрорагії, менорагії, консультація при призначенні комбінованих оральних контрацептивів;
· Дерматовенеролог- шкірний сіндром№
· Інфекціоніст - підозра на вірусні інфекції;
· Кардіолог - неконтрольована АГ, хронічна серцева недостатність, порушення серцевого ритму і провідності;
· Невропатолог гостре порушення мозкового кровообігу, менінгіт, енцефаліт, нейролейкоз;
· Нейрохірург - гостре порушення мозкового кровообігу, дислокаційний синдром;
· Нефролог (ЕФФЕРЕНТОЛОГ) - ниркова недостатність;
· Онколог - підозра на солідні пухлини;
· Оториноларинголог - для діагностики та лікування запальних захворювань придаткових пазух носа і середнього вуха;
· Офтальмолог - порушення зору, запальні захворювання ока та придатків;
· Проктолог - анальна тріщина, парапроктит;
· Психіатр - психози;
· Психолог - депресія, анорексія і т.п .;
· Реаніматолог - лікування важкого сепсису, септичного шоку, синдрому гострого легеневого ушкодження при синдромі диференціювання і термінальних станів, установка центральних венозних катетерів.
· Ревматолог - синдром Світа;
· Торакальний хірург - ексудативний плеврит, пневмоторакс, зігомікоз легких;
· Трансфузіолог - для підбору трансфузійних середовищ при позитивному непрямомантіглобуліновом тесті, неефективності трансфузий, гострої масивної крововтрати;
· Уролог - інфекційно-запальні захворювання сечовидільної системи;
· Фтизіатр - підозра на туберкульоз;
· Хірург - хірургічні ускладнення (інфекційні, геморагічні);
· Щелепно-лицьовий хірург - інфекційно-запальні захворювання зубо-щелепної системи.

Диференціальний діагноз

Диференціальний діагноз.
Диференціальний діагноз провдена з іншими видами гемолітичних анемій, а при цітопеніческім варіанті ПНГ - з апластичну анемію.

В-12 дефіцитна анемія.Нерідко виникає необхідність диференціальної діагностики ПНГ, що протікає з панцитопенией і гемолізом, з В12-дефіцитної анемії з гемолітичним синдромом. При обох цих захворюваннях гемоліз буває досить виражений. Відмінності між цими захворюваннями представлені в таблиці:

Таблиця. Диференційно-діагностичні відмінності між В12-дефіцитною анемією і ПНГ.

лікування

Цілі лікування:
Досягнення і утримання ремісії (див. Пункт 15 - Індикатори ефективності лікування).

тактика лікування:
Немедикаментозне лікування:
Режим II:общеохранітельний.
дієта:Нейтропенічного пацієнтам не рекомендується дотримуватися певної дієти ( рівень доказовості В).

Медикаментозне лікування.
Загальний алгоритм лікування хворих ПНГ в залежності від форми захворювання і ступеня вираженості гемолізу представлений на малюнку.

Алгоритм лікування пацієнтів з ПНГ.


Терапія Еклізумабом.
Екулізумаб - гуманізувати моноклональних антитіл, зв'язується з С5-компонентом комплементу. Це перешкоджає розщепленню С5 на C5a і C5b, за рахунок чого пригнічується утворення прозапальних цитокінів (через C5a) і МАК (через C5b).
В даний час проведено одне мультицентровое, рандомізоване подвійне сліпе плацебо-контрольоване дослідження TRIUMPH, яке оцінило ефективність екулізумаба в стабілізації рівня гемоглобіну і зниження залежності від трансфузій у 87-трансфузійної залежних пацієнтів з ПНГ протягом 6 місяців терапії.
У дослідження включалися пацієнти старше 18 років, яким було проведено не менше 4-х трансфузий ерітроцітсодержащіх середовищ за останній рік, з еритроцитарних ПНГ клоном III типу не менше 10%, рівнем тромбоцитів щонайменше 100 тис / мкл, підвищенням ЛДГ ³1,5 норми. Всім пацієнтам проводилася введення протівоменінгококковой вакцини до початку терапії.
Основним результатом дослідження стала стабіліазція рівня гемоглобіну у 49% пацієнтів, які отримували екулізумаб (р<0,001) и снижение необходимости в трансфузиях в этой группе до нуля (в группе плацебо за 6 месяцев потребовалось от 6 до 16 трансфузий), а также улучшение качества жизни.
Результати даного дослідження послужили підставою для ухвалення використання екулізумаба при трансфузійної-залежною ПНГ з гемолізом FDA.
Дослідження Р. Hillmen і співавт. і наступні проспективні дослідження імют певні обмеження, що ускладнюють екстраполяцію його результатів на всіх пацієнтів з ПНГ, які докладно описані в звіті FDA і кохрейновском огляді Arturo J Martí-Carvajal:
· Ефективність досліджувалася тільки у пацієнтів старше 18 років;
· Дані по пацієнтам похилого віку також органічний (тільки 15 пацієнтам в дослідженні було більше 65 років);
· У дослідження включалися тільки трансфузійної-залежні пацієнти з гемолізом;
· Мала кількість пацієнтів з тромботическими епізодами, висока частота призначення антикоагулянтної профілактики не дозволяють оцінити вплив екулізумаба на ризик тромботичних ускладнень і рекомендувати відмовитися від використання антикоагулянтів у пацієнтів, які отримують екулізумаб. Відносне зниження частоти тромботичних епізодів на тлі антикоагулянтної профілактики і терапії екулізумабом становить 81%;
· Використовуваний опитувальник якості житті не був валидизировать для пацієнтів з ПНГ і поліпшення якості життя могло бути пов'язано тільки з підвищенням рівня гемоглобіну;
· Короткий період спостереження;
· Дослідження спонсорував виробником препарату;
· Відсутні дані щодо впливу екулізумаба в порівнянні з плацебо на загальну виживаність, ризик трансформації в ГМЛ і МДС. Збільшення загальної виживаності було показано тільки в одному дослідженні з історичним контролем (період з 1997 по 2004 роки). У 2013 році опубліковані дані трьох проспективних досліджень 195 пацієнтів з ПНГ і гемолізом і показана 97,6% виживання протягом 36 місяців, але порівняння з групою плацебо не привід.
· Обмежені дані по використанню екулізумаба у вагітних. Вагітність збільшує частоту важких жизнеугрожающих ускладнень ПНГ. Є висока ймовірність того, що екулізумаб проникає через гематоплацентарний бар'єр і грудне молоко. У зв'язку з рідкістю захворювання, контрольованих досліджень ефективності екулізумаба у вагітних в даний час немає. Описано два випадки призначення екулізумаба вагітним з 4 і 5 тижнів гестації з подальшим неускладненим перебігом вагітностей і народженням здорових дітей
· Навіть при тривалому лікуванні, тривалістю близько 30 місяців близько 18% пацієнтів залишаються залежними від трансфузій. Можливим поясненням цього феномену є участь в процесах інтраваскулярного гемолізу С3 фрагмента комплементу, яка не відзначено зниження екулізумабом.

