Bolečina. Vzroki bolečine, kako nastane občutek bolečine? Katere strukture in snovi tvorijo občutek bolečine

Pojem in splošne značilnosti

Bolečina je zapleten psiho-čustveni neprijeten občutek, ki ga uresniči poseben sistem občutljivosti na bolečino in višje možganske dele. Označuje vplive, ki povzročajo poškodbe tkiv, ali že obstoječe poškodbe, ki jih povzroči delovanje eksogenih dejavnikov ali razvoj patoloških procesov. Sistem zaznavanja in prenosa bolečinskega signala imenujemo tudi nociceptivni sistem2. Bolečinski signali povzročajo ustrezen prilagoditveni učinek - reakcije, katerih cilj je odpraviti nociceptivni učinek ali samo bolečino, če je pretirana. Zato v normalnih pogojih bolečina igra vlogo pomembnega fiziološkega obrambnega mehanizma. Ljudje s prirojeno ali pridobljeno (na primer travmo, nalezljivimi lezijami) patologijo nociceptivnega sistema, prikrajšani za občutljivost na bolečino, ne opazijo škode, ki lahko povzroči resne posledice. Različne vrste bolečine (akutne, dolgočasne, lokalizirane, difuzne, somatske, visceralne itd.) Izvajajo različne strukture nociceptivnega sistema.

Patološka bolečina. Poleg zgoraj opisane fiziološke bolečine obstaja še patološka bolečina. Glavna biološka značilnost, ki razlikuje patološko bolečino od fiziološke, je njen neprilagodljiv ali neposreden patogeni pomen za telo. Izvaja ga isti nociceptivni sistem, vendar spremenjen v pogojih patologije in je izraz kršitve mere procesov, ki uresničujejo fiziološko bolečino, preobrazbe slednje iz zaščitne. v patološki mehanizem. Sindrom bolečine je izraz ustreznega patološkega (algičnega) sistema.

Patološka bolečina povzroča razvoj strukturnih in funkcionalnih sprememb ter poškodbe v kardiovaskularnem sistemu in notranjih organih, distrofijo tkiva, oslabljene avtonomne reakcije, spremembe v delovanju živčnega, endokrinega in imunskega sistema, psihoemocionalne sfere in vedenja. Huda in dolgotrajna bolečina lahko povzroči hud šok, neobvladljiva kronična bolečina pa invalidnost. Patološka bolečina postane endogeni patogeni dejavnik pri razvoju novih patoloških procesov in pridobi pomen neodvisnega nevropatološkega sindroma ali celo bolezni. Patološka bolečina je slabo odpravljena in boj proti njej je zelo težaven. Če se patološka bolečina pojavi drugič (s hudimi somatskimi boleznimi, z malignimi formacijami itd.), Potem pacient, ki muči bolno trpljenje, zamegli osnovno bolezen in) postane glavni cilj terapevtskih posegov, katerih cilj je zmanjšanje pacientovega trpljenja.

Patološka bolečina perifernega izvora

Ta vrsta patološke bolečine nastane s kroničnim draženjem recepta -.,. boleči tori (nociceptorji), s poškodbami nociceptivnih vlaken, hrbteničnih ganglijev in zadnjih korenin. Te strukture postanejo vir intenzivne in pogosto stalne nociceptivne stimulacije. Nociceptorje je mogoče intenzivirati in dolgoročno aktivirati med kroničnimi vnetnimi procesi (na primer pri artritisu), pod vplivom produktov razgradnje tkiv (na primer s tumorji) itd. itd.) in regenerirajoči senzorični živci, degenerativno spremenjeni (pod delovanjem različnih nevarnosti, z endokrinopatijami), in demielinirana vlakna so zelo občutljiva na različne humoralne vplive, tudi na tiste, na katere v normalnih pogojih ne reagirajo (na primer na delovanje adrenalina , ioni K + itd.). Odseki teh vlaken postanejo zunajmaternični vir stalne in pomembne nociceptivne stimulacije.

Posebno pomembno vlogo takega vira ima nevrom - tvorba kaotično zraslih, prepletenih senzoričnih živčnih vlaken, ki nastane med njihovo neurejeno in težko regeneracijo. Ti konci so zelo občutljivi na različne mehanske, temperaturne, kemične in endogene vplive (na primer na iste kateholamine). Zato lahko napade bolečine (kaudalgije) z nevromi, pa tudi z okvaro živcev, sprožijo različni "dejavniki in spremembe stanja telesa (na primer med čustvenim stresom).

Nociceptivna stimulacija z obrobja lahko povzroči napad bolečine, če premaga tako imenovani "nadzor vrat" v zadnjih rogovih (Melzak, Wall), ki je sestavljen iz aparata inhibitornih nevronov (v njem igrajo pomembno vlogo nevroni želatinaste snovi), ki uravnava prehodni tok in naraščajočo nociceptivno stimulacijo. Ta učinek se lahko zgodi z intenzivno stimulacijo ali z nezadostnimi zaviralnimi mehanizmi "nadzora vrat".

