Pripravki inhibitorji fno. Zaviralci faktorja nekroze tumorja - sodobna zdravila za zdravljenje revmatoidnega artritisa Kaj počnejo pri RA

V patogenezi RA je še posebej pomemben faktor tumorske nekroze alfa (TNF-a), ki je najbolj preučevan protivnetni citokin in velja za ključnega posrednika sistemskega vnetja in imunsko-vnetnega procesa pri številnih revmatskih boleznih. Ta citokin aktivno sodeluje ne le pri razvoju vnetja, temveč tudi pri vročini, kaheksiji, sintezi akutnih faznih proteinov, uravnavanju kaskade citokinov (IL-1, IL-6, IL-12, IL-15) in adhezijskih molekul.

Priznanje pomembne vloge TNF-a v patogenezi imunsko-vnetnih bolezni je privedlo do razvoja monoklonskih protiteles, katerih namen je zavirati ta citokin. Zanje je značilna visoka specifičnost, ki zagotavlja selektiven učinek na določene povezave v patogenezi imuno-vnetnih bolezni in minimalno vpliva na fiziološke mehanizme imunskega sistema. Te lastnosti lahko znatno zmanjšajo tveganje za neželene učinke pri uporabi imunoaktivnih zdravil.

Od zaviralcev TNF-a sta najpogosteje uporabljena etanercept in infliksimab. Etanercept (Embrel) je sintetična beljakovina, sestavljena iz zunajceličnega dela receptorja p75 TNF, vezanega na celično površino, in Fc fragmenta molekule IgG. Ko se injicira v telo (zdravilo se injicira subkutano po 25 mg 2-krat na teden ali 50 mg enkrat na teden), se veže na prosti TNF-a in limfotoksin-a, kar blokira aktivacijo receptorjev TNF-a. Kar zadeva infliksimab (Remicade), gre za himerna monoklonska protitelesa IgGl, ki so 75% človeška in 25% mišja. Ta gensko spremenjena protitelesa se z veliko afiniteto, avidnostjo in specifičnostjo vežejo na TNF-a in s tem deaktivirajo njegovo protivnetno aktivnost. Da bi povečali učinkovitost zdravljenja z infliksimabom in nevtralizirali protitelesa proti injiciranemu tujemu proteinu, zdravljenje s tem BA pri RA poteka v kombinaciji z MT ali Lef.

Trenutno se v klinični praksi uporabljajo številni drugi zaviralci tega vnetnega citokina - adalimumab, ki vsebuje popolnoma humanizirana monoklonska protitelesa proti TNF, pa tudi certolizumab pegol (Fab fragmenti humaniziranih protiteles proti TNF, v kombinaciji s polietilen glikolom (PEG)), golimumab ( popolnoma humanizirana monoklonska protitelesa proti TNF) in drugi.

TNF-a sintetizirajo monociti, makrofagi in celice T in ima širok spekter bioloških učinkov. Poveča ekspresijo celičnih in žilnih adhezijskih molekul-1, ki sodelujejo pri migraciji limfocitov v vnetno območje, aktivira proliferacijo limfocitov in fibroblastov, spodbuja sintezo prostaglandinov, levkotrienov, dušikovega oksida in matriksa metaloproteinaz, zlasti kolagenaze, stromelazezinov. Ta citokin z aktiviranjem transkripcijskih faktorjev (predvsem jedrnega faktorja kV) uravnava aktivnost več genov, ki kodirajo sintezo provnetnih citokinov, kot npr. IL-1,IL-6, faktor, ki stimulira kolonije granulocitov in makrofagov, interferon-y in protivnetni kemokini (IL-8 ali RANTES), pa tudi drugi vnetni mediatorji. Poleg tega z delovanjem na hepatocite uravnava odziv akutne faze, povečuje vsebnost C-reaktivnih in drugih beljakovin akutne faze. TNF-a inducira sintezo prostih kisikovih radikalov in zavira apoptozo vnetnih celic.

E.L. Nasonov
Državna institucija Inštitut za revmatologijo Ruske akademije medicinskih znanosti

Avtoimunske bolezni vključujejo več kot 80 nozoloških oblik in so med najpogostejšimi in najhujšimi človeškimi boleznimi. Incidenca avtoimunskih bolezni v populaciji doseže 8%. Avtoimunost je osnova številnih revmatskih bolezni, vključno z revmatoidnim artritisom (RA), sistemskim eritematoznim lupusom (SLE), sistemsko sklerodermo, sistemskim vaskulitisom itd. Za zdravljenje avtoimunskih bolezni na splošno in zlasti revmatskih bolezni širok nabor zdravil z protivnetnimi ( glukokortikoidi - GC), citotoksično ali imunosupresivno (v majhnih odmerkih) aktivnost, ki je bila večina ustvarjena za zdravljenje malignih novotvorb ali zatiranje zavrnitve presadka. Racionalna uporaba teh zdravil v kombinaciji z zunajtelesnimi metodami čiščenja krvi med poslabšanjem je znatno izboljšala takojšnjo in dolgoročno prognozo, vendar v mnogih primerih ne omogoča nadzora napredovanja bolezni, razvoja življenjsko nevarnih zapletov ali je povezana s hudimi neželenimi učinki.

Revmatoidni artritis (RA) je najpogostejša avtoimunska revmatska bolezen, katere razširjenost v populaciji doseže 1,0%, gospodarske izgube za družbo pa so primerljive z ishemično boleznijo srca. Čeprav je bil konec 20. stoletja pri zdravljenju RA dosežen pomemben napredek, ostaja farmakoterapija te bolezni še vedno ena najtežjih težav v klinični medicini.

Trenutno sta "zlati" standard farmakoterapije RA metotreksat (MT) in leflunomid, katerih učinkovitost in varnost ustreza sodobnim merilom "medicine, ki temelji na dokazih". Vendar pa je zdravljenje s "standardnimi" DMARD (predvsem MT) v najučinkovitejših in sprejemljivih odmerkih, že v najzgodnejšem obdobju bolezni, resnično omogočilo izboljšanje takojšnje (zatiranje bolečine in vnetja sklepov) in celo dolgoročno (zmanjšanje tveganja za invalidnost) prognoze pri mnogih bolnikih. Vendar na splošno rezultati zdravljenja RA do nedavnega niso bili spodbudni. Pri približno polovici bolnikov z DMARD klinične manifestacije RA in napredovanje destruktivnega procesa v sklepih niso učinkovito nadzorovani, pogosto povzročajo neželene reakcije, ki omejujejo možnost uporabe teh zdravil v odmerkih, potrebnih za doseganje stabilnega kliničnega učinka.

Hiter napredek biologije in medicine ob koncu 20. stoletja je našel svoj živahen praktični odraz v širitvi možnosti farmakoterapije za RA in druge vnetne revmatske bolezni. S pomočjo biotehnoloških metod so bila ustvarjena popolnoma nova protivnetna zdravila, ki jih združuje splošni izraz "gensko spremenjeni biološki dejavniki" ("bio-logika"), katerih uporaba je zaradi dešifriranja ključnih mehanizmov imunopatogeneze te bolezni teoretično utemeljena in je omogočila znatno povečanje učinkovitosti farmakoterapije RA ... Med široko paleto "vnetnih" mediatorjev, ki sodelujejo pri razvoju RA, je bila posebna pozornost usmerjena na faktor tumorske nekroze (TNF) -a, ki velja za glavni citokin, ki določa razvoj sinovialnega vnetja in uničenje kosti pri artritisu, ki ga povzročajo osteoklasti. Ni presenetljivo, da je ravno TNF-a trenutno najpomembnejša "tarča" za tako imenovano "anticitokinsko" zdravljenje RA in drugih vnetnih bolezni sklepov, kot sta ankilozirajoči spondilitis in psoriatični artritis. To je služilo kot osnova za razvoj skupine zdravil - tako imenovanih zaviralcev TNF-a, ki blokirajo biološko aktivnost tega citokina v obtoku in na celični ravni.

Najpomembnejše klinične izkušnje so bile pridobljene z zdravilom Infliximab (Remicade) - himerna monoklonska protitelesa proti TNF-a. Drugi predstavnik razreda zaviralcev TNF-a je adalimumab (Humira), prvo in doslej edino zdravilo, ki je popolnoma človeška rekombinantna monoklonska protitelesa proti TNF-a. Rezultati analize, ki izpolnjujejo merila "z dokazi podprte medicine", kažejo, da sta infliksimab in adalimumab učinkovita zdravila za zdravljenje RA, ki je odporen na zdravljenje s "standardnimi" DMARD, vključno z MT (slika 1). Glede na sodoben koncept farmakoterapije RA, ki temelji na potrebi po zgodnji agresivni terapiji, je še posebej zanimiva analiza rezultatov uporabe infliksimaba in adalimumaba kot "prvih" DMARD (v kombinaciji z MT) pri "zgodnjem" RA. Ugotovljeno je bilo, da pri bolnikih z "zgodnjim" RA v povezavi s kombiniranim zdravljenjem z infliksimabom in MT ali adalimumabom in MT večjemu številu bolnikov uspe doseči stanje "remisije" in doseči znatno upočasnitev napredovanja destrukcije sklepov kot pri monoterapiji z MT.