Екулізумаб може бути рекомендований для включення в програму лікування наступних категорій пацієнтів з класичною ПНГ старше 18 років:
· Трансфузионная залежність внаслідок хронічного гемолізу ( рівень доказовості А);
· Наявність тромботичних ускладнень ( рівень доказовостіD);
· Вагітність у пацієнток з ПНГ ( рівень доказовостіD).

Визначаючи показання до терапії екулізумабу не слід враховувати тільки рівень ЛДГ.

Спосіб застосування та дозування екулізумаба
Препарат вводиться внутрівено, крапельно, протягом 25-45 хв - для дорослих.
Курс лікування включає 4-тижневий початковий цикл з подальшим циклом підтримуючої терапії. Початковий цикл - 600 мг препарату 1 раз на тиждень протягом 4 тижнів. Підтримуюча терапія - 900 мг на 5-ому тижні, з подальшим введенням 900 мг препарату кожні (14 ± 2) днів.

«Проривних» гемоліз.
Стандартна схема терапії екулізумабом достатня для повної і стабільної блокади комплементопосредованного гемолізу. У деяких пацієнтів через
особливостей метаболізму препарату або при інфекціях може розвинутися «проривний» гемоліз. У цій ситуації ознаки гемолізу виникають за 2-3 дня
перед черговим введенням екулізумаба. У хворих можуть розвиватися гемоглобинурия, повертатися вихідні симптоми (задишка, слабкість, спазм гладкої мускулатури і ін.), Потреба в трансфузіях, підвищуватися рівень ЛДГ, ретикулоцитів і знижуватися рівень гаптоглобіну. Лікування «проривного» гемолізу передбачає скорочення інтервалу між введеннями екулізумаба до 12 днів або збільшення дози до 1200 мг на 1-2 введення.

Профілактика і лікування менінкококковой інфекції.
Під час лікування екулізумабом необхідно контролювати появу симптомів інфекції та прібактеріальних інфекціях своєчасно призначати антибіотики. При діагностуванні менінгококової інфекції чергове введення препарату скасовується.
Механізм дії препарату екулізумаб передбачає підвищення ризику розвитку менінгококової інфекції ( Neisseria meningitidis) На тлі його застосування (рівень доказовості В).
Всім хворим необхідно проводити вакцинацію проти менінгокока за 2 тижні до початку застосування препарату, а також ревакцинацію між 2,5-3 роком терапії. Найбільш краща кон'югована тетравалентная вакцина проти серотипів А, С, Y і W135. У разі необхідності термінового лікування екулізумабом невакцинованих пацієнта можливо початок терапії на тлі відповідної антибіотикопрофілактики, яка повинна тривати протягом 2 тижнів після проведення вакцинації проти менінгококової інфекції.

Симптоматична терапія.
При лікуванні екулізумабом симптоматична терапія включає призначення фолієвої кислоти (5 мг / добу), вітаміну В12 (при дефіциті), препаратів заліза (при дефіциті), антикоагулянтів (варфарин, низькомолекулярний гепарин) при тромботичних ускладненнях, трансфузий препаратів крові в залежності від клінічних симптомів, гідратації при розвитку гемолітичного кризу. Препарати заліза повинні призначатися з обережністю у зв'язку з можливістю посилення гемолізу.

Антикоагулянтна терапія.
Після тромботического події може бути рекомендована тривала (довічна) терапія антикоагулянтами (похідні кумарину або гепарини). Терапія синдрому Бадда-Кіарі вимагає знаходження пацієнта в спеціалізованому хірургічному відділенні для проведення локального та системного тромболізису. Антикоагулянтна терапія для первинної профілактики тромбозів може бути показана в окремих випадках при виявленні ПНГ-клона в ≥ 50% гранулоцитів і при наявності додаткових ризиків тромботичних ускладнень, за винятком хворих з аплазією кісткового мозку.

Трансфузійної підтримка.
Показання для трансфузии компонентів крові:

Еритроцитарна суспензія / маса.
· Щодо еритроцитарної суспензії / маси необхідний підбір по групі крові і резус-фактору;
· По відношенню до пацієнтів, з множинними трансфузиями в анамнезі, доцільно проводити підбір за наступними антигенів: Kell, Duffy, Kidd, MNSs;
· Безпосередньо перед трансфузією еритроцитарної суспензії / маси, необхідно проведення проби на сумісність стандартними сироватками;
· Порогові показники, при яких розглядається необхідність трансфузии еритроцитарної суспензії / маси: Hb<80 г/мл, Ht <25%;
· Розрахунок максимального обсягу еритроцитарної суспензії / маси визначається за такою формулою: Hb (г / дл) х4 х вага реципієнта (кг).