Patološka bolečina osrednjega izvora

Ta vrsta patološke bolečine je povezana s hiperaktivacijo nociceptivnih nevronov "na hrbtenični in supraspinalni ravni. Takšni nevroni tvorijo agregate, ki so generatorji patološko okrepljenega vzbujanja. Po teoriji generatorjev mehanizmov bolečine (G. N. Kry-zhanovsky) je HPUV glavni in univerzalni patogenetski mehanizem patološka bolečina. Lahko nastane v različnih delih nociceptivnega sistema in povzroči nastanek različnih bolečinskih sindromov. Ko nastane HPPV v zadnjih rogovih hrbtenjače, se pojavi bolečinski sindrom hrbtenjačnega izvora (slika 118), v jedrih trigeminalnega živca - trigeminalna nevralgija (slika 119), v jedrih talamusa - sindrom talamične bolečine. Klinična slika osrednjih bolečinskih sindromov in narava njihovega poteka je odvisna od strukturnih in funkcionalnih značilnosti tistih delov nociceptivnega sistema, v katerih je nastal HPUV, in od značilnosti aktivnosti HPUV.

V skladu s stopnjami razvoja in mehanizmi aktivacije HPPV v zgodnjih fazah patološkega procesa napad bolečine, ki ga povzroči aktivacija HPPV, povzročajo nociceptivni dražljaji iz določenega sprejemnega polja, ki je neposredno povezano s HPPV (območje projekcije bolečine) (glej slike 118, 119). stopnje napad povzročajo dražljaji z različno intenzivnostjo in modalnostjo iz različnih receptorskih polj in se lahko pojavijo tudi spontano. Posebnost napada bolečine (paroksizmalni, neprekinjeni, kratkotrajni, dolgotrajni itd.) Je odvisna od posebnosti delovanja GPU. Narava "iste bolečine (dolgočasne, akutne, lokalizirane, difuzne itd.) Je določena s tem, katere tvorbe nociceptivnega sistema, ki uresničujejo ustrezne vrste občutljivosti za bolečino, so postale del patološkega (algičnega) sistema, na katerem temelji ta bolečinski sindrom. Vloga patološkega Determinanto, ki tvori patološki sistem tega sindroma, igra hiperaktivna tvorba nociceptivnega sistema, iz katerega izvira primarni HPPV.

GPUV v osrednjem aparatu nociceptivnega sistema nastane pod vplivom različnih dejavnikov. Lahko se pojavi pri dolgotrajni nociceptivni stimulaciji z obrobja. V teh pogojih bolečina prvotno perifernega izvora pridobi osrednjo komponento in postane bolečinski sindrom hrbteničnega izvora. To se zgodi pri kroničnih nevromih in poškodbah aferentnih živcev, pri nevralgiji, zlasti pri nevralgiji trigeminusa.

HPUV v centralnem nociceptivnem aparatu se lahko pojavi tudi med diferenciacijo zaradi povečane občutljivosti deferenciranih nociceptivnih nevronov in oslabljenega inhibitornega nadzora. Različni bolečinski sindromi se lahko pojavijo po amputaciji okončin, prerezu živcev in hrbtnih korenin, po prelomu ali prerezu hrbtenjače. V tem primeru lahko bolnik začuti bolečino v neobčutljivem ali neobstoječem delu telesa (na primer v neobstoječem okončini, v delih telesa pod prerezom hrbtenjače). Ta vrsta patološke bolečine se imenuje fantom (od fantoma - duh). To je posledica aktivnosti centralnega GPU, katerega aktivnost ni več odvisna od nociceptivne stimulacije z obrobja.

HPUV v osrednjih delih nociceptivnega sistema se lahko pojavi pri nalezljivih poškodbah teh delov (herpetične in sifilitične poškodbe, s poškodbami, toksičnimi učinki). V poskusu se tak GPPV in ustrezni sindromi bolečine reproducirajo z vnosom snovi v ustrezne dele nociceptivnega sistema, ki bodisi povzročajo motnje v zaviralnih mehanizmih bodisi neposredno aktivirajo nociceptivne nevrone (tetanusni toksin, penicilin, ioni K + itd.).

V osrednjem aparatu nociceptivnega sistema lahko nastanejo sekundarni GPUV. Na primer, po nastanku HPPV v zadnjih rogovih hrbtenjače se lahko po dolgem času v talamusu pojavi sekundarni HPPV. V teh pogojih lahko primarni GPPV celo izgine, vendar lahko projekcija bolečine na obrobje ostane enaka, saj proces vključuje strukture istega nociceptivnega sistema. Kadar je primarni HPUV lokaliziran v hrbtenjači, da se prepreči vdor impulzov v možgane, se izvede delna (prekinitev naraščajočih poti) ali celo popolna prereza hrbtenjače. Ta operacija pa nima učinka ali povzroči le kratkotrajno olajšanje bolnikovega trpljenja.

Mehanizmi regulacije občutljivosti na bolečino so raznoliki in vključujejo tako živčne kot humoralne komponente. Zakoni, ki urejajo odnos živčnih središč, popolnoma veljajo za vse, kar je povezano z bolečino. Sem spada pojav zaviranja ali, nasprotno, povečanja vzbujanja v nekaterih strukturah živčnega sistema, povezanih z bolečino, ko se pojavijo dovolj močni impulzi iz drugih nevronov.

Toda humoralni dejavniki imajo še posebej pomembno vlogo pri uravnavanju občutljivosti na bolečino.

Prvič, zgoraj omenjene algogene snovi (histamin, bradikinin, serotonin itd.), Ki močno povečujejo nociceptivne impulze, tvorijo ustrezno reakcijo v centralnih živčnih strukturah.