Slika: 1.

Kljub temu, da so zaviralci TNF pokazali izjemno visoko učinkovitost pri RA v procesu nadzorovanih študij, je v resnični klinični praksi približno 30-40% bolnikov "odpornih" na zdravljenje s temi zdravili, manj kot polovici pa uspe doseči popolno ali delno remisijo , približno tretjina pa jih je prisiljena prekiniti zdravljenje zaradi razvoja sekundarne neučinkovitosti ali neželenih učinkov po 2-3 letih zdravljenja (slika 2). Upoštevati je treba, da lahko zdravljenje z zaviralci TNF spremlja razvoj nalezljivih zapletov, predvsem okužbe s tuberkulozo (slika 3).

Med različnimi imunskimi motnjami, na katerih temelji razvoj avtoimunskih bolezni, je še posebej zanimivo preučevanje napak v regulaciji B-celic, tudi z vidika razvoja novih patogenetsko utemeljenih pristopov k zdravljenju (slika 4). Spomnimo se, da so limfociti B, celice imunskega sistema, ki sodelujejo pri razvoju in vzdrževanju prilagodljive imunosti, v človekovem življenju nastajajo iz hematopoetskih predhodnikov v kostnem mozgu in sodelujejo pri vzdrževanju imunološke tolerance do lastnih antigenov (avtoantigenov). Napaka v toleranci celic vodi do sinteze avtoprotiteles, ki z aktiviranjem efektorskih povezav imunskega odziva povzročijo razvoj vnetja in uničenje tkiv človeškega telesa. Vendar pomen B celic pri razvoju avtoimunskih bolezni ni omejen na sintezo "patogenih" avtoprotiteles. Ugotovljeno je bilo, da imajo motnje v B-celični stimulaciji limfocitov T ključno vlogo pri razvoju avtoimunskih patoloških reakcij in se lahko razvijejo v najzgodnejših fazah patološkega procesa pred klinično manifestacijo bolezni (slika 5). Eksperimentalni podatki kažejo na temeljno vlogo B-limfocitov pri imunopatogenezi RA (sliki 6 in 7). V študiji eksperimentalnega artritisa pri miših s hudo kombinirano imunsko pomanjkljivostjo (NOD-SCID), ki se razvije med prenosom sinovialnega tkiva pri bolnikih z aktivnim RA, je bilo dokazano, da B-limfociti sodelujejo pri aktivaciji celic CD4 + T - Th1 v vnetem sinovialnem tkivu z delovanje specifičnih celic, ki predstavljajo antigen. B-celice, ki sintetizirajo RF, imajo edinstveno sposobnost interakcije z imunskimi kompleksi in "predstavljajo" široko paleto avtoantigenov, aktivirane B-celice pa izražajo kostimulacijske molekule (B7 in CD40), potrebne za popolno aktivacijo T celic. Učinkovita vloga B-celic pri razvoju sklepne destrukcije pri RA, ki se realizira s sintezo "vnetnih" citokinov (TNF, IL-1 in limfotoksin), pa tudi IL-6 in IL-10, ki dodatno stimulirajo B - limfociti. Poleg tega imajo v skladu s kliničnimi in epidemiološkimi študijami bolniki z avtoimunskimi revmatskimi boleznimi večje tveganje za razvoj B-celičnih ne-Hodgkinovih limfomov. Vse skupaj skupaj naredi celice B obetavne terapevtske tarče za avtoimunske bolezni.

Slika: 4. V limfocitih

Slika: 5. Vloga celic B pri razvoju avtoimunosti

Aktivacija T celic v revmatoidni sinoviji je odvisna od B celic Seisuke Takemura, Piotr A. Klimiuk, Andrea Braun, Jörg J. Goronzy in Cornelia M. Weyand J Immunol 2001 167: 4710-4718.
B-celice, specifične za antigen, so potrebne kot APC in celice, ki proizvajajo protitelesa za indukcijo hudega avtoimunskega artritisa Shannon K. O'Neill, Mark J. Shlomchik, Tibor T. Glant, Yanxia Cao, Paul D. Doodes in Alison Finnegan J Immunol 2005 174: 3781-3788.

Slika: 7. Aktivacija celic T v revmatoidnem sinovialnem tkivu je odvisna od celic B

Prvo in doslej edino zdravilo proti B celicam, odobreno za uporabo v klinični praksi, je rituksimab (Rituximab, MabThera "F. Hoffmann-La Roche Ltd.") - himerna monoklonska protitelesa proti antigenu CD20 celic B (slika 8). Zdravilo se v medicini uporablja od leta 1997 za zdravljenje B-celičnih ne-Hodgkinovih limfomov, v zadnjih letih pa tudi številnih avtoimunskih bolezni.

Slika: 8. RITUXIMAB (Rituximab, MabThera, Roche)

Izbira molekule CD20 kot tarče za monoklonska protitelesa je povezana s posebnostmi diferenciacije celic B, ki v procesu zorenja od matičnih celic do plazemskih celic prehajajo v več zaporednih faz, za katero je značilna ekspresija nekaterih membranskih molekul (slika 9). Ekspresijo CD20 opazimo na membrani "zgodnjih" in zrelih B-limfocitov, ne pa tudi na matičnih, "zgodnjih" pre-B, dendritičnih in plazemskih celicah. zato njihovo izčrpavanje ne odpove regeneracije bazena B-limfocitov in ne vpliva na sintezo "normalnih" protiteles v plazemskih celicah. Poleg tega se CD20 ne sprosti iz membrane B-limfocitov in je ni v krožni (topni) obliki, ki bi lahko vplivala na interakcijo protiteles proti CD20 z B celicami. Menijo, da se sposobnost rituksimaba, da izloča celice B, uresničuje z več mehanizmi, vključno s celično citotoksičnostjo, ki je odvisna od komplementa in protiteles, pa tudi z indukcijo apoptoze. Mehanizmi, ki določajo visoko učinkovitost rituksimaba pri RA in drugih avtoimunskih boleznih, so povzeti na sl. deset.

Slika: 9. CD20: idealna tarča za farmakološke posege.

Slika: 10. Domnevni mehanizem delovanja rituksimaba pri avtoimunskih boleznih.

• Oslabitev antigen-predstavitvene funkcije celic B v povezavi z indukcijo proliferacije in sinteze citokinov s CD4 + T celicami
• Uničenje motenih zarodnih središč: zmanjšanje tvorbe avtoantigensko specifičnih spominskih celic B, plazemskih celic in sinteze protiteles
• Izčrpavanje predhodnikov plazemskih celic: zatiranje sinteze protiteles in tvorba imunskega kompleksa
• Modulacija aktivnosti drugih avtoreaktivnih celic z disfunkcijo T celic
• Aktivacija regulatornih celic T (CD4 + CD25 +)

Trenutno je v kliničnih študijah dokazana sposobnost učinkovitega obvladovanja avtoimunskih patoloških stanj z izčrpavanjem (in / ali moduliranjem funkcije) B celic. To dokazuje visoka učinkovitost rituksimaba pri RA, ki je bil podlaga za registracijo zdravila za zdravljenje te bolezni. Trenutno so bile opravljene študije, ki še vedno potrjujejo visoko učinkovitost rituksimaba pri RA pri obeh bolnikih, odpornih na zdravljenje s "standardnimi" DMARD in zaviralci TNF-a (slika 11-13), kar omogoča, da se rituksimab šteje za visoko učinkovito osnovno protivnetno gensko spremenjeno biološka priprava (slika 14) V tem primeru so ponavljajoči se tečaji zdravljenja z rituksimabom enako učinkoviti kot prvi (slike 16–20), terapevtski učinek prvega tečaja pa v povprečju traja 40–50 tednov (slika 21). Ti podatki kažejo, da uporaba rituksimaba omogoča maksimalno individualizacijo zdravljenja RA in s tem povečanje učinkovitosti in varnosti farmakoterapije na splošno. Glede na ponavljajoče se tečaje rituksimaba ni prišlo do povečanja pogostnosti neželenih učinkov (slika 22), vključno z nalezljivimi zapleti (sliki 23 in 24), pogostost (in intenzivnost) infuzijskih reakcij pa se je znatno zmanjšala (slika 25).

Slika: 11. Raziskovalni program rituksimaba pri RA

Slika: 12.