Концентрат тромбоцитів.
· Концентрат тромбоцитів необхідно підбирати по групі крові і резус-фактору;
· Трансфузія концентрату тромбоцитів з метою профілактики кровотечі, проводиться при рівні Tr<10 тыс кл/мкл;
· Пацієнтам з фебрильною лихоманкою, кровоточивістю слизових оболонок, рекомендується проводити трансфузію концентрату тромбоцитів при рівні Tr<20 тыс кл/мкл;
· При плануванні пацієнтові інвазивного втручання, рекомендується проводити трансфузію концентрату тромбоцитів при рівні Tr<50 тыс кл/мкл;
· Терапевтична доза тромбоцитів, рекомендована дорослим: 3 х10 11 кл / л в обсязі 200-300 мл.

Оцінка ефективності трансфузии:
· Зупинка кровотечі;
· Визначення рівня тромбоцитів на наступний день - стійкий рівень Tr<20 тыс кл/мкл свидетельствует о рефрактерности к трансфузиям;
· При виключенні всіх причин тромбоцитопенії, необхідно провести тест на наявність антілейкоцітарних антитіл;
· При виявленні антитіл, трансфузію тромбоцитів необхідно проводити від HLA-сумісного донора.

Свіжозаморожена плазма.
Оскільки в СЗП міститься фермент її трансфузии можуть провокувати розвиток гемолізу у пацієнтів з ПНГ. Трансфузій СЗП при ПНГ бажано уникати.

Медикаментозне лікування, який чиниться на амбулаторному рівні:
- перелік основних лікарських засобів із зазначенням форми випуску (мають 100% ймовірність застосування):

Антинеопластичні та імуносупресивні лікарські засоби
. екулізумаб * 300 мг, концентрат для приготування розчину для інфузій, 10 мг / мл.

· Філграстім, розчин для ін'єкцій 0,3 мг / мл, 1 мл;
· Ондансетрон, розчин для ін'єкцій 8 мг / 4мл.

антибактеріальні засоби
· Азитроміцин, таблетка / капсула, 500 мг;
· / Клавуланова кислота, таблетка, вкрита плівковою оболонкою, 1000мг;
· Моксифлоксацин, таблетка, 400 мг;
· Офлоксацин, таблетка, 400 мг;
· Ципрофлоксацин таблетка, 500 мг;
· Метронідазол, таблетка, 250 мг, гель стоматологічний 20г;
· Еритроміцин, таблетка 250мг.

· Анідулафунгін, ліофілізований порошок для приготування розчину для ін'єкцій, 100 мг / флакон;



· Клотримазол, розчин для зовнішнього застосування 1% 15мл;

· Флуконазол, капсула / таблетка 150 мг.

· Ацикловір, таблетка, 400 мг, гель в тубі 100000ЕД 50г;


· Фамцикловир, таблетки, 500 мг.

Розчини, що застосовуються для корекції порушень водного, електролітного і кислотно-лужного балансу

· Декстроза, розчин для інфузій 5% 250мл;
· Натрію хлорид, розчин для інфузій 0,9% 500мл.

· Гепарин, розчин для ін'єкцій 5000 МО / мл, 5 мл; (Для промивання катетера)

· Ривароксабан, таблетка;
· Транексамова кислота, капсула / таблеткаь 250 мг;

· Амброксол, розчин для прийому всередину і інгаляцій, 15мг / 2мл, 100мл;

· Атенолол, таблетка 25мг;



· Дротаверин, таблетка 40 мг;


· Левофлоксацин, таблетка, 500 мг;

· Лізиноприл, таблетка 5 мг;
· Метилпреднізолон, таблетка, 16 мг;

· Омепразол, капсула 20 мг;

· Преднізолон, таблетка, 5 мг;
· Смектит діоктаедріческій, порошок для приготування суспензії для прийому всередину 3,0 г;

· Торасемід, таблетка 10мг;
· Фентаніл, система терапевтична трансдермальна 75 мкг / год; (Для лікування хронічних болів у онкологічних хворих)

Медикаментозне лікування, який чиниться на стаціонарному рівні:
- перелік основних лікарських засобів із зазначенням форми випуску (мають 100% ймовірність застосування):

· Екулізумаб * 300 мг, концентрат для приготування розчину для інфузій, 10 мг / мл.

- перелік додаткових лікарських засобів із зазначенням форми випуску (менше 100% ймовірності застосування):

Лікарські засоби, що ослабляють токсичну дію протипухлинних препаратів
. філграстім, розчин для ін'єкцій 0,3 мг / мл, 1 мл;
. ондансетрон, розчин для ін'єкцій 8 мг / 4мл.

антибактеріальні засоби
· Азитроміцин, таблетка / капсула, 500 мг, порошок ліофілізований для приготування розчину для внутрішньовенних інфузій, 500 мг;
· Амикацин, порошок для ін'єкцій, 500 мг / 2 мл або порошок для приготування розчину для ін'єкцій, 0,5 г;
· / Клавуланова кислота, таблетка, вкрита плівковою оболонкою, 1000мг, порошок для приготування розчину для ін'єкцій 1000 мг + 500 мг;
· Ванкоміцин, порошок / ліофілізат для приготування розчину для інфузій 1000 мг;
· Гентаміцин, розчин для ін'єкцій 80мг / 2мл 2 мл;
· Іміпінем, циластатин порошок для приготування розчину для інфузій, 500 мг / 500 мг;
· Колістіметат натрію *, ліофілізат для приготування розчину для інфузій 1 млн ОД / флакон;
· Метронідазол таблетка, 250 мг, розчин для інфузій 0,5% 100 мл, гель стоматологічний 20г;
· Левофлоксацин, розчин для інфузій 500 мг / 100 мл, таблетка 500 мг;
· Лінезолід, розчин для інфузій 2 мг / мл;
· Меропенем, ліофілізат / порошок для приготування розчину для ін'єкцій 1,0 г;
· Моксифлоксацин, таблетка 400 мг, розчин для інфузій 400 мг / 250 мл
· Офлоксацин, таблетка 400 мг, розчин для інфузій 200 мг / 100 мл;
· Пиперациллин, тазобактам порошок для приготування розчину для ін'єкцій 4,5 г;
· Тігеціклін *, ліофілізований порошок для приготування розчину для ін'єкцій 50 мг / флакон;
· Тикарциллин / клавуланова кислота, порошок ліофілізований для приготування розчину для інфузій 3000мг / 200мг;
· Цефепим, порошок для приготування розчину для ін'єкцій 500 мг, 1000 мг;
· Цефоперазон, сульбактам порошок для приготування розчину для ін'єкцій 2 г;
· Ципрофлоксацин, розчин для інфузій 200 мг / 100 мл, 100 мл, таблетка 500 мг;
· Еритроміцин, таблетка 250мг;
· Ертапенем ліофілізат, для приготування розчину для внутрішньовенних і внутрішньом'язових ін'єкцій 1 м