Drugič, tako imenovani snov π. Najdemo ga v velikih količinah v nevronih zadnjih rogov hrbtenjače in ima izrazit algogeni učinek, olajša odzive nociceptivnih nevronov in povzroči vzbujanje vseh visokopražnih nevronov zadnjih rogov hrbtenjače, to pomeni, da ima vlogo nevrotransmiterja (prenašalca) pri izvajanju nociceptivnih impulzov na ravni vrvice. Najdene aksodendritične, aksosomatske in akso-aksonske sinapse, katerih konci vsebujejo snov π v mehurčkih.

Tretjič, nocicepcijo zavira tak inhibitorni mediator centralnega živčnega sistema, kot je γ-aminomaslena kislina.

In končno, četrtič, igra izjemno pomembno vlogo pri ureditvi noccepcije endogeni opioidni sistem.

V poskusih z uporabo radioaktivnega morfija so bila odkrita specifična mesta za njegovo vezavo v telesu. Poimenovana so bila odkrita območja fiksiranja morfija opiatnih receptorjev. Študija območij njihove lokalizacije je pokazala, da je bila največja gostota teh receptorjev ugotovljena na območju terminalov primarnih aferentnih struktur, želatinaste snovi hrbtenjače, velikanskih celičnih jeder in jeder talamusa, hipotalamusa, osrednje sive obvodne snovi, mrežaste tvorbe in jeder šiva. Opiatni receptorji so široko zastopani ne le v centralnem živčnem sistemu, temveč tudi v njegovih obrobnih delih, v notranjih organih. Predlagali so, da analgetični učinek morfina določa dejstvo, da veže področja kopičenja opioidnih receptorjev in pomaga zmanjšati sproščanje algogenih mediatorjev, kar vodi v blokado nociceptivnih impulzov. Obstoj široke mreže specializiranih opioidnih receptorjev v telesu je določil ciljno iskanje endogenih morfiju podobnih snovi.

Leta 1975 so bili možgani živali izolirani oligopeptidi, ki vežejo opioidne receptorje. Te snovi se imenujejo endorfini in enkefalini. Leta 1976 g. β-endorfin je bila izolirana iz človeške cerebrospinalne tekočine. Trenutno znani α-, β- in γ-endorfini, pa tudi metionin- in levcin-enkefalini. Hipotalamus in hipofiza veljata za glavni področji za proizvodnjo endorfinov. Večina endogenih opioidov ima močne analgetične učinke, vendar imajo različni deli centralnega živčnega sistema neenako občutljivost na njihove frakcije. Menijo, da se enkefalini v glavnem proizvajajo tudi v hipotalamusu. Endorfinski terminali so v možganih bolj omejeni kot enkefalinski. Prisotnost vsaj petih vrst endogenih opioidov pomeni tudi heterogenost opioidnih receptorjev, od katerih je doslej ločenih le pet vrst, ki so neenako zastopane v živčnih tvorbah.

Predlagaj dva mehanizma delovanja endogenih opioidov:

1. Z aktivacijo hipotalamičnih, nato pa hipofiznih endorfinov in njihovim sistemskim delovanjem zaradi širjenja s krvnim tokom in cerebrospinalno tekočino;

2. Z aktiviranjem terminalov. ki vsebuje obe vrsti opioidov, čemur sledi neposredno delovanje na opiatne receptorje različnih struktur centralnega živčnega sistema in tvorb perifernih živcev.

Morfij in najbolj endogeni opiati blokirajo izvajanje nociceptivnih impulzov že na ravni somatskih in visceralnih receptorjev. Te snovi zlasti zmanjšujejo raven bradikinina v žarišču lezije in blokirajo algogeni učinek prostaglandinov. Na ravni hrbtnih korenin hrbtenjače opioidi povzročajo depolarizacijo primarnih aferentnih struktur, povečujejo presinaptično inhibicijo v somatskem in visceralnem aferentnem sistemu.

2. poglavje PATOFIZIOLOGIJA BOLEČINE

Bolečina kot občutek

Občutek bolečine je funkcija možganskih polobel. Vendar pa so v življenju skupaj z draženjem bolečinskih receptorjev navdušeni tudi drugi receptorji. Zato se bolečina pojavi v kombinaciji z drugimi občutki.

1. Občutki lahko vplivajo drug na drugega. Občutek bolečine lahko ublaži še eno močno draženje: hrana, spolnost itd. (I.P. Pavlov).

2. Občutek bolečine v veliki meri določa začetno stanje možganske skorje. Bolečina je ob njenem čakanju bolj mučna. Nasprotno, z zatiranjem skorje bolečina oslabi in celo izgine. Osebe v stanju strasti (močno vznemirjenje) ne čutijo bolečine (vojaki spredaj).

Lerish R. glede na razvoj bolečine v zadnjih 100 letih ugotavlja zmanjšanje odpornosti proti bolečinam (analgetiki, lajšanje bolečin, druga izobrazba živčnega sistema). Irasek je rekel: "Sodobni človek noče trpeti bolečine, boji se je in je ne namerava trpeti."... Po Guesdejevem mnenju je občutek bolečine razpršen in lokaliziran le zaradi hkratnega draženja taktilnih tvorb. Notranji organi očitno prejmejo samo vlakna nelokalizirane grobe občutljivosti za bolečino. To pojasnjuje nezmožnost bolnikov, da natančno lokalizirajo boleč fokus. To tudi pojasnjuje prisotnost odsevne bolečine (Gedova cona).