Slika: 13. Učinkovitost rituksimaba pri RA po randomiziranih kontroliranih preskušanjih

Slika: 14. Rituksimab izpolnjuje merila za gensko spremenjen biološki DMARD

Slika: 15. Ponavljajoči se tečaji rituksimaba (september 2006)

Slika: 16. Trajanje uporabe rituksimaba

Slika: 17. Dinamika aktivnosti bolezni pri bolnikih z neučinkovitostjo zaviralcev TNF

Slika: 18. Bolniki (n \u003d 96) z neučinkovitostjo zaviralcev TNF: ACR (24 tednov)

Slika: 19. Bolniki (n \u003d 97) z neučinkovitostjo zaviralcev TNF: EULAR (24 tednov)

Slika: 20. Bolniki (n \u003d 57) z neučinkovitostjo DMARD: EULAR (24 tednov)

Slika: 21. Povprečni čas med tečaji

Slika: 22. Neželeni učinki

Slika: 23. Nalezljivi zapleti

Slika: 24. Pogostost nalezljivih zapletov

• 702 bolnikov (67%) je imelo epizode\u003e 1 okužbe
• Najpogostejši URT, vključno z faringitisom (32%) in okužbo sečil (11%)
• Brez oportunističnih okužb, virusne reaktivacije ali tuberkuloze

Slika: 25. Pogostost akutnih infuzijskih reakcij

V zadnjem času je skupina spoštovanih evropskih in ameriških revmatologov razvila priporočila za uporabo rituksimaba pri RA (slika 26), ki poudarjajo, da je trenutno glavna indikacija za imenovanje neučinkovitost zaviralcev TNF-a. Poleg tega lahko rituksimab predpišemo bolnikom, ki imajo kontraindikacije za zdravljenje z zaviralci TNF-a, zlasti z limfoproliferativnimi tumorji v anamnezi in revmatoidnim vaskulitisom (slika 27). Pri bolnikih z neučinkovitostjo zaviralcev TNF-a rituksimab v večji meri zavira aktivnost vnetja sklepov (zmanjšanje DAS28) kot nadomestitev enega zaviralca TNF z drugim (sliki 28 in 29). Predhodna analiza rezultatov uporabe rituksimaba pri bolnikih z neučinkovitostjo enega zaviralca TNF-a ne kaže le kliničnih, temveč tudi pomembne farmakoekonomske prednosti zdravljenja z rituksimabom v primerjavi z imenovanjem drugega zaviralca TNF-a.

Slika: 27. Mesto rituksimaba pri zdravljenju revmatoidnega artritisa

Slika: 29. Dinamika aktivnosti bolezni med zdravljenjem z rituksimabom v primerjavi z zaviralci TNF

Na sl. 30 povzema osnovne podatke o učinkovitosti zdravila pri tej bolezni z vidika medicine, ki temelji na dokazih.

Slika: 30. Učinkovitost rituksimaba pri RA
Osnovne določbe

• Monoterapija (Raven dokazov lb)
• Kombinirana terapija (Raven dokazov 1a)
• Učinkovitost in trajanje učinka kombiniranega zdravljenja je večje kot pri monoterapiji (Raven dokazov lb)
• Pri "odzivnih" trajanje učinka po enem ciklusu rituksimaba traja več kot 6 mesecev (Stopnja dokazov III)
• Pri bolnikih z nezadostnim učinkom DMARD in zaviralcev TNF zdravljenje z rituksimabom upočasni napredovanje uničenja sklepov (Raven dokazov lb)

V zadnjih letih se hitro kopičijo klinične izkušnje z uporabo rituksimaba za zdravljenje drugih človeških avtoimunskih bolezni, vključno s SLE, Sjogrenovo boleznijo, sistemskim vaskulitisom, idiopatskimi vnetnimi miopatijami, katastrofalnim anti-fosfolipidnim sindromom itd. (Slika 31). Poudariti je treba, da so rituksimab v večini primerov uspešno uporabljali pri bolnikih z zelo hudim potekom bolezni, ki so bili odporni na standardno glukokortikoidno in citotoksično terapijo, intravenski imunoglobulin, zunajtelesno čiščenje krvi, pogosto iz zdravstvenih razlogov.

Slika: 31. Bolezni, pri katerih je bila dokazana učinkovitost rituksimaba

Nobenega dvoma ni, da je rituksimab izjemno učinkovito in razmeroma varno zdravilo za zdravljenje RA in drugih hudih avtoimunskih bolezni. Njeno uvajanje v klinično prakso lahko upravičeno štejemo za velik dosežek medicine na začetku 21. stoletja, ki ima ne le pomemben klinični, ampak tudi teoretični pomen, saj pomaga razvozlati temeljne povezave v patogenezi človeških avtoimunskih bolezni. Pravzaprav je rituksimab ustanovitelj nove smeri zdravljenja avtoimunskih bolezni pri ljudeh, ki temelji na modulaciji vezi B celic imunosti.

Tako je začetek 21. stoletja zaznamoval hiter napredek pri zdravljenju avtoimunskih revmatskih bolezni, predvsem RA. Uvedba gensko spremenjenih bioloških sredstev nam daje upanje, da bo v bližnji prihodnosti ozdravitev ali vsaj doseganje dolgoročne remisije pri bolnikih, ki trpijo za temi boleznimi, postala resničnost.

LITERATURA
1. Nasonov E.L. Farmakoterapija revmatoidnega artritisa - pogled v 21. stoletje. Klin. medicina 2005; 6: 8–12
2. Nasonov E.L. Uporaba infliksimaba (monoklonska protitelesa proti faktorju tumorske nekroze) v revmatologiji: novi dokazi. RMJ 2004; 20: 1123-1127
3. Nasonov E.L. Uporaba infliksimaba (monoklonska protitelesa proti faktorju tumorske nekroze) v revmatologiji: novi dokazi. RMJ 2004; 20: 1123-1127
4. Nasonov E.L. Možnosti uporabe popolnoma človeških monoklonskih protiteles proti faktorju tumorske nekroze (Adalimumab-Humira) pri revmatoidnem artritisu. Klin Pharmacol. Farmakoterapija 2007; 1: 71-74
5. Furst DE, Breedveld FC, Kalden JR, et al. Posodobljena soglasna izjava o bioloških sredstvih za zdravljenje revmatskih bolezni, 2007; Ann Rheum Dis 2007; 66: 2-22
6. Nasonov EL. Možnosti za uporabo monoklonskih protiteles proti B-limfocitom (rituksimab) pri revmatoidnem artritisu. Klin. Pharmacol. terapija 2006; 1-5: 55-58
7. Nasonov E.L. Nove smeri zdravljenja revmatoidnega artritisa: možnosti za uporabo monoklonskih protiteles proti B-limfocitom (rituksimab). RMJ 2006; 25: 1778-1782
8. Smolen JS, Betteridge N, Breedveld FC, et al. Izjava o soglasju o uporabi rituksimaba pri bolnikih z revmatoidnim artritisom. Ann Rheum Dis 2007; 66: 143-150.
9. Finckh A, Ciurea A, Brulhart L, et al. Izčrpavanje celic B je lahko učinkovitejše od prehoda na alternativno sredstvo proti faktorju tumorske nekroze pri bolnikih z revmatoidnim artritisom z nezadostnim odzivom na sredstva proti tumorskim nekrotičnim faktorjem. Arthritis Rheum 2007; 56: 1417-1423
10. Soloviev S.K., Kotovskaya M.A., Nasonov E.L. Rituksimab pri zdravljenju sistemskega eritematoznega lupusa. RMJ 2005; 13: 1731-1735
11. Nasonov E.L. Možnosti uporabe rituksimaba pri človeških avtoimunskih boleznih. RMJ, 2007; 15 (26): 1958-1963

Faktor nekroze tumorja alfa (TNF-) je beljakovina 157 aminokislin. Je prvi večnamenski citokin iz družine TFN, katerega lastnosti so bile določene za zdravljenje raka. Njegovo biološko aktivnost uravnavajo TNF-alfa topni receptorji 1 in 2.

Naravni učinek se neposredno izraža s stimulacijo proizvodnje interlevkina-1, ki je sposoben prepoznati zdrave in onkološke strukture na celični ravni. V zvezi s tem faktor nekroze tumorja-alfa vpliva na onkološko celico skozi njeno površino.

TNF-alfa v telesu v glavnem proizvajajo aktivni makrofagi, T-limfociti in naravne celice ubijalke v prizadetih tkivih. Ima ključno vlogo pri apoptozi in širjenju celic.

Vendar je vpliv tega naravnega elementa tesno povezan s toksičnostjo snovi. Zato se trenutno uporabljajo učinkovitejše in manj toksične različice faktorja tumorske nekroze, na primer timozin-alfa. Onkologi razvijajo tudi načine za neposredno oskrbo tumorja s faktorjem nekroze, ne da bi to vplivalo na druga tkiva in ne da bi bili vključeni v splošni krvni obtok.

Faktor nekroze tumorja-alfa in raki

Do danes je vpliv tega elementa, pa tudi njegovih antagonistov in nadaljnjih bioloških elementov, na takšne oblike onkoloških lezij, kot so:

Maligni tumorji želodca in prsnega koša:

Faktor nekroze tumorja-alfa vodi do smrti potencialno rakavih celic.

Nedrobnocelični pljučni rak:

TNF-alfa ščiti telo pred učinki različnih patogenov in s tem preprečuje nastanek bolezni.

Sarkom in melanom:

Pri teh vrstah raka je še posebej učinkovit rekombinantni faktor faktorja nekroze alfa-alfa.

Rak maternice in jajčnikov:

Na ta element so tudi občutljivi.

Faktor nekroze tumorja alfa se zaradi svoje sposobnosti, da uniči oskrbo s krvjo v tumorju, lahko uporablja tudi za klinično terapijo metastatskega raka.