Протигрибкові лікарські засоби
· Амфотерицин В *, ліофілізований порошок для приготування розчину для ін'єкцій, 50 мг / флакон;
· Анідулофунгін, ліофілізований порошок для приготування розчину для ін'єкцій, 100 мг / флакон;
· Вориконазол, порошок для приготування розчину для інфузій 200 мг / флакон;
· Вориконазол, таблетка, 50 мг;
· Ітраконазол, розчин для прийому внутрь10мг / мл 150,0;
· Каспофунгін, ліофілізат для приготування розчину для інфузій 50 мг;
· Клотримазол, крем для зовнішнього застосування 1% 30г, розчин для зовнішнього застосування 1% 15мл;
· Мікафунгін, порошок ліофілізований для приготування розчину для ін'єкцій 50 мг, 100 мг;
· Флуконазол, капсула / таблетка 150 мг, розчин для інфузій 200 мг / 100 мл, 100 мл.

Противірусні лікарські засоби
· Ацикловір, крем для зовнішнього застосування, 5% - 5,0, таблетка - 400 мг, порошок для приготування розчину для інфузій, 250 мг;
· Валацикловир, таблетка, 500мг;
· Валганцикловіру, таблетка, 450мг;
· Ганцикловир *, ліофілізат для приготування розчину для інфузій 500мг;
· Фамцикловир, таблетки, 500 мг №14.

Лікарські засоби, що застосовуються при Пневмоцистоз
· Сульфаметоксазол / триметоприм, концентрат для приготування розчину для інфузій (80 мг + 16мг) / мл, 5 мл;
· Сульфаметоксазол / триметоприм, таблетка 480 мг.

Додаткові імуносупресивні лікарські засоби:
· Дексаметазон, розчин для ін'єкцій 4 мг / мл 1 мл;
· Метилпреднізолон, таблетка 16 мг, розчин для ін'єкцій 250 мг;
· Преднізолон, розчин для ін'єкцій 30 мг / мл 1мл, таблетка 5 мг.

Розчини, що застосовуються для корекції порушень водного, електролітного і кислотно-лужного балансу, парентерального харчування
· Альбумін, розчин для інфузій 10%, 100мл;
· Альбумін, розчин для інфузій 20% 100 мл;
· Вода для ін'єкцій, розчин для ін'єкцій 5 мл;
· Декстроза, розчин для інфузій 5% - 250м, 5% - 500мл; 40% - 10 мл, 40% - 20 мл;
· Калію хлорид, розчин для внутрішньовенного введення 40мг / мл, 10 мл;
· Кальцію глюконат, розчин для ін'єкцій 10%, 5 мл;
· Кальцію хлорид, розчин для ін'єкцій 10% 5 мл;
· Магнію сульфат, розчин для ін'єкцій 25% 5 мл;
· Маннитол, розчин для ін'єкцій 15% -200,0;
· Натрію хлорид, розчин для інфузій 0,9% 500мл;
· Натрію хлорид, розчин для інфузій 0,9% 250мл;
· Натрію хлорид, калію хлорид, натрій сірчанокислий розчин для інфузій у флаконі 200мл, 400мл;
· Натрію хлорид, калію хлорид, натрію ацетат розчин для інфузій 200 мл, 400мл;
· Натрію хлорид, калію хлорид, натрію гідрокарбонат розчин для інфузій 400мл;
· L-аланін, L-аргінін, гліцин, L-гістидин, L-ізолейцин, L-лейцин, L-лізину гідрохлорид, L-метіонін, L-фенілаланін, L-пролін, L-серин, L-треонін, L- триптофан, L-тирозин, L-валін, натрію ацетат тригідрат, натрію гліцерофосфату пентігідрат, калію хлорид, магнію хлорид гексагідрат, глюкоза, кальцію хлорид дигідрат, оливкового і бобів соєвих масел суміш емульсія д / інф .: контейнери трикамерні 2 л
· Гідроксиетилкрохмаль (пентакрахмал), розчин для інфузій 6% 500 мл;
· Комплекс амінокислот, емульсія для інфузій, що містить суміш оливкової і соєвого масел в співвідношенні 80:20, розчин амінокислот з електролітами, розчин глюкози, із загальною калорійністю 1800 ккал 1 500 мл трисекційний контейнер.