Načini zaznavanja in vodenja bolečine

Večina domačih in tujih znanstvenikov se drži stališča, ki priznava obstoj specializiranih nevronskih naprav, ki zaznavajo bolečino in povezane poti. Drugo stališče je, da določene vrste draženja (temperatura, otip itd.), Ki prerastejo določene mejne vrednosti, postanejo uničujoče in se jih dojema kot boleče (ugovor - z lokalno anestezijo se občutek bolečine odpravi, občutek dotika in pritiska pa ostane). Lucianijevo opazovanje je neposreden dokaz obstoja ločenih poti občutljivosti bolečine. Švicarski zdravnik je imel izjemno sposobnost oceniti stanje pulza in notranjih organov s palpacijo, tj. taktilna občutljivost je bila dobro razvita. Vendar pa ta zdravnik ni čutil občutka bolečine. Pri pregledu njegove hrbtenjače se je izkazalo, da so bile skupine majhnih celic v zadnjih rogovih sive snovi popolnoma atrofirane, kar je bil razlog za pomanjkanje občutljivosti na bolečino.

Zaznavanje bolečine je povezano s prisotnostjo prostih živčnih končičev v različnih morfoloških strukturah telesa. Še posebej veliko jih je v koži (do 200 na 1 cm 2). Prostih živčnih končičev ni v možganski snovi, visceralni plevri in pljučnem parenhimu.

Vsak vpliv, ki vodi do denaturacije citoplazme, povzroči izbruh impulzov v prostih živčnih končičih. V tem primeru je tkivno dihanje moteno in sproščajo se H-snovi (apetilholin, histamin itd.). Te snovi najdemo v bioloških tekočinah in očitno prispevajo k pojavu bolečine (strup komarjev, kopriva). Bolečino izvajajo vlakna dveh skupin: tanek mielin (B) in tanek mielin (C). Ker je hitrost prevajanja impulza v teh vlaknih različna, se s kratkim dražljajem boleč občutek kaže v dveh fazah. Sprva je natančno lokaliziran občutek kratke bolečine, čemur sledi "odmev" razpršene bolečine velike intenzivnosti. Interval med temi fazami zaznavanja je večji, dlje kot je kraj stimulacije od možganov.

Nadaljnja pot stimulacije bolečine gre skozi zadnje korenine v dorzolateralni Lissauerjev trakt. Ko se bolečine dvignejo navzgor, dosežejo optične dvorane in se končajo v celicah zadnjih ventralnih jeder. V zadnjih letih se zbirajo dokazi v prid dejstvu, da se nekatera vlakna, ki prenašajo bolečino, izgubijo v mrežasti tvorbi in hipotalamusu.

Naj vas spomnim, da se retikularna tvorba razteza od zgornjih segmentov hrbtenjače do optičnih gričev, pod- in hipotalamičnih regij. Najpomembnejša anatomska in fiziološka značilnost mrežaste tvorbe je, da zbira vse aferentne dražljaje. Zaradi tega ima velik energetski potencial in deluje navzgor na možgansko skorjo. Po drugi strani možganska skorja izvaja padajoči zaviralni učinek na retikularno tvorbo. To dinamično kortikalno-subkortikalno ravnovesje človeka drži budnega. Korteks je v tesni povezavi z jedri večine lobanjskih živcev, dihalnimi, vazomotornimi in bruhajočimi centri, hrbtenjačo, talamusom in hipotalamusom.

Tako bolečinski impulzi v možgansko skorjo vstopajo na dva načina: skozi retikularni formacijski sistem in skozi klasični senzorični trakt. Posebej tesno je razmerje difuzne talamične projekcije do tako imenovanih asociativnih polj ogrinjala (čelnih rež). Tako lahko mislimo, da to področje prejema največ bolečih dražljajev. Nekateri vodniki bolečine vstopijo v območje zadnjega osrednjega girusa.

Torej, načini izvajanja bolečin na obrobju so bolj ali manj znani. Glede intracentralnega prenosa je potrebno nadaljnje preverjanje in pojasnitev. Dejstvo, da največje število impulzov vstopi v čelne režnje, lahko štejemo za dokazano.

Živčni centri, ki prejemajo impulze z obrobja, delujejo kot prevladujoči A. L. Ukhtomsky. Prevladujoči fokus ne samo ugasne učinke drugih dražljajev, ampak se vzbujanje v njem zaradi njih poveča in lahko dobi stabilen značaj. Če postane središče, ki prenaša bolečinske impulze, takšno žarišče, potem bolečine dobijo posebno intenzivnost in stabilnost (preberite spodaj).

Odziv telesa na bolečino

Pretok bolečinskih impulzov povzroči številne značilne spremembe v telesu. Duševna dejavnost se osredotoča na organizacijo ukrepov za zaščito pred bolečino. To povzroča napetost skeletnih mišic in močan vokalni in obrambni odziv.

Spremembe v kardiovaskularnem sistemu: pojavi se tahikardija, krvni tlak se zmanjša, lahko pride do bradikardije in zastoja srca z zelo hudo bolečino, krčem perifernih žil, centralizacijo krvnega obtoka z zmanjšanjem BCC. Boleče draženje pogosto povzroči depresijo in prenehanje dihanja, izmenično s hitrim in aritmičnim dihanjem, moti se oskrba s kisikom (zaradi hipokapnije je motena disociacija oksihemoglobina) - kisik se slabo sprošča v tkivo.