Droge

Faktor nekroze tumorja-alfa se nanaša na citokine. Sposobni so zavirati tumorsko aktivnost ne le s preprečevanjem nenormalnih celic, temveč tudi z združevanjem z glavnimi celičnimi mehanizmi. Zato se pri ustvarjanju zdravil uporabljajo naslednje vrste zdravil, ki jih predstavljajo zaviralci TNF:

1. Monoklonska protitelesa (Infliximab, adalimumab Humira, rituximab, ki ga predstavlja zdravilo Rituxan);
2. Rekombinantni proteini, ki vključujejo domene imunoglobulina in receptorje TNF, zlasti interferon-1 in 2 (etanercept "Enbrel", golimumab "Simponi").

Med ruskimi zdravili iz skupine citokinov izstopajo "Refnot", "Reaferon", "Roferon", "Intron" in drugi.

Cena

Stroški zdravil iz skupine citokinov so neposredno odvisni od države proizvajalke. Zdravila evropskega in ameriškega izvora bodo dražja od ruskih in ukrajinskih.

Vendar to sploh ne pomeni, da se bodo domači farmacevtski izdelki po specifičnosti svojega delovanja razlikovali od uvoženih. Torej, na primer, ocenimo primerjalne cene za pakiranja zdravila z enako zmogljivostjo 100 tise. enote:

• pripravki, ki vsebujejo monoklonska protitelesa (Rusija): 1 steklenica - od 1500 rubljev. do 2.000 rubljev; 5 steklenic - od 10.000 rubljev. do 12.000 rubljev;
• zdravila z monoklonskimi protitelesi (Ukrajina): 1 steklenica - od 500 UAH. do 800 UAH; za 5 steklenic je cena od 2000 UAH. do 3500 UAH;
• rekombinantni: stroški ene steklenice v Rusiji znašajo od 2000 rubljev. do 3000 RUB V Ukrajini je cena višja: od 1000 UAH. do 1800 UAH kaj je povezano s potrebo po prevozu;
• cena uvoženih zdravil, ki vsebujejo faktor nekroze tumorja-alfa na stekleničko, je od 1000 USD. do 1300 USD

Kje kupiti faktor tumorske nekroze-alfa?

Zdravila s faktorjem nekroze alfa so na voljo skoraj v vseh državah sveta. V domači farmakologiji se zdravila iz skupine citokinov prodajajo v lekarnah v velikih mestih. Toda v večini primerov zdravila bolniku dajejo le na recept in po predhodnem naročilu.

Bolniki v državah SND lahko zdravilo kupijo pri ruskem proizvajalcu, saj je cena uvoženih zdravil nekajkrat višja.

Enbrel (Etanercept) - indikacije, kontraindikacije, odmerjanje

Indikacije za uporabo zdravila ENBREL

Revmatoidni artritis

V kombinaciji z metotreksatom je zdravilo Enbrel predpisano za odrasle pri zdravljenju zmernega do hudega aktivnega revmatoidnega artritisa, kadar je odziv na osnovna protivnetna zdravila (DMARD), vključno z metotreksatom, nezadosten.

Zdravilo Enbrel se lahko predpiše kot monoterapija v primeru neučinkovitosti ali nestrpnosti metotreksata.

Zdravilo Enbrel je indicirano za zdravljenje hudega, aktivnega in napredujočega revmatoidnega artritisa pri odraslih, ki prej niso prejemali metotreksata.

Juvenilni idiopatski poliartritis

Zdravljenje aktivnega juvenilnega idiopatskega poliartritisa pri otrocih in mladostnikih, starih od 4 do 17 let, pri katerih ni bilo zadostne učinkovitosti ali nestrpnosti do metotreksata.

Psoriatični artritis

Zdravljenje aktivnega in progresivnega psoriatičnega artritisa pri odraslih, kadar je bil odziv na zdravljenje z nesteroidnimi protivnetnimi zdravili neustrezen.

Ankilozirajoči spondilitis

Zdravljenje odraslih s hudim aktivnim ankilozirajočim spondilitisom, pri katerih običajno zdravljenje ni bistveno izboljšalo.

Zdravljenje odraslih z zmerno do hudo luskavico, ki imajo kontraindikacije ali intoleranco za drugo sistemsko zdravljenje, vključno s ciklosporinom, metotreksatom ali PUVA.

Zdravljenje otrok, starih 8 let ali več, s hudo kronično luskavico, ki so imeli intoleranco ali nezadosten odziv na drugo sistemsko ali fototerapijo.

Kontraindikacije za uporabo zdravila ENBREL

• sepsa ali tveganje za sepso;
• aktivna okužba, vključno s kroničnimi ali lokaliziranimi okužbami (vključno s tuberkulozo);
• nosečnost;
• obdobje laktacije;
• otroci, mlajši od 3 let (raztopina vsebuje benzilalkohol);
• preobčutljivost za etanercept ali katero koli drugo sestavino odmerne oblike.

Zdravilo je treba previdno predpisovati pri demielinizirajočih boleznih, kongestivnem srčnem popuščanju, stanjih imunske pomanjkljivosti, krvni diskraziji, boleznih, ki povzročajo razvoj ali aktivacijo okužb (diabetes mellitus, hepatitis).

Režim odmerjanja

Zdravilo se daje subkutano. Zdravljenje z zdravilom Enbrel mora predpisati in nadzorovati zdravnik z izkušnjami pri diagnosticiranju in zdravljenju revmatoidnega artritisa, juvenilnega idiopatskega poliartritisa, psoriatičnega artritisa, ankilozirajočega spondilitisa ali luskavice.

Enbrel v odmerni obliki, liofilizat za pripravo raztopine, v odmerku 25 mg je priporočljiv za bolnike, ki tehtajo manj kot 62,5 kg, vključno z otroki.

Pred pripravo rekonstituirane raztopine, začetnim in nadaljnjim dajanjem zdravila je treba natančno preučiti navodila za njegovo uporabo, ki so na koncu tega poglavja.

Odrasli

Pri luskavici je priporočeni odmerek 25 mg dvakrat na teden ali 50 mg enkrat na teden. Lahko pa predpišete zdravilo Enbrel 50 mg dvakrat na teden največ 12 tednov. Če je treba zdravljenje nadaljevati, lahko zdravilo Enbrel predpišemo v odmerku 25 mg 2-krat na teden ali 50 mg 1-krat na teden. Zdravljenje z zdravilom Enbrel je treba nadaljevati, dokler se ne doseže remisija, običajno največ 24 tednov. Če po 12 tednih zdravljenja ni pozitivne dinamike simptomov, je treba uporabo zdravila prekiniti.

Če je treba ponovno uporabiti zdravilo Enbrel, je treba upoštevati zgoraj navedeno trajanje zdravljenja. Priporočljivo je predpisati odmerek 25 mg dvakrat na teden ali 50 mg enkrat na teden.

Trajanje zdravljenja pri nekaterih bolnikih lahko presega 24 tednov.

Pri starejših bolnikih (65 let in več) ni treba prilagajati niti odmerka niti poti uporabe.

Pri mladostniškem idiopatskem artritisu pri otrocih, starih 4 leta ali več, se odmerek določi s hitrostjo 0,4 mg / kg telesne mase (največji enkratni odmerek 25 mg). Zdravilo se daje 2-krat na teden v razmikih 3-4 dni med odmerki.

Pri luskavici pri otrocih, starih 8 let ali več, se odmerek določi s hitrostjo 0,8 mg / kg telesne mase (največji enkratni odmerek 50 mg). Zdravilo se daje enkrat na teden, dokler ni dosežena remisija, običajno največ 24 tednov. Če po 12 tednih zdravljenja ni pozitivne dinamike simptomov, je treba zdravljenje z zdravilom prekiniti.

Če je treba ponovno uporabiti zdravilo Enbrel, je treba upoštevati zgoraj navedeno trajanje zdravljenja. Odmerek zdravila je 0,8 mg / kg telesne mase (največji enkratni odmerek 50 mg) enkrat na teden. V nekaterih primerih lahko zdravljenje traja več kot 24 tednov.

V primeru okvare delovanja ledvic in jeter odmerka ni treba prilagajati.

Pogoji uporabe zdravila

Priprava za injiciranje

Tega zdravila ne smemo mešati v isti brizgi ali viali z drugimi zdravili!

Za navodila za shranjevanje zdravila Enbrel, vključno z rekonstituirano raztopino, glejte poglavje Pogoji shranjevanja.

Izberite čisto, dobro osvetljeno, ravno delovno površino. Odstranite en pladenj z injekcijskim setom Enbrel iz hladilnika. Druge pladnje premaknite nazaj v hladilnik. Preostali pladenj mora vsebovati vse predmete, potrebne za eno injekcijo. Ti elementi so navedeni spodaj. Uporabljajte samo navedene elemente. Ne uporabljajte drugih brizg.

• 1 steklenica, ki vsebuje Enbrel liofilizat;
• 1 brizga, napolnjena s prozornim, brezbarvnim topilom;
• 2 prazni brizgi;
• 5 igel;
• 6 alkoholnih robčkov.

Če katerega od naštetih elementov ni v pladnju, tega pladnja ne uporabljajte.