Лікарські засоби, що застосовуються для проведення інтенсивної тепрапіі (кардіотонічні засоби для лікування септичного шоку, міорелаксанти, вазопресори і засоби для наркозу):
· Аминофиллин, розчин для ін'єкцій 2,4%, 5 мл;
· Аміодарон, розчин для ін'єкцій, 150 мг / 3 мл;
· Атенолол, таблетка 25мг;
· Атракурій безілат, розчин для ін'єкцій, 25 мг / 2,5 мл;
· Атропін, розчин для ін'єкцій, 1 мг / мл;
· Діазепам, розчин для внутрішньом'язового і внутрішньовенного застосування 5 мг / мл 2 мл;
· Добутамин *, розчин для ін'єкцій 250 мг / 50,0 мл;
· Допамін, розчин / конценрат для приготування розчину для ін'єкцій 4%, 5 мл;
· Інсулін простий;
· Кетамін, розчин для ін'єкцій 500 мг / 10 мл;
· Морфін, розчин для ін'єкцій 1% 1 мл;
· Норадреналін *, розчин для ін'єкцій 20мг / мл 4,0;
· Піпекуронію бромід, порошок ліофілізований для ін'єкцій 4 мг;
· Пропофол, емульсія для внутрішньовенного введення 10 мг / мл 20 мл, 10 мг / мл 50 мл;
· Рокуронію бромід, розчин для внутрішньовенного введення 10мг / мл, 5 мл;
· Тіопентал натрій, порошок для приготування розчину для внутрішньовенного введення 500мг;
· Фенілефрин, раствоp для ін'єкцій 1% 1 мл;
· Фенобарбітал, таблетка 100мг;
· Людський нормальний імуноглобулін, розчин для інфузій;
· Адреналін, розчин для ін'єкцій 0,18% 1 мл.

Лікарські засоби, що впливають на систему згортання крові
· Амінокапронова кислота, розчин 5% -100 мл;
· Антиінгібіторний коагулянтной комплекс, ліофілізований порошок для приготування ін'єкційного розчину, 500 МО;
· Гепарин, розчин для ін'єкцій 5000 МО / мл, 5 мл, гель в тубі 100000ЕД 50г;
· Губка гемостатична, розмір 7 * 5 * 1, 8 * 3;
· Надропарин, розчин для ін'єкцій в попередньо наповнених шприцах, 2850 МО анти-Ха / 0,3 мл, 5700 МО анти-Ха / 0,6 мл;
· Еноксапарин, розчин для ін'єкцій в шприцах 4000 анти-Ха МО / 0,4 мл, 8000 анти-Ха МО / 0,8 мл.

Інші лікарські засоби
· Бупивакаин, розчин для ін'єкцій 5 мг / мл, 4 мл;
· Лідокаїн, розчин для ін'єкцій, 2% по 2 мл;
· Прокаїн, розчин для ін'єкцій 0,5% по 10 мл;
· Імуноглобулін людини нормальний розчин для внутрішньовенного введення 50 мг / мл-50 мл;
· Омепразол, капсула 20 мг, порошок ліофілізований для приготування розчину для ін'єкцій 40 мг;
· Фамотидин, порошок ліофілізований для приготування розчину для ін'єкцій 20 мг;
· Амброксол, розчин для ін'єкцій, 15 мг / 2 мл, розчин для прийому всередину і інгаляцій, 15мг / 2мл, 100мл;
· Амлодипін, таблетка / капсула 5 мг;
· Ацетилцистеин, порошок для приготування розчину для прийому всередину, 3 г;
· Дексаметазон, краплі очні 0,1% 8 мл;
· Діфенгідрамін, розчин для ін'єкцій 1% 1 мл;
· Дротаверин, розчин для ін'єкцій 2%, 2 мл;
· Каптоприл, таблетка 50мг;
· Кетопрофен, розчин для ін'єкцій 100 мг / 2 мл;
· Лактулоза, сироп 667г / л по 500 мл;
· Левоміцетин, сульфадиметоксин, метилурацил, тримекаин мазь для зовнішнього застосування 40г;
· Лізиноприл, таблетка 5 мг;
· Метилурацил, мазь для місцевого застосування в тубі 10% 25г;
· Нафазолин, краплі в ніс 0,1% 10мл;
· Ніцерголін, ліофілізат для приготування розчину ін'єкцій 4 мг;
· Повідон- йод, розчин для зовнішнього застосування 1 л;
· Сальбутамол, розчин для небулайзера 5 мг / мл-20мл;
· Смектітдіоктаедріческій, порошок для приготування суспензії для прийому всередину 3,0 г;
· Спиронолактон, капсула 100 мг;
· Тобрамицин, краплі очні 0,3% 5мл;
· Торасемід, таблетка 10мг;
· Трамадол, розчин для ін'єкцій 100 мг / 2 мл;
· Трамадол, розчин для прийому всередину (краплі) 100 мг / 1 мл 10 мл;
· Фентаніл, система терапевтична трансдермальна 75 мкг / год (для лікування хронічних болів у онкологічних хворих);
· Фолієва кислота, таблетка, 5 мг;
· Фуросемід, розчин для ін'єкцій 1% 2 мл;
· Хлорамфенікол, сульфадиметоксин, метилурацил, тримекаин мазь для зовнішнього застосування 40г;
· Хлоргексидин, розчин 0,05% 100мл;
· Хлоропирамин, розчин для ін'єкцій 20 мг / мл 1мл.

Медикаментозне лікування, який чиниться на етапі швидкої невідкладної допомоги:не проводиться.

Інші види лікування:
Інші види лікування, що надаються на амбулаторному рівні: не застосовуються.

Інші види, що надаються на стаціонарному рівні:

Трансплантація кісткового мозку (рівень доказовості В)
Показання до ТКМ при ПНГ анологично важкої апластичної анемії.
У той час як екулізумаб дозволяє контролювати внутрішньосудинний гемоліз і пов'язані з ним ускладнення ПНГ, в першу чергу залежність від трансфузій, алогенна трансплантація кісткового мозку (ТКМ) залишається єдиним радикальним методом, що дозволяє домогтися лікування при даному захворюванні. Однак ТКМ пов'язана з високою летальністю. Так, в ретроспективному дослідженні на 26 пацієнтах з ПНГ з Італії, які отримали ТКМ, 10-річна виживаність склала 42%, а ймовірність 2-річної виживаності у 48 пацієнтів, які отримали ТКМ від HLA-ідентичного сиблинга, за даними Міжнародного регістра трансплантації кісткового мозку, склала 56%. Незалежно від показань, за якими проводиться ТКМ, частота ускладнень залишається дуже високою. Частота реакції «трансплантат проти господаря» у пацієнтів з ПНГ становить 42-54%, у половини пацієнтів розвивається веноокклюзіонная хвороба печінки, непріжівленія або оттроженія і, крім того, зберігається ризик експансії ПНГ-клону. ТКМ і пов'язані з нею ускладнення негативно впливають на якість життя пацієнтів.