Spremembe v delovanju prebavil in uriniranja: najpogosteje pride do popolnega zaviranja izločanja prebavnih žlez, driske, nehotenega uriniranja, anurije, slednjo pogosto nadomesti poliurija. Vse vrste presnove se spremenijo. Pojavi se presnovna acidoza. Motena je presnova vode, elektrolitov in energije.

Hormonske spremembe: krvni obtok preplavijo adrenalin, noradrenalin, hidrokortizon. Po Selyeju se v odzivu na izjemen vpliv (bolečino) v telesu ustvari stanje splošne sistemske napetosti - "stres". V njem so tri faze:

1. Nujna (tesnoba), nastane takoj po izpostavljenosti povzročitelju (v ospredje pridejo simptomi vzburjenja simpatično-nadledvičnega sistema).

2. Faza upora (adaptacija) - optimalna prilagoditev.

3. Faza izčrpanosti, ko se izgubi prilagoditev - zatiranje vseh funkcij in smrt.

Težko si je predstavljati, da je organizem s svojo primerno strukturo pustil možgansko skorjo brez obrambe. Bolnik v hudem šoku trezno oceni situacijo. Očitno boleča travma ustvarja žarišče zaviranja nekje spodaj. Eksperimentalno je dokazano (draženje ishiadičnega živca), da se v mrežasti tvorbi razvije inhibicija in skorja ohrani svojo funkcionalno sposobnost. Bilo bi lepo (da bolnika zaščitimo pred bolečino), da bi poglobili zaviranje v mrežasti tvorbi, če ne bi bilo tako tesno povezano z dihalnim in vazomotoričnim centrom.

Vsak človek je v življenju doživel bolečino - neprijeten občutek z negativnimi čustvenimi izkušnjami. Bolečina pogosto služi kot signalna funkcija, opozarja telo na nevarnost in ga ščiti pred morebitnimi prekomernimi poškodbami. Taka bolečinapoklical fiziološki.

Zaznavanje, prevodnost in analiza bolečinskih signalov v telesu zagotavljajo posebne nevronske strukture nociceptivnega sistema, ki so del somatosenzoričnega analizatorja. Zato lahko bolečino obravnavamo kot enega od senzoričnih načinov, ki so potrebni za normalno življenje in nas opozarjajo na nevarnost.

Vendar obstaja tudi patološka bolečina.Zaradi te bolečine ljudje ne morejo delati, zmanjšujejo njihovo aktivnost, povzročajo psiho-čustvene motnje, povzročajo regionalne in sistemske motnje mikrocirkulacije, so vzrok za sekundarno imunsko depresijo in motnje v delovanju visceralnega sistema. V biološkem smislu patološka bolečina predstavlja nevarnost za telo in povzroča celo vrsto neprilagojenih reakcij.

Bolečina je vedno subjektivna. Končna ocena bolečine je odvisna od kraja in narave poškodbe, narave škodljivega dejavnika, psihološkega stanja osebe in njene individualne izkušnje.

V splošni strukturi bolečine je pet glavnih komponent:

Perceptual - omogoča določanje lokacije škode.
Čustveno-afektivni - odraža psiho-čustveni odziv na škodo.
Vegetativni - povezan z refleksno spremembo tona simpatiadrenalnega sistema.
Motor - namenjen odpravi delovanja škodljivih dražljajev.
Kognitivna - sodeluje pri oblikovanju subjektivnega odnosa do bolečine, ki jo trenutno doživljamo, na podlagi nakopičenih izkušenj.

Glede na časovne parametre ločimo akutno in kronično bolečino.

Ostra bolečina - nova, nedavna bolečina, ki je neločljivo povezana s škodo, ki jo je povzročila. Praviloma je simptom katere koli bolezni, poškodbe, kirurškega posega.

Kronična bolečina - pogosto pridobi status samostojne bolezni. Traja dolgo časa. V nekaterih primerih vzroka te bolečine morda ni mogoče določiti.

Nocicepcija vključuje 4 glavne fiziološke procese:

1. Transdukcija - škodljivi učinek se spremeni v obliki električne aktivnosti na koncih senzoričnih živcev.

2. Prenos - prevod impulzov po sistemu senzoričnih živcev skozi hrbtenjačo do talamokortikalne cone.

3. Modulacija - sprememba nociceptivnih impulzov v strukturah hrbtenjače.

4. Zaznavanje - končni proces zaznavanja oddanih impulzov s strani določene osebe s svojimi individualnimi značilnostmi in oblikovanje občutka bolečine (slika 1).

Slika: 1. Osnovni fiziološki procesi nocicepcije

Glede na patogenezo so bolečinski sindromi razdeljeni na:

Somatogena (nociceptivna bolečina).
Nevrogena (nevropatska bolečina).
Psihogena.

Somatogeni sindromi bolečine nastanejo zaradi stimulacije površinskih ali globokih tkivnih receptorjev (nociceptorjev): s travmo, vnetjem, ishemijo, raztezanjem tkiva. Klinično so ti sindromi: posttravmatski, pooperativni, miofascialni, bolečine pri vnetjih sklepov, bolečine pri bolnikih z rakom, bolečine pri porazu notranjih organov in mnogi drugi.