Prepričajte se, da je vatirana palčka pripravljena za uporabo po injiciranju. Na nalepkah viale in brizge preverite datume veljavnosti. Ne smejo se uporabljati po mesecu in letu, ki sta navedena v poglavju Datum izteka roka uporabnosti.

Priprava odmerka Enbrel za injekcije

S pladnja vzemite steklenico zdravila Enbrel. Odstranite plastični pokrovček z viale z zdravilom Enbrel. Ne odstranjujte aluminijastega obroča okoli vratu steklenice ali gumijastega zamaška. Z novim alkoholnim robčkom obrišite gumijasti zamašek na steklenici. Po čiščenju z alkoholom se plute ne dotikajte z rokami in ne dovolite, da pride v stik s katero koli površino.

Steklenico postavite v pokončen položaj na čisto, ravno površino.

Odvijte pokrovček brizge z vehiklom, ne da bi se dotaknili konice brizge ali dovolili, da pride v stik s katero koli površino.

Namestitev igle na brizgo

Da bi ohranili sterilnost, so iglo položili v plastično folijo. Vzemite eno od igel s pladnja. Zlomite tesnilo na paketu igel tako, da daljši konec upognete navzgor in navzdol, da se zlomi. Odstranite kratek, širok konec plastične folije. Držite iglo in embalažo v eni roki, vstavite konico brizge v odprtino za iglo in jo povežite z iglo, tako da brizgo obračate v smeri urnega kazalca, dokler igla popolnoma ne sede.

Z igle previdno odstranite plastični pokrovček. Da bi se izognili poškodbam igle, pri odstranjevanju pokrova ne upogibajte in ne zvijajte.

Dodajanje topila v prah

V steklenico, pokončno na ravno površino, vstavite iglo brizge navpično navzdol skozi osrednji obroč gumijastega zamaška na steklenički. Če je igla pravilno vstavljena, pride do rahlega upora in nato "potop", ko igla prehaja skozi sredino čepa. Igle ne vstavljajte v vialo pod kotom, saj lahko to povzroči upogibanje igle in / ali nepravilno dodajanje vehikla v vialo.

Zelo počasi pritiskajte na bat brizge, dokler v viali ni vse topilo. To bo pomagalo preprečiti nastanek pene (veliko mehurčkov). Po dodajanju topila v zdravilo Enbrel se lahko bat spontano premakne navzgor.

Odstranite brizgo z vehiklom in iglo iz viale in jo zavrzite.

Nežno stresite steklenico s krožnimi gibi, da se prašek raztopi. Ne stresajte steklenice. Počakajte, da se prašek popolnoma raztopi (običajno manj kot 10 minut). Raztopina mora biti bistra ali rahlo opalescentna, lahko je brezbarvna ali bledo rumena, brez grudic, kosmičev ali delcev. V steklenici lahko ostane nekaj pene - to je dovoljeno.

Zdravila Enbrel ne injicirajte, če se ves prašek v viali v 10 minutah ni raztopil. Začnite z drugim pladnjem.

Komplet raztopine zdravila Enbrel iz viale

Količino raztopine, ki jo je treba vzeti iz steklenice, določi lečeči zdravnik.

S pladnja vzemite eno prazno brizgo in z nje odstranite plastično folijo.

Novo iglo s pladnja pritrdite na prazno brizgo na enak način kot brizgo s topilom (glejte Namestitev igle na brizgo).

V vialo z zdravilom Enbrel, ki stoji na ravni površini, vstavite iglo brizge navpično navzdol skozi osrednji krog gumijastega zamaška na viali. Igle ne vstavljajte v vialo pod kotom, saj lahko to povzroči zvijanje igle in / ali nepravilno zbiranje raztopine iz viale.

Ne da bi iglo odstranili, stekleničko obrnite na glavo in jo držite v višini oči. Počasi povlecite bat brizge in v brizgo potegnite potrebno količino tekočine.

Ko se raven tekočine v brizgi zmanjša, bo morda treba iglo delno izvleči iz viale, tako da bo konica igle v tekočini.

Ne da bi odstranili iglo, preverite, ali v brizgi ni zračnih mehurčkov. Nežno tapnite brizgo, da zračne mehurčke premaknete navzgor po injekcijski brizgi bližje igli. Počasi pritiskajte bat, sprostite zračne mehurčke iz brizge v vialo. Če v tem trenutku del tekočine po naključju iztisnete v steklenico, počasi povlecite bat proti sebi in povlecite tekočino nazaj v brizgo. Vsebino celotne viale potegnite v brizgo, razen če ni drugače določeno. Otrokom vzemite le del vsebine viale po navodilih pediatra. Po klicanju zdravila Enbrel iz viale je v brizgi lahko določena količina zraka.

Odstranite iglo iz brizge. Če se je nabral presežek raztopine, ne vstavljajte znova igle, izvlečene iz viale. Če je v brizgi presežek raztopine, držite brizgo navpično z iglo navzgor v višini oči, pritisnite bat in spustite odvečno količino raztopine, dokler ne dobite zahtevane količine. Odstranite in zavrzite iglo.

Vzemite novo iglo s pladnja in jo pritrdite na brizgo, kot je opisano zgoraj (glejte Namestitev igle na brizgo). S to iglo si injicirajte zdravilo Enbrel.

Izbira mesta injiciranja

Obstajajo tri območja, kjer je priporočljivo injicirati zdravilo Enbrel: sprednja površina srednje tretjine stegna; sprednja trebušna stena, razen površine popka s premerom 5 cm; zunanjo površino rame. Ko se dajete sami, ne uporabljajte zunanje rame.

Vsako nadaljnjo uporabo zdravila je treba izvesti na drugem območju. Razdalja med mesti injiciranja mora biti najmanj 3 cm. Zdravila ne injicirajte na mesta, kjer je koža boleča, poškodovana, odebeljena ali pordela. Izključite območja z brazgotinami ali strijami. (Primerno je zapisati mesta že izvedenih injekcij) Zdravila ne injicirajte neposredno na področja, ki so dvignjena nad površino kože, odebeljena, pordela ali na področja z luščenjem ("luskavice").

Priprava mesta injiciranja in dajanje raztopine Enbrel

Držite brizgo z iglo navzgor, odstranite zračne mehurčke in počasi pritiskajte bat, da jih iztisnete.

Mesto injiciranja zdravila Enbrel obdelajte z alkoholnim prtičkom. Ne dotikajte se tretirane površine kože do trenutka injiciranja.

Ko se obdelana površina kože posuši, z eno roko vzemite kožo v gubo. Z drugo roko vzemite brizgo kot svinčnik.

S hitrim, kratkim gibom iglo popolnoma vstavite v kožo pod kotom 45 ° do 90 °. Igle ne vstavljajte prepočasi ali s pretirano silo.

Ko igla popolnoma vstopi v kožo, sprostite kožno gubo. S prosto roko primite osnovo brizge, da se ne premika. Nato s pritiskom na bat počasi enakomerno vnesite celotno raztopino.

Po izpraznitvi brizge iglo odstranite s kože. Odstranite iglo pod enakim kotom kot vstavitev.

Ne brišite mesta injiciranja. Po potrebi lahko na mesto injiciranja nalepite obliž.

Shranjevanje raztopine Enbrel med injekcijami

Pri uporabi dveh odmerkov iz ene viale zdravila Enbrel je treba raztopino zdravila med prvim in drugim dajanjem shraniti v hladilniku (2 ° -8 ° C). Vialo je treba med dajanjem shraniti pokonci.

Po raztopitvi 25 mg liofilizata v 1 ml vehikla je treba vsako vialo zdravila Enbrel uporabiti največ dvakrat istemu bolniku.

Ponovno vzorčenje iz steklenice pripravljene raztopine zdravila Enbrel

Odstranite raztopino Enbrel iz hladilnika. Počakajte 15–30 minut, da raztopina zdravila Enbrel v viali doseže sobno temperaturo. Enbrela ne segrevajte na noben drug način (na primer ne v mikrovalovni pečici ali vroči vodi).

Z novim alkoholnim robčkom obrišite pluto na steklenički Enbrel. Po čiščenju z alkoholom se plute ne dotikajte z rokami in ne dovolite, da pride v stik s katero koli površino.

Za pripravo drugega odmerka zdravila Enbrel iz viale sledite navodilom v poglavju "Nabor raztopine zdravila Enbrel iz viale" z novo, prazno brizgo, iglami in robčki iz pladnja.

Če v steklenički ni dovolj raztopine za še en odmerek zdravila, steklenico zavrzite in začnite z novim pladnjem.

Potem, ko ste iz viale poklicali drugi odmerek zdravila Enbrel, vialo zavrzite (tudi če je ostalo nekaj raztopine).

Recikliranje

Ne uporabljajte več brizge in igle! Nikoli ne postavljajte pokrovčka nazaj na iglo. Iglo in brizgo zavrzite v skladu z navodili.