Інші види лікування, що надаються на етапі швидкої медичної допомоги: не застосовуються.

Особливості ведення вагітних пацієнток.
Вагітність при ПНГ пов'язана з високим рівнем материнської та дитячої смертності (11,6% і 7,2% відповідно).
В даний час описані лише поодинокі випадки терапії екулізумабом під час вагітності з успішним результатом для матері і плоду. Тератогенні ефекти препарату відсутні. У період вагітності терапія екулізумабом не повинна припинятися. Якщо пацієнтка раніше не отримувала екулізумаб, препарат може бути призначений під час вагітності. Терапія екулізумабом в цьому випадку повинна прдолжаться протягом 3х місяців після пологів. У випадках «проривного» гемолізу в період вагітності може вимагатися корекція дози препарату (наприклад, підтримуюча терапія 900 мг на тиждень).

Хірургічне втручання:
Хірургічне втручання, який чиниться в амбулаторних умовах:не проводиться.

Хірургічне втручання, який чиниться в стаціонарних умовах:
При розвитку інфекційних ускладнень і жизнеугрожающих кровотеч пацієнтам за екстреними показаннями проводять хірургічні втручання.

Подальше ведення:
У процесі терапії екулізумабом рекомендується проводити наступні лабораторні аналізи: клінічний аналіз крові з визначенням ретикулоцитів, ЛДГ, креатинін крові, мозковий натрійуретичний пептид B (при можливості виконання), D-димер, сироваткового заліза, феритин, прямий антіглобуліновой тест. Контроль величини ПНГ-клона проводиться на підставі результатів високочутливої \u200b\u200bпроточної цитометрії.
У пацієнтів, які отримують екулізумаб спостерігається статистично значуще збільшення розмірів ПНГ клону. У дослідженні TRIUMPH за 26 тижнів клон ПНГ еритроцитів III типу збільшився з 28,1% до 56,9%, тоді як в групі плацебо не змінився. У разі скасування екулізумаба необхідний моніторинг розмірів ПНГ клону, рівня ретикулоцитів, гаптоглобіну, ЛДГ, білірубіну, Д-димерів для своєчасного виявлення гемолізу і запобігання потенційних ускладнень.

Індикатори ефективності лікування:
Певної системи оцінки відповіді на терапію при ПНГ до теперішнього часу не розроблено. При оцінці ефекту лікування враховують:
· Клінічні прояви - слабкість;
· Рівень гемоглобіну;
· Необхідність в трансфузіях компонентів крові;
· Тромботические епізоди;
· Активність гемолізу (рівень ретикулоцитів, ЛДГ, гаптоглобіну).

Препарати (діючі речовини), що застосовуються при лікуванні

Групи препаратів згідно АТС, що застосовуються при лікуванні

госпіталізація

Показання для госпіталізації:
Показання для екстреної госпіталізації:
· Вперше виявлена \u200b\u200bПНГ;
· Тромботичні ускладнення;
· Гемолітичний криз;
· Фебрильная нейтропенія.

Показання для планової госпіталізації:
· Обстеження, визначення тактики подальшого лікування;
· Алогенна трансплантація кісткового мозку.

профілактика

Профілактичні заходи:немає.