Nevrogeni sindromi bolečine se pojavijo, kadar so živčna vlakna poškodovana na kateri koli točki od primarnega aferentnega prevodnega sistema do kortikalnih struktur centralnega živčnega sistema. Lahko je posledica disfunkcije same živčne celice ali aksona zaradi stiskanja, vnetja, travme, presnovnih motenj ali degenerativnih sprememb.

Primer: postherpetična, medrebrna nevralgija, diabetična nevropatija, ruptura živčnega pleksusa, sindrom fantomske bolečine.

Psihogena - pri njihovem razvoju imajo vodilno vlogo psihološki dejavniki, ki sprožijo bolečino, če ni resnih somatskih motenj. Pogosto se bolečine psihološke narave pojavijo kot posledica preobremenitve katere koli mišice, ki jo povzročajo čustveni konflikti ali psihosocialne težave. Psihogena bolečina je lahko del histerične reakcije ali se pojavi kot blodnje ali halucinacije pri shizofreniji in izgine z ustreznim zdravljenjem osnovne bolezni. Psihogene bolečine so povezane z depresijo, ki ji ni pred in nimajo nobenega drugega vzroka.

Kot je opredelilo Mednarodno združenje za preučevanje bolečine (IASP - Internatinal Association of the Stady of Pain):
"Bolečina je neprijeten občutek in čustvena izkušnja, povezana z resnično ali potencialno poškodbo tkiva ali opisana v obliki takšne škode."

Ta opredelitev nakazuje, da se občutek bolečine lahko pojavi ne le, če je tkivo poškodovano ali v pogojih tveganja za poškodbe tkiva, ampak tudi brez kakršne koli poškodbe. Z drugimi besedami, razlaga občutka bolečine, čustvene reakcije in vedenja osebe morda ne bo sovpadala s težo poškodbe.

Patofiziološki mehanizmi somatogenih sindromov bolečine

Klinično se somatogeni bolečinski sindromi kažejo s prisotnostjo stalne bolečine in / ali povečanjem občutljivosti na bolečino na območju poškodbe ali vnetja. Bolniki takšne bolečine zlahka lokalizirajo, jasno opredelijo njihovo intenzivnost in naravo. Sčasoma se območje povečane občutljivosti na bolečino lahko razširi in preseže poškodovano tkivo. Območja s povečano občutljivostjo na bolečino na škodljive dražljaje imenujemo območja hiperalgezije.

Dodelite primarno in sekundarno hiperalgezijo:

Primarna hiperalgezija pokriva poškodovano tkivo. Zanj je značilno zmanjšanje praga bolečine (PA) in odpornost na bolečino na mehanske in toplotne dražljaje.

Sekundarna hiperalgezija lokalizirano zunaj območja škode. Ima normalno PD in zmanjšano toleranco za bolečino le na mehanske dražljaje.

Mehanizmi primarne hiperalgezije

Na območju poškodb se sprostijo vnetni mediatorji, vključno z bradikininom, presnovki arahidonske kisline (prostaglandini in levkotrieni), biogeni amini, purini in številne druge snovi, ki vplivajo na ustrezne receptorje nociceptivnih aferentov (nociceptorji) in povečajo občutljivost (povzročijo preobčutljivost) slednjih na mehanske in škodljive učinke. dražljaji (slika 2).

Trenutno je velik pomen pri manifestaciji hiperalgezije pripisan bradikininu, ki ima neposreden in posreden učinek na občutljive živčne končiče. Neposredno delovanje bradikinina je posredovano z receptorji Beta 2 in je povezano z aktivacijo membranske fosfolipaze C. Posredno delovanje: bradikinin vpliva na različne tkivne elemente - endotelijske celice, fibroblasti, mastociti, makrofagi in nevtrofilci, spodbuja tvorbo vnetnih mediatorjev (na primer prostaglandini) ki v interakciji z receptorji na živčnih končičih aktivirajo membransko adenilat ciklazo. Adenilat ciklaza in fosfolipaza-C spodbujata tvorbo fragmentov, ki fosforilirajo beljakovine ionskih kanalov. Posledično se spremeni prepustnost membrane za ione - oslabljena je razdražljivost živčnih končičev in sposobnost ustvarjanja živčnih impulzov.

Preobčutljivosti nociceptorjev pri poškodbah tkiv ne olajšajo le tkivni in plazemski algogeni, temveč tudi nevropeptidi, sproščeni iz aferentov C: snovi P, nevrokinin-A ali peptid, povezan z genom kalcitonina. Ti nevropeptidi povzročajo vazodilatacijo, povečajo njihovo prepustnost, spodbujajo sproščanje prostaglandina E 2, citokininov in biogenih aminov iz mastocitov in levkocitov.

Na preobčutljivost nociceptorjev in razvoj primarne hiperalgezije vplivajo tudi aferenti simpatičnega živčnega sistema. Povečanje njihove občutljivosti je posredovano na dva načina:

1. S povečanjem žilne prepustnosti na poškodovanem območju in povečanjem koncentracije vnetnih mediatorjev (posredna pot);

2. Zaradi neposrednega učinka noradrenalina in adrenalina (nevrotransmiterji simpatičnega živčnega sistema) na alfa 2 -adrenergične receptorje, ki se nahajajo na membrani nociceptorjev.