Remicade (Infliximab) - indikacije, kontraindikacije, odmerjanje

Indikacije za uporabo zdravila REMICADE®

• revmatoidni artritis. Zdravljenje bolnikov z aktivnim revmatoidnim artritisom, ki so bili predhodno zdravljeni z antirevmatiki, ki spreminjajo bolezen, vključno z metotreksatom, je bilo neučinkovito, pa tudi zdravljenje bolnikov s hudim progresivnim revmatoidnim artritisom v aktivni obliki, ki predhodno niso bili zdravljeni z metotreksatom ali drugimi zdravili za spreminjanje bolezni. antirevmatična zdravila. Zdravljenje poteka v kombinaciji z metotreksatom. Kombinirano zdravljenje z zdravilom Remicade® in metotreksatom pomaga zmanjšati simptome bolezni, izboljšati funkcionalno stanje in upočasniti napredovanje poškodb sklepov;
• crohnova bolezen pri odraslih. Zdravljenje bolnikov, starih 18 let ali več, z aktivno Crohnovo boleznijo, zmerno ali hudo, vklj. z nastankom fistul z neučinkovitostjo, intoleranco ali ob prisotnosti kontraindikacij za standardno zdravljenje, vključno s kortikosteroidi in / ali imunosupresivi (v fistulozni obliki - antibiotiki, imunosupresivi in \u200b\u200bdrenaža). Zdravljenje z zdravilom Remicade® pomaga zmanjšati simptome bolezni, doseči in ohraniti remisijo, zaceliti sluznico in zapreti fistule, zmanjšati število fistul, zmanjšati odmerek ali odpovedati GCS, izboljšati kakovost življenja bolnikov;
• crohnova bolezen pri otrocih in mladostnikih. Zdravljenje bolnih otrok in mladostnikov, starih od 6 do 17 let, vključno z aktivno Crohnovo boleznijo, zmerno ali hudo, z neučinkovitostjo, nestrpnostjo ali kontraindikacijami za standardno zdravljenje, vključno z GCS in / ali imunosupresivi. Zdravljenje z zdravilom Remicade® pomaga zmanjšati simptome bolezni, doseči in vzdrževati remisijo, zmanjšati odmerek ali odpovedati GCS in izboljšati kakovost življenja bolnikov;
• ulcerozni kolitis. Zdravljenje bolnikov z ulceroznim kolitisom, pri katerih tradicionalna terapija ni bila dovolj učinkovita. Zdravljenje z zdravilom Remicade® spodbuja zdravljenje črevesne sluznice, zmanjšanje simptomov bolezni, zmanjšanje odmerka ali odpoved GCS, zmanjšanje potrebe po bolnišničnem zdravljenju, vzpostavitev in vzdrževanje remisije, izboljšanje kakovosti življenja bolnikov;
• ankilozirajoči spondilitis. Zdravljenje bolnikov z ankilozirajočim spondiloartritisom s hudimi aksialnimi simptomi in laboratorijskimi znaki vnetne aktivnosti, ki se niso odzvali na standardno terapijo. Zdravljenje z zdravilom Remicade® vam omogoča zmanjšanje simptomov bolezni in izboljšanje funkcionalne aktivnosti sklepov;
• psoriatični artritis. Zdravljenje bolnikov s progresivnim aktivnim psoriatičnim artritisom. Zdravljenje z zdravilom Remicade® vam omogoča doseganje zmanjšanja simptomov artritisa in izboljšanje funkcionalne aktivnosti bolnikov ter zmanjšanje resnosti luskavice po indeksu PASI (upošteva površino kožnih lezij in resnost simptomov);
• luskavica. Zdravljenje bolnikov s hudo luskavico, ki so podvrženi sistemski terapiji, pa tudi bolnikov z zmerno luskavico z neučinkovitostjo ali kontraindikacijami za zdravljenje PUVA. Zdravljenje z zdravilom Remicade® povzroči zmanjšanje vnetja povrhnjice in normalizacijo procesa diferenciacije keratinocitov.

Kontraindikacije za uporabo zdravila REMICADE®

• hud nalezljiv proces (na primer sepsa, absces, tuberkuloza ali druga oportunistična okužba);
• zmerno ali hudo srčno popuščanje;
• nosečnost;
• obdobje dojenja;
• otroci in mladostniki do 18 let;
• otroci, mlajši od 6 let (s Crohnovo boleznijo);
• preobčutljivost za infliksimab, druge mišje beljakovine, pa tudi za katero koli sestavino zdravila.

Režim odmerjanja

Uporabo zdravila Remicade® je treba izvajati pod nadzorom zdravnikov, ki imajo izkušnje z diagnozo in zdravljenjem revmatoidnega artritisa, ankilozirajočega spondilitisa, psoriatičnega artritisa ali vnetnih črevesnih bolezni.

Zdravilo se daje z intravenskim kapanjem najmanj 2 uri, s hitrostjo največ 2 ml / min, z uporabo infuzijskega sistema z vgrajenim sterilnim filtrom brez pirogena z nizko aktivnost vezave na beljakovine (velikost por ne več kot 1,2 μm).

Zdravljenje revmatoidnega artritisa

Začetni enkratni odmerek zdravila Remicade® je 3 mg / kg. Nato se zdravilo daje v enakem odmerku 2 tedna in 6 tednov po prvi injekciji (začetna faza zdravljenja) in nato vsakih 8 tednov (vzdrževalna faza zdravljenja). Če po 12 tednih zdravljenja ni učinka, je treba razmisliti o nadaljevanju zdravljenja. Zdravljenje z zdravilom Remicade® je treba izvajati sočasno z uporabo metotreksata.

Zdravljenje hude do zmerno aktivne Crohnove bolezni pri odraslih

Zdravilo Remicade® se daje v enkratnem odmerku 5 mg / kg. Če v dveh tednih po prvi injekciji učinka ni, ponovno predpisovanje zdravila Remicade® ni priporočljivo. Pri bolnikih, ki so imeli pozitiven učinek po prvi injekciji zdravila Remicade®, lahko zdravljenje nadaljujejo, medtem ko je treba izbrati eno od dveh možnih strategij zdravljenja:

• zdravilo se daje v enakem odmerku 2 tedna in 6 tednov po prvi injekciji in nato vsakih 8 tednov; v vzdrževalni fazi zdravljenja bodo nekateri bolniki morda morali povečati odmerek na 10 mg / kg, da bi dosegli učinek zdravljenja;
• zdravilo se ponovno daje v enakem odmerku samo v primeru ponovitve bolezni pod pogojem, da od prve uporabe ni preteklo več kot 16 tednov (zaradi povečanega tveganja za nastanek alergijskih reakcij zapoznelega tipa).

Skupno trajanje zdravljenja z zdravilom Remicade® določi lečeči zdravnik.

Zdravljenje hude do zmerne resnosti aktivne Crohnove bolezni pri otrocih in mladostnikih, starih od 6 do 17 let

Začetni odmerek zdravila Remicade® je 5 mg / kg. Nato se zdravilo daje v enakem odmerku 2 tedna in 6 tednov po prvi injekciji in nato vsakih 8 tednov. Pri nekaterih bolnikih bo za doseganje učinka zdravljenja morda potrebno povečanje odmerka do 10 mg / kg. Zdravljenje z zdravilom Remicade® je treba izvajati sočasno z uporabo imunomodulatorjev - 6-merkaptopurina, azatioprina ali metotreksata. Če v 10 tednih zdravljenje ne bo imelo učinka, nadaljnja uporaba zdravila Remicade® ni priporočljiva. Če se na zdravljenje z zdravilom Remicade® odzove, skupno trajanje zdravljenja določi lečeči zdravnik.

Zdravljenje Crohnove bolezni z nastankom fistule pri odraslih

Zdravilo Remicade® se daje v enkratnem odmerku 5 mg / kg, nato se zdravilo daje v enakem odmerku 2 tedna in 6 tednov po prvem dajanju. Če po uvedbi teh treh odmerkov ni učinka, se zdi nadaljevanje zdravljenja z zdravilom Remicade® neprimerno. Če pride do učinka, lahko zdravljenje nadaljujemo in izberemo eno od dveh možnih možnosti zdravljenja:

• zdravilo se daje v enakem odmerku 2 tedna in 6 tednov po prvi injekciji in nato vsakih 8 tednov;
• zdravilo se daje večkrat v istem odmerku - v primeru ponovitve bolezni, pod pogojem, da po prvi uporabi ni minilo več kot 16 tednov (zaradi povečanega tveganja za nastanek alergijskih reakcij zapoznelega tipa).

Skupno trajanje zdravljenja z zdravilom Remicade® določi lečeči zdravnik.

Primerjalnih študij teh dveh možnosti zdravljenja Crohnove bolezni ni bilo. Razpoložljivi podatki o uporabi zdravila pri drugi strategiji zdravljenja - ponovni uporabi v primeru ponovitve bolezni - so omejeni.

Zdravljenje ulceroznega kolitisa

Začetni odmerek zdravila je 5 mg / kg. Nato se zdravilo daje v enakem odmerku 2 tedna in 6 tednov po prvi injekciji in nato vsakih 8 tednov. Pri nekaterih bolnikih bo za dosego učinka morda potrebno povečanje odmerka do 10 mg / kg. Razpoložljivi podatki kažejo na začetek učinka terapije do 14 tednov. Če v tem času učinek ne pride, je treba skrbno pretehtati vprašanje smiselnosti nadaljevanja zdravljenja. Če pride do odziva na terapijo, celotni čas zdravljenja z zdravilom Remicade® določi lečeči zdravnik.