інформація

Джерела та література

1. Протоколи засідань Експертної ради РЦРЗ МЗСР РК, 2015
   1. Список використаної літератури: 1. Scottish Intercollegiate Guidelines Network (SIGN). SIGN 50: a guideline developer's handbook. Edinburgh: SIGN; 2014. (SIGN publication no. 50). . Available from URL: http://www.sign.ac.uk 2. Кулагін А.Д., Лисуков І.А., Птушкін В.В., Шилова Є.Р., Цвєтаєва Н.В., Михайлова Е. А. Національні клінічні рекомендації з діагностики та лікування пароксизмальної нічний гемоглобинурии, Онкогематологія 2/2014 С.20-28 3. Parker C., Omine M., Richards S. et al. Diagnosis and management of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. Blood 2005; 106: 3699-709. 4. de Latour R. P., Mary J. Y., Salanoubat C.et al. Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria: natural history of disease subcategories. Blood 2008; 112: 3099-106. 5. Brodsky R. A. How I treat paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. Blood 2009 року; 113: 6522-7. 6. Movalia M. K., Weitz I., Lim S. H., Illingworth A. Incidence of PNH clones by diagnostic code utilizing high sensitivity flow cytometry. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts) 2011 року; 118: 1033. 7. Wanachiwanawin W., Siripanyaphinyo U., Piyawattanasakul N., Kinoshita T. A cohort study of the nature of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria clones and PIG-A mutations in patients with aplastic anemia. Eur J.Haematol 2006; 76: 502-9. 8. Гематологія; Новітній довідник. Під загальною редакцією доктора медичних наук. Професори К.М. Абдулкадирова. Москва: Видавництво Ексмо; Санкт-Петербург: Видавництво Сова, 2004; 294-299. 9. Borowitz M. J., Craig F. E., Digiuseppe J. A. et al. Guidelines for the diagnosis and monitoring of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria and related disorders by flow cytometry. CytometryB Clin Cytom 2010 року; 78 (4): 211-30. 10. Schubert J., Alvarado M., Uciechowski P.et al. Diagnosis of paroxysmal nocturnalhaemoglobinuria using immunophenotyping of peripheral blood cells. Br J Haematol1991; 79: 487-92 11. Окороков A. H. Діагностика Хвороб внутрішніх Органів, Том 4, Діагностика хвороб системи крові. Вид-во: М: Медична література 2001. с.67, с.100, с.163. 12. Gardner A, Mattiuzzi G, Faderl S, Borthakur G, Garcia-Manero G, Pierce S, Brandt M, Estey E. Randomized comparison of cooked and noncooked diets in patients undergoing remission induction therapy for acute myeloid leukemia. J ClinOncol. 2008 Dec 10; 26 (35): 5684-8. 13. Carr SE, Halliday V. Investigating the use of the neutropenic diet: a survey of UK dietitians. J Hum Nutr Diet. 2014 Aug 28. 14. Boeckh M. Neutropenic diet-good practice or myth? Biol Blood Marrow Transplant. 2012 Sep; 18 (9): 1318-9. 15. Trifilio, S., Helenowski, I., Giel, M. et al. Questioning the role of a neutropenic diet following hematopoetic stem cell transplantation. Biol Blood Marrow Transplant. 2012; 18: 1387-1392. 16. DeMille, D., Deming, P., Lupinacci, P., and Jacobs, L.A. The effect of the neutropenic diet in the outpatient setting: a pilot study. OncolNurs Forum. 2006; 33: 337-343 17. Hillmen P., Hall C., Marsh J. C. et al. Effect of eculizumab on hemolysis and transfusion requirements in patients with paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. N Engl J Med 2004; 350: 552-9. 18. Hillmen P., Young N. S., Schubert J. et al.The complement inhibitor eculizumab in paroxysmal nocturnal hemoglobinuria.N Engl J Med 2006; 355: 1233-43. 19. Brodsky R. A., Young N. S., Antonioli E. et al. Multicenter phase 3 study of the complement inhibitor eculizumab for the treatment of patients with paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. Blood 2008; 111 (4): 1840-7. 20. Kelly R. J., Hill A., Arnold L. M. et al. Long-term treatment with eculizumab in paroxysmal nocturnal hemoglobinuria: sustained efficacy and improved survival.Blood 2011 року; 117: 6786-92. 21. Hillmen P., Muus P., Roth A. et al.Long-term safety and efficacy of sustained eculizumab treatment in patients with paroxysmal nocturnal haemoglobinuria.Br J Haemotol 2013; 162 (1): 62-73. 22. Dmytrijuk A, Robie-Suh K, Cohen MH, Rieves D, Weiss K, Pazdur R. FDA report: eculizumab (Soliris) for the treatment of patients with paroxysmal nocturnal hemoglobinuria Oncologist. 2008 Sep; 13 (9): 993-1000. 23. Martí-Carvajal AJ, Anand V, Cardona AF, Solà I. Eculizumab for treating patients with paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. Cochrane Database Syst Rev. 2014 Oct 30; 10: CD010340. 24. Kelly R, Arnold L, Richards S, Hill A, Bomken C, Hanley J, Loughney A, Beauchamp J, Khursigara G, Rother RP, Chalmers E, Fyfe A, Fitzsimons E, Nakamura R, Gaya A, Risitano AM, Schubert J, Norfolk D, Simpson N, Hillmen P. The management of pregnancy in paroxysmal nocturnal haemoglobinuria on long term eculizumab. British Journal of Haematology.2010; 149: 446-450. 25. Risitano AM. Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria and the complement system: recent insights and novel anticomplement strategies Adv Exp Med Biol. 2013; 735: 155-72. 26. Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria (PNH). Recommendations from the society for diagnosis and therapy of haematological and oncological diseases, 2012. www.dgho-onkopedia.de 27. Hall C., Richards S., Hillmen P. Primary prophylaxis with warfarin prevents thrombosis in paroxysmal nocturnal hemoglobinuria (PNH). Blood 2003; 102: 3587-91. 28. Santarone S., Bacigalupo A., Risitano A. M. et al. Hematopoietic stem cell transplantation for paroxysmal nocturnal hemoglobinuria: long-term results of a retrospective study on behalf of the Gruppo Italiano Trapianto Midollo Osseo (GITMO). Haematologica 2010 року; 95: 983-8. 29. Saso R., Marsh J., Cevreska L. et al. Bone marrow transplants for paroxysmal nocturnalhaemoglobinuria. Br J Haematol 1999; 104: 392-6. 30. de Latour R. P., Schrezenmeier H., Mary J-Y. et al. Stem cell transplantation for paroxysmalnocturnal haemoglobinuria: an ongoing joint study of the AAWP EBMT Group and the French Society of Haematology (EBMTabstract 316). Bone Marrow Transplant 2009 року; 43 (Suppl 1): 57-8. 31. Armitage J. O. Bone marrow transplantation. N Engl J Med 1994; 330: 827-38. 32. Benavides Lopez E. PNH clonal expansion following bone marrow transplant: case report. Haematologica 2011 року; 96: 524. 33. Fraser C. J., Bhatia S., Ness K. et al.Impact of chronic graft-versus-host disease on the health status of hematopoietic cell transplantation survivors: a report from the Bone Marrow Transplant Survivor Study.Blood 2006; 108: 2867-73. 34. Bieri S., Roosnek E., Helg C. et al.Quality of life and social integration after allogeneic hematopoietic SCT. Bone MarrowTransplant 2008; 42: 819-27.