Mehanizmi razvoja sekundarne hiperalgezije

Klinično je za območje sekundarne hiperalgezije značilno povečanje občutljivosti na bolečino na intenzivne mehanske dražljaje zunaj območja poškodbe in se lahko nahaja na zadostni razdalji od mesta poškodbe, tudi na nasprotni strani telesa. Ta pojav je mogoče razložiti z mehanizmi centralne nevroplastičnosti, ki vodijo do vztrajne hiperekscitabilnosti nociceptivnih nevronov. To potrjujejo klinični in eksperimentalni podatki, ki kažejo, da se območje sekundarne hiperalgezije ob injiciranju lokalnih anestetikov v poškodovano območje ohrani in izloči v primeru blokade nevronov v zadnjem rogu hrbtenjače.

Preobčutljivost nevronov v hrbtnih rogovih hrbtenjače lahko povzročijo različne vrste poškodb: termične, mehanske, zaradi hipoksije, akutnega vnetja, električne stimulacije C-aferentov. Vzbujevalne aminokisline in nevropeptidi, ki se sproščajo s presinaptičnih terminalov pod delovanjem nociceptivnih impulzov, so zelo pomembni pri senzibilizaciji nociceptivnih nevronov hrbtnih rogov: nevrotransmiterji - glutamat, aspartat; nevropeptidi - snov P, nevrokinin A, s kalcitoninom povezan genski peptid in mnogi drugi. V zadnjem času dušikov oksid (NO), ki ima vlogo atipičnega zunajsinaptičnega mediatorja v možganih, dobi pomembno vlogo v mehanizmih za preobčutljivost.

Preobčutljivost nociceptivnih nevronov, ki nastanejo kot posledica poškodbe tkiva, ne potrebuje dodatnega hranjenja z impulzi z mesta poškodbe in lahko vztraja več ur ali dni tudi po prenehanju prihoda nociceptivnih impulzov z obrobja.

Poškodba tkiva povzroči tudi povečanje razdražljivosti in reaktivnosti nociceptivnih nevronov v zgornjih središčih, vključno z jedri talamusa in somatosenzorično skorjo možganskih polobel. Tako poškodbe perifernega tkiva sprožijo kaskado patofizioloških in regulativnih procesov, ki vplivajo na celoten nociceptivni sistem od tkivnih receptorjev do kortikalnih nevronov.

Najpomembnejše povezave v patogenezi somatogenih sindromov bolečine:

Draženje nokoceptorjev s poškodbami tkiva.
Izolacija algogenov in preobčutljivost nociceptorjev na poškodovanem območju.
Krepitev nociceptivnega aferentnega toka z obrobja.
ODpreobčutljivost nociceptivnih nevronov na različnih ravneh centralnega živčnega sistema.

V zvezi s tem je patogenetsko upravičena za somatogene bolečinske sindrome uporaba sredstev, namenjenih:

zatiranje sinteze vnetnih mediatorjev - uporaba nesteroidnih in / ali steroidnih protivnetnih zdravil (zatiranje sinteze algogenov, zmanjšanje vnetnih reakcij, zmanjšanje preobčutljivosti nociceptorjev);
omejevanje pretoka nociceptivnih impulzov iz območja poškodbe v centralni živčni sistem- različne blokade z lokalnimi anestetiki (preprečujejo preobčutljivost nociceptivnih nevronov, prispevajo k normalizaciji mikrocirkulacije na poškodovanem območju);
aktivacija struktur antinociceptivnega sistema - za to je odvisno od kliničnih indikacij mogoče uporabiti celo vrsto zdravil, ki zmanjšujejo občutljivost na bolečino in negativne čustvene izkušnje:

1) zdravila - narkotični in ne-narkotični analgetiki, benzodiazepini, agonisti alfa 2 -adrenoreceptorjev (klonidin, gvanfacin) in drugi;

2) sredstva brez zdravil - transkutana električna nevrostimulacija, refleksoterapija, fizioterapija.

Slika: 2. Diagram živčnih poti in nekaterih nevrotransmiterjev, vključenih v nocicepcijo

Patofiziološki mehanizmi nevrogenih sindromov bolečine

Nevrogeni sindromi bolečine se pojavijo, kadar so strukture poškodovane, povezane s prevajanjem nociceptivnih signalov, ne glede na mesto poškodbe bolečinskih poti. Klinična opazovanja to dokazujejo. Pri pacientih po poškodbi perifernih živcev na področju stalne bolečine poleg parestezije in disestezije prihaja do povečanja pragov za injiciranje in bolečih električnih dražljajev. Pri bolnikih z multiplo sklerozo, ki trpijo tudi zaradi napadov bolečih paroksizmov, najdemo sklerotične plake v aferentnih delih spinotalamičnega trakta. Pri bolnikih s talamično bolečino, ki se pojavi po cerebrovaskularnih motnjah, pride tudi do zmanjšanja temperature in občutljivosti za bolečino. V tem primeru lezije, razkrite z računalniško tomografijo, ustrezajo krajem prehoda aferentov somatske občutljivosti v možganskem deblu, srednjem možganu in talamusu. Spontana bolečina se pri človeku pojavi s poškodbo somatosenzorne skorje, ki je zadnja kortikalna točka naraščajočega nociceptivnega sistema.

Simptomi sindroma nevrogene bolečine

Stalne, spontane ali paroksizmalne bolečine, senzorični primanjkljaj v bolečem predelu, alodinija (pojav bolečine z rahlim neškodljivim učinkom: na primer mehansko draženje s čopičem določenih predelov kože), hiperalgezija in hiperpatija.