Zdravljenje ankilozirajočega spondilitisa

Začetni odmerek zdravila Remicade® je 5 mg / kg. Nato se zdravilo daje v enakem odmerku 2 tedna in 6 tednov po prvi injekciji in nato vsakih 6-8 tednov. Če 6 tednov (po dveh odmerkih) ni učinka, ni priporočljivo nadaljevati zdravljenja.

Zdravljenje psoriatičnega artritisa

Začetni odmerek zdravila Remicade® je 5 mg / kg. Nato se zdravilo daje v enakem odmerku 2 tedna in 6 tednov po prvi injekciji in nato vsakih 6-8 tednov. Zdravljenje se lahko izvaja v kombinaciji z metotreksatom ali brez metotreksata (v primeru nestrpnosti ali ob prisotnosti kontraindikacij), skupno trajanje zdravljenja določi lečeči zdravnik.

Zdravljenje luskavice

Začetni odmerek zdravila Remicade® je 5 mg / kg. Nato se zdravilo daje v enakem odmerku 2 tedna in 6 tednov po prvi injekciji in nato vsakih 8 tednov. Če 14 tednov (po uvedbi štirih odmerkov) ni učinka, ni priporočljivo nadaljevati zdravljenja. Skupno trajanje zdravljenja z zdravilom Remicade® določi lečeči zdravnik.

Ponovno imenovanje zdravila Remicade® za revmatoidni artritis in Crohnovo bolezen

V primeru ponovitve bolezni lahko zdravilo Remicade® ponovno uporabite v 16 tednih po zadnjem odmerku. Ponavljajočo uporabo zdravila 2-4 leta po zadnjem odmerku pri 10 bolnikih s Crohnovo boleznijo je spremljal razvoj zakasnelih alergijskih reakcij. Tveganje za razvoj teh reakcij med 16 tedni in 2 leti ni znano. Zato ponavljajoče zdravljenje v presledkih več kot 16 tednov ni priporočljivo.

Ponovno imenovanje zdravila Remicade® za ulcerozni kolitis

Ponovno imenovanje zdravila Remicade® za ankilozirajoči spondilitis

Učinkovitost in varnost zdravila pri ponovitvi z drugačno shemo (ne vsakih 6-8 tednov) še nista bili ugotovljeni.

Ponovno predpisovanje zdravila Remicade® za psoriatični artritis

Učinkovitost in varnost zdravila pri ponovitvi z drugačno shemo (ne vsakih 8 tednov) še nista bili ugotovljeni.

Ponovno imenovanje zdravila Remicade® za luskavico

Izkušnje z epizodno uporabo zdravila Remicade® pri bolnikih z luskavico po obdobju brez zdravljenja kažejo, da je terapija lahko manj učinkovita in jo spremlja večja pogostnost infuzijskih reakcij v primerjavi z zgoraj omenjenim režimom.

Pravila za pripravo raztopine za infundiranje

2. Vsebino vsake viale raztopite v 10 ml vode za injekcije z injekcijsko brizgo z iglo 21 (0,8 mm) ali manj. Pred uvedbo vehikla odstranite plastično zaporko s steklenice in zamašek obrišite s 70% raztopino etilnega alkohola. Igla brizge se v vialo vstavi skozi sredino gumijastega zamaška, tok vode je usmerjen vzdolž stene viale.

Steklenice ne uporabljajte, če v njej ni vakuuma (določeno s prebodom pokrovčka steklenice z iglo).

Raztopino nežno mešajte z vrtenjem steklenice, dokler se liofilizirani prašek popolnoma ne raztopi. Izogibajte se daljšemu in vibracijskemu mešanju.

Ne stresajte. Pri raztapljanju lahko nastane pena, v tem primeru je treba raztopino pustiti stati 5 minut.

Nastala raztopina mora biti brezbarvna ali rahlo rumena in opalescentna. Vsebuje lahko majhno količino majhnih prosojnih delcev, saj je infliksimab beljakovina. Raztopine, v kateri so prisotni temni delci, pa tudi s spremenjeno barvo, ni mogoče uporabiti.

3. Celoten volumen pripravljenega odmerka raztopine Remicade® segrejte na 250 ml z 0,9% raztopino natrijevega klorida za injekcije. V ta namen iz steklene viale ali infuzijske vrečke, ki vsebuje 250 ml 0,9% raztopine natrijevega klorida, odstranite volumen, enak volumnu pripravljene raztopine zdravila Remicade® v vodi za injekcije. Po tem predhodno pripravljeno raztopino zdravila Remicade® počasi dodajamo v steklenico ali infuzijsko vrečko z 0,9% raztopino natrijevega klorida in nežno mešamo. Zdravila ne dajajte nerazredčenega!

4. Ker v pripravku ni konzervansa, je treba infuzijsko raztopino začeti čim prej in najpozneje 3 ure po pripravi.

5. Zdravila Remicade® ne injicirajte skupaj z drugimi zdravili skozi isti infuzijski set.

6. Infuzijsko raztopino je treba pred začetkom dajanja vizualno pregledati. V primeru prisotnosti neprozornih delcev, tujih vključkov in razbarvanja ga ne smemo uporabljati.

7. Neuporabljeni del raztopine za infundiranje ni predmet nadaljnje uporabe in ga je treba uničiti.

Je zunajcelični protein, ki v zdravi osebi praktično ni v krvi. Ta snov se začne aktivno proizvajati v patologiji - vnetju, avtoimunizaciji, tumorjih.

V sodobni literaturi lahko najdete njegovo oznako TNF in TNF-alfa. Slednje ime velja za zastarelo, vendar ga nekateri avtorji še vedno uporabljajo. Poleg alfa-TNF obstaja še ena njegova oblika - beta, ki jo v nekaj dneh tvorijo limfociti, vendar veliko počasneje kot prva.

TNF proizvajajo krvne celice - makrofagi, monociti, limfociti, pa tudi endotelna obloga krvnih žil. Ko v telo vstopi tuj beljakovinski antigen (mikroorganizem, njegov toksin, produkti rasti tumorja), TNF doseže največjo koncentracijo v prvih 2-3 urah.

Faktor nekroze tumorja ne poškoduje zdravih celic, ima pa tudi močan protitumorski učinek. Prvič so tak učinek te beljakovine dokazali v poskusih na miših, pri katerih so opazili regresijo tumorja. V zvezi s tem je beljakovina dobila svoje ime. Kasnejše študije so pokazale, da vloga TNF ni omejena na lizo tumorskih celic, njegovo delovanje je večplastno, sodeluje ne le pri reakcijah v patologiji, temveč je potrebno tudi za zdravo telo. Hkrati pa vse funkcije te beljakovine in njeno resnično bistvo še vedno sprožajo veliko vprašanj.

Glavna vloga TNF je sodelovanje pri vnetnih in imunskih odzivih. Ta dva procesa sta tesno povezana in ju ni mogoče razlikovati. V vseh fazah tvorbe imunskega odziva in vnetja je dejavnik tumorske nekroze eden glavnih regulatornih proteinov. Pri tumorjih se aktivno pojavljajo tudi vnetni in imunski procesi, ki jih "nadzorujejo" citokini.

Glavni biološki učinki TNF so:

• Sodelovanje v imunskih reakcijah;
• Regulacija vnetja;
• Vpliv na proces hematopoeze;
• Citotoksično delovanje;
• Medsistemski učinek.

Ko v telo vstopijo mikrobi, virusi, tuje beljakovine, se aktivira imunost. TNF spodbuja povečanje števila T- in B-limfocitov, gibanje nevtrofilcev do žarišča vnetja, "adhezijo" nevtrofilcev, limfocitov, makrofagov na notranjo oblogo krvnih žil na mestu vnetja. Povečanje vaskularne prepustnosti v območju razvoja vnetnega odziva je tudi posledica delovanja TNF.

Vpliv faktorja tumorske nekroze (TNF) na telesne celice

Faktor nekroze tumorja vpliva na hematopoezo. Zavira razmnoževanje eritrocitov, limfocitov in celic bele črte hematopoeze, če pa hematopoezo iz kakršnega koli razloga zatre, jo bo TNF stimuliral. Številni aktivni proteini, citokini, delujejo zaščitno pred sevanjem. Tudi TNF ima te učinke.

Faktor nekroze tumorja je mogoče zaznati ne le v krvi, urinu, temveč tudi v cerebrospinalni tekočini, kar kaže na njegov medsistemski učinek. Ta beljakovina uravnava delovanje živčnega in endokrinega sistema. Beta oblika TNF ima pretežno lokalni učinek, sistemske manifestacije imunosti, vnetja in uravnavanje metabolizma pa so posledica alfa oblike citokinov.