інформація

Список розробників протоколу із зазначенням кваліфікаційних даних:

1) Кемайкина Вадим Матвеевіч- кандидат медичних наук, АТ "Національний науковий центр онкології та трансплантології", завідувач відділенням онкогематології і трансплантації кісткового мозку.
2) Клодзінскій Антон Анатолійович - кандидат медичних наук, АТ "Національний науковий центр онкології та трансплантології", лікар гематолог відділення онкогематології і трансплантації кісткового мозку.
3) Рамазанова Райгуль Мухамбетовна - доктор медичних наук, професор АТ "Казахський медичний університет безперервної освіти", завідувач курсом гематології.
4) Габбасова Саулі Телембаевна - РГП на ПХВ «Казахський науково-дослідний інститут онкології та радіології» завідуюча відділенням гемобластозов.
5) Каракулов Роман Каракуловіч - доктор медичних наук, професор, Академік МАІ РГП на ПХВ «Казахський науково-дослідний інститут онкології та радіології» головний науковий співробітник відділення гемобластозов.
6) ТАБАРІ Адлет Берікболовіч - Начальник відділу інноваційного менеджменту РГП на ПХВ "Лікарня медичного центру Управління справами Президента Республіки Казахстан" клінічний фармаколог, лікар педіатр.
7) Рапільбекова Гульмира Курбановна, доктор медичних наук. АТ «Націнального науковий центр материнства і дитинства» - завідуюча акушерським відділенням №1.

Вказівка \u200b\u200bна відсутність конфлікту інтересів:відсутній.

рецензенти:
1) Афанасьєв Борис Володимирович - Доктор медичних наук, директор Науково-дослідного Інституту Дитячої онкології, гематології та трансплантології імені Р.М. Горбачової, Завідувач кафедрою гематології, трансфузіології та трансплантології Державного бюджетного загальноосвітнього учрежденіявисшего професійного образованіяПервого Санкт-Петербурзького Державного Медичного Університету ім. І.П. Павлова.
2) Рахімбекова Гульнар Аяпбеккизи-доктор медичних наук, професор, АТ «Національний науковий медичний центр», керівник відділу.
3) Пивоварова Ірина Олексіївна - Medicinae Doctor, Master of Business Administration, Головний позаштатний гематолог Міністерства охорони здоров'я і соціального розвитку Республіки Казахстан.

Вказівка \u200b\u200bумов перегляду протоколу:перегляд протоколу через 3 роки і / або при появі нових методів діагностики і / або лікування з більш високим рівнем доказовості.

Прикріплені файли

Увага!

• Займаючись самолікуванням, ви можете завдати непоправної шкоди своєму здоров'ю.
• Інформація, розміщена на сайті MedElement і в мобільних додатках "MedElement (МедЕлемент)", "Lekar Pro", "Dariger Pro", "Захворювання: довідник терапевта", не може і не повинна замінювати очну консультацію лікаря. Обов'язково звертайтеся до медичних установ за наявності яких-небудь захворювань або турбують вас симптомів.
• Вибір лікарських засобів і їх дозування, повинен бути обговорений з фахівцем. Тільки лікар може призначити потрібні ліки і його дозування з урахуванням захворювання і стану організму хворого.
• Сайт MedElement і мобільні додатки "MedElement (МедЕлемент)", "Lekar Pro", "Dariger Pro", "Захворювання: довідник терапевта" є виключно інформаційно-довідковими ресурсами. Інформація, розміщена на даному сайті, не повинна використовуватися для самовільної зміни призначень лікаря.
• Редакція MedElement не несе відповідальності за будь-які збитки здоров'ю або матеріальні збитки, що виник в результаті використання даного сайту.

Пароксизмальна нічна гемоглобінурія (ПНГ) - це набуте захворювання, що виявляється постійної гемолітична анемія, нападоподібному або постійної гемоглобинурией, внутрішньосудинним гемолізом. Рідкість цього різновиду гемолітичної анемії характеризує той факт, що ПНГ страждає 1 людина з півмільйона, в основному, це люди молодого віку.

Причини захворювання на даний момент часу достовірно невідомі. Передбачається, що воно виникає через виникнення анормальну клону еритроцитів, схильних до внутрішньосудинного гемолізу. У свою чергу, неповноцінність еритроцитів є наслідком структурних і біохімічних дефектів їх мембрани. Відомо, що в дефектної мембрані активується перекисне окислення ліпідів, що сприяє швидкому лізису еритроцитів, крім цього, в патологічний процес втягуються Анормальні клони гранулоцитів і тромбоцитів. Головна ж роль в походженні тромботичних ускладнень ПНГ належить інтрасосудістой деструкції еритроцитів і ініціація згортання крові факторами, котрі звільняються при цьому. ПНГ, як правило, починається поступово, і протікає хронічно з періодичними кризами. Кризи провокують вірусні інфекції, оперативні втручання, психоемоційні стреси, місячні, застосування ряду лікарських препаратів і харчових продуктів.

Симптоми пароксизмальної нічний гемоглобинурии

Симптоми ПНГ в період кризи:

• болі у черевній порожнині;
• болю в поперековій області;
• іктерічность шкірного покриву і склер; гіпертермія; пастозність особи;
• чорне забарвлення сечі, переважно, в нічний час;
• різке зниження артеріального тиску;
• транзиторне збільшення селезінки;
• припинення виділення сечі.

У ряді випадків гемолітичний криз закінчується летально.

Симптоми ПНГ поза кризу:

• загальна слабкість;
• бліда, з жовтяничним відтінком забарвлення шкірного покриву;
• анемія;
• схильність до тромбоутворення; гематурія; підвищений артеріальний тиск; збільшення печінки; задишка; серцебиття; часті інфекційні захворювання.

діагностика

• Аналіз крові: анемія (нормохромна, в подальшому, гіпохромна), помірна лейкоціто- і тромбоцитопенія, рівень сироваткового заліза значно знижений.
• Дослідження сечі: її фарбування в чорний колір, гемоглобінурія, гемосідерінурія, протеїнурія. Бензидинове проба Грегерсена з сечею позитивна.
• Специфічний тест Хема позитивний.
• Специфічна проба Гартмана позитивна.
• {!LANG-8b9f60f0ece69eafb7e44c2d9b162e7a!}

{!LANG-906b861af946e045869c07be180353be!}

{!LANG-ee76ec5f34d2b6f669f5cca02ee260cf!}

{!LANG-56c69146e0c90d2e1e6d6effef1c394c!}

{!LANG-19bd77ad99257eba9635009b2555ca6d!}