Eden najpomembnejših učinkov TNF je priznan kot citotoksičen, to je uničenje celic, ki se v celoti kaže v razvoju tumorjev. TNF deluje na tumorske celice in povzroči njihovo smrt zaradi sproščanja prostih radikalov, reaktivnih kisikovih vrst in dušikovega oksida. Ker posamezne rakave celice nastajajo v katerem koli organizmu skozi vse življenje, je TNF potreben tudi za zdrave ljudi za njihovo pravočasno in hitro nevtralizacijo.

Presaditev organov in tkiv spremlja namestitev tujih antigenov v telo, četudi je organ najprimernejši za nabor specifičnih posameznih antigenov. Presaditev pogosto spremlja aktivacija lokalnih vnetnih reakcij, ki temeljijo tudi na delovanju TNF. Vsaka tuja beljakovina spodbuja imunski odziv in presajena tkiva niso nobena izjema.

Po presaditvi je mogoče zaznati povečanje vsebnosti citokinov v krvnem serumu, kar lahko posredno kaže na začetek reakcije zavrnitve. To dejstvo temelji na raziskavah o uporabi zdravil - protiteles proti TNF, ki lahko zavirajo zavrnitev presajenih tkiv.

Negativni učinek visokih koncentracij TNF lahko zasledimo v hudem šoku ob septičnih pogojih. Proizvodnja tega citokina je še posebej izrazita med okužbo z bakterijami, ko se ostro zatiranje imunosti kombinira s srčno, ledvično in jetrno odpovedjo, kar vodi do smrti bolnikov.

TNF lahko razgrajuje maščobe in deaktivira encim, ki sodeluje pri kopičenju lipidov. Velike koncentracije citokina vodijo do izčrpavanja (kaheksija), zato so ga imenovali tudi kahektin. Ti procesi povzročajo kaheksijo in izgubo raka pri bolnikih z dolgotrajnimi nalezljivimi boleznimi.

Poleg opisanih lastnosti ima TNF tudi reparativno funkcijo. Po poškodbi žarišča vnetja in aktivnem imunskem odzivu se procesi zdravljenja povečajo. TNF aktivira sistem strjevanja krvi, zaradi česar je območje vnetja razmejeno z mikrovaskulaturo. Mikrotrombi preprečujejo nadaljnje širjenje okužbe. Aktivacija celic fibroblastov in njihova sinteza kolagenskih vlaken spodbuja celjenje lezije.

Določanje ravni TNF in njegove vrednosti

Laboratorijske raziskave ravni TNF niso pogosto uporabljen test, vendar je ta kazalnik pri nekaterih vrstah patologije zelo pomemben. Določitev TNF je prikazana, kadar:

1. Pogosti in dolgotrajni nalezljivi in \u200b\u200bvnetni procesi;
2. Avtoimunske bolezni;
3. Maligni tumorji;
4. Opeklina;
5. Rane;
6. Bolezni kolagena, revmatoidni artritis.

Povišanje ravni citokinov lahko služi ne le kot diagnostično, temveč tudi kot napovedno merilo. Tako ima pri sepsi močno povečanje TNF usodno vlogo, kar povzroči hud šok in smrt.

Za študijo se pacientu odvzame venska kri, pred analizo ni dovoljeno piti čaja ali kave, dovoljena je samo navadna voda. Vsako hrano je treba izključiti vsaj 8 ur.

Povečanje TNF v krvi opazimo, kadar:

• Nalezljiva patologija;
• Sepsa;
• Opekline;
• Alergijske reakcije;
• Avtoimunski procesi;
• Multipla skleroza;
• Meningitis in encefalitis bakterijske ali virusne narave;
• DIC sindrom;
• Reakcije presadka in gostitelja;
• Luskavica;
• Diabetes mellitus tipa 1;
• Mielom in drugi tumorji krvnega sistema;
• Šok.

Poleg povečanja je možno tudi znižanje ravni TNF, ker bi moral biti običajno prisoten, čeprav v pičlih količinah, za ohranjanje zdravja in imunosti. Zmanjšanje koncentracije TNF je značilno za:

1. Sindromi imunske pomanjkljivosti;
2. Rak notranjih organov;
3. Uporaba nekaterih zdravil - citostatikov, imunosupresivov, hormonov.

TNF v farmakologiji

Raznolikost bioloških reakcij, ki jih posreduje TNF, je spodbudila raziskave o klinični uporabi zdravil s faktorjem tumorske nekroze in njegovih zaviralcev. Najbolj obetavna so protitelesa, ki pri hudih boleznih zmanjšajo količino TNF in preprečujejo smrtne zaplete, pa tudi rekombinantni sintetični citokin, predpisan bolnikom z rakom.

Pripravki analogov človeškega faktorja tumorske nekroze se aktivno uporabljajo v onkologiji. Na primer, to zdravljenje je skupaj s standardno kemoterapijo zelo učinkovito proti raku dojke in nekaterim drugim tumorjem.

Zaviralci TNF-alfa delujejo protivnetno. Z razvojem vnetja ni treba takoj predpisovati zdravil te skupine, ker mora telo, da si opomore, preiti vse faze vnetnega procesa, oblikovati imunost in zagotoviti celjenje.

Zgodnje zatiranje naravnih obrambnih mehanizmov je zapleteno, zato so zaviralci TNF indicirani le s pretirano neustrezno reakcijo, kadar telo ne more nadzorovati nalezljivega procesa.

Zdravila, ki zavirajo TNF - remicade, enbrel - so predpisani za revmatoidni artritis, Crohnovo bolezen pri odraslih in otrocih, ulcerozni kolitis, spondiloartroza, luskavica. Ta zdravila se praviloma uporabljajo pri neučinkovitosti standardne terapije s hormoni, citostatiki, antineoplastičnimi sredstvi, v primeru intolerance ali kontraindikacij za zdravila drugih skupin.

Protitelesa proti TNF(infliksimab, rituksimab) zavirajo odvečno proizvodnjo TNF in so indicirani za sepso, zlasti s tveganjem za nastanek šoka; v primeru šoka zmanjšajo smrtnost. Protitelesa proti citokinom lahko predpišemo za dolgotrajne nalezljive bolezni s kaheksijo.

Timozin alfa (timaktid) je razvrščen kot imunomodulatorno sredstvo. Predpisano je za bolezni z okvarjeno imunostjo, nalezljivo patologijo, sepso, za normalizacijo hematopoeze po obsevanju, z okužbo s HIV, hudimi pooperativnimi nalezljivimi zapleti.

Terapija s citokini - ločena smer pri zdravljenju onkopatologije, ki se razvija od konca prejšnjega stoletja. Priprave citokinov kažejo visoko učinkovitost, vendar njihova neodvisna uporaba ni upravičena. Najboljši rezultat je mogoč le z integriranim pristopom in kombinirano uporabo citokinov, kemoterapevtskih zdravil in obsevanja.

Zdravila na osnovi TNF uničujejo tumor, preprečujejo širjenje metastaz in preprečujejo recidive po odstranitvi novotvorb. Ko se citokini uporabljajo hkrati s citostatiki, zmanjšajo njihov toksični učinek in verjetnost neželenih učinkov. Poleg tega citokini zaradi blagodejnega učinka na imunski sistem preprečujejo morebitne nalezljive zaplete med kemoterapijo.

Med zdravili TNF z antitumorsko aktivnostjo se uporabljajo refnot in ingaron, registrirani v Rusiji. Gre za sredstva z dokazano učinkovitostjo proti rakavim celicam, vendar je njihova toksičnost za red velikost manjša od citokinov, proizvedenih v človeškem telesu.

Refnot ima neposreden uničujoč učinek na rakave celice, zavira njihovo delitev in povzroča hemoragično nekrozo tumorja. Uspešnost novotvorbe je tesno povezana z njeno oskrbo s krvjo in refnot zmanjša nastanek novih žil v tumorju in aktivira koagulacijski sistem.

Pomembna lastnost refnota je njegova sposobnost, da poveča citotoksični učinek zdravil na osnovi interferona in drugih antineoplastičnih učinkovin. Tako poveča učinkovitost citarabina, doksorubicina in drugih, zaradi česar je dosežena visoka protitumorska aktivnost kombinirane uporabe citokinov in kemoterapevtskih zdravil.

Zdravila Refnot lahko predpišemo ne samo za raka dojke, kot je navedeno v uradnih priporočilih za uporabo, temveč tudi za druge novotvorbe - pljučni rak, melanom, tumorje ženskega reproduktivnega sistema

Neželenih učinkov pri uporabi citokinov je malo, običajno kratkotrajno zvišanje temperature, srbenje. Zdravila so kontraindicirana v primeru individualne nestrpnosti, nosečnic in doječih mater.

Terapijo s citokini predpiše izključno specialist; samozdravljenje v tem primeru ne pride v poštev, zdravila pa lahko kupite le na zdravniški recept. Za vsakega bolnika je razvit individualni režim zdravljenja in kombinacija z drugimi antineoplastičnimi zdravili.

Video: predavanje o uporabi faktorja tumorske nekroze

Video: TNF pri zdravljenju melanoma, predavanje

Avtor selektivno odgovarja na ustrezna vprašanja bralcev v okviru svojih pristojnosti in le v okviru vira OncoLib.ru. Trenutno osebna posvetovanja in pomoč pri organizaciji zdravljenja niso na voljo.