Polimorfizem bolečine pri različnih bolnikih je odvisen od narave, stopnje in mesta poškodbe. Pri nepopolnih, delnih poškodbah nociceptivnih aferentov se pogosteje pojavljajo akutne periodične paroksizmalne bolečine, podobno kot električni šok in trajajo le nekaj sekund. V primeru popolne denervacije so bolečine najpogosteje trajne.

V mehanizmu alodinije je velik pomen pripisan preobčutljivosti nevronov širokega dinamičnega razpona (SDN nevroni), ki hkrati prejemajo aferentne signale iz nizkopražnih "taktilnih" alfa-beta vlaken in visokopražnih "bolečih" C-vlaken.

Ko je živec poškodovan, pride do atrofije in odmiranja živčnih vlaken (umrejo pretežno nemelinirani C-aferenti). Po degenerativnih spremembah se začne regeneracija živčnih vlaken, ki jo spremlja nastanek nevromov. Struktura živca postane heterogena, kar je razlog za kršitev prevodnosti vzbujanja vzdolž nje.

Območja demienilizacije in regeneracije živca, nevromi, živčne celice hrbtnih ganglijev, povezane s poškodovanimi aksoni, so vir ektopične aktivnosti. Ti lokusi nenormalne aktivnosti se imenujejo ektopična mesta nevronskih spodbujevalnikov s samozadostno aktivnostjo. Spontano zunajmaternično aktivnost povzroča nestabilnost membranskega potenciala zaradi povečanja števila natrijevih kanalov na membrani. Ektopična aktivnost nima le povečane amplitude, temveč tudi daljše trajanje. Rezultat je navzkrižno vzbujanje vlaken, ki je osnova za disestezijo in hiperpatijo.

Sprememba razdražljivosti živčnih vlaken med poškodbami se pojavi v prvih desetih urah in je v veliki meri odvisna od aksonskega transporta. Blokada aksotoka upočasni razvoj mehanosenzitivnosti živčnih vlaken.

Hkrati s povečanjem nevronske aktivnosti na ravni zadnjih rogov hrbtenjače je eksperiment zabeležil povečanje aktivnosti nevronov v talamičnih jedrih - ventrobazalnih in parafascikularnih kompleksih v somatosenzorični skorji možganskih polobel. Toda spremembe v aktivnosti nevronov pri nevrogenih bolečinskih sindromih imajo številne temeljne razlike v primerjavi z mehanizmi, ki vodijo do preobčutljivosti nociceptivnih nevronov pri bolnikih s somatogenimi sindromi bolečine.

Strukturna osnova nevrogenih sindromov bolečine je skupek medsebojno občutljivih nevronov z oslabljenimi zaviralnimi mehanizmi in povečano razdražljivostjo. Takšni agregati lahko razvijejo dolgotrajno samozadostno patološko aktivnost, za katero aferentna stimulacija z obrobja ni potrebna.

Agregati hiperaktivnih nevronov nastajajo s sinaptičnimi in nesinaptičnimi mehanizmi. Eden od pogojev za tvorbo agregatov pri poškodbah nevronskih struktur je pojav stabilne depolarizacije nevronov, ki je posledica:

Sproščanje vzbujajočih aminokislin, nevrokininov in dušikovega oksida;

Degeneracija primarnih terminalov in transsinaptična smrt nevronov hrbtnega roga z njihovo poznejšo zamenjavo z glialnimi celicami;

Pomanjkanje opioidnih receptorjev in njihovih ligandov, ki nadzorujejo vzbujanje nociceptivnih celic;

Povečana občutljivost tahikininskih receptorjev na snov P in nevrokinin A.

Pri mehanizmih tvorbe agregatov hiperaktivnih nevronov v strukturah centralnega živčnega sistema je zelo pomembno zatiranje zaviralnih reakcij, ki jih posredujeta glicin in gama-aminobuterna kislina. Pomanjkanje hrbteničnega glicergičnega in GABAergičnega zaviranja se pojavi pri lokalni ishemiji hrbtenjače, kar vodi do razvoja hude alodinije in hiperekscitabilnosti nevronov.

Med nastajanjem nevrogenih bolečinskih sindromov se aktivnost višjih struktur sistema občutljivosti na bolečino toliko spremeni, da električna stimulacija osrednje sive snovi (ena najpomembnejših struktur antinociceptivnega sistema), ki se učinkovito uporablja za lajšanje bolečin pri rakavih bolnikih, bolnikom z nevrogenimi sindromi bolečine (BS) ne olajša.

Tako razvoj nevrogene BS temelji na strukturnih in funkcionalnih spremembah v perifernih in osrednjih delih sistema občutljivosti na bolečino. Pod vplivom škodljivih dejavnikov pride do pomanjkanja zaviralnih reakcij, kar vodi do nastanka agregatov hiperaktivnih nevronov v primarnem nociceptivnem releju, ki proizvaja močan aferentni tok impulzov, ki senzibilizira supraspinalne nociceptivne centre, razgradi njihovo normalno delo in jih vključi v patološke reakcije.

Glavne faze patogeneze nevrogenih sindromov bolečine:

Nastanek nevromov in mest demienilizacije v poškodovanem živcu, ki so žarišča perifernega spodbujevalnika patološke elektrogeneze;

Pojav mehano- in kemosenzitivnosti v živčnih vlaknih;

Videz navzkrižnega vzbujanja v nevronih zadnjih ganglijev;

Oblikovanje agregatov hiperaktivnih nevronov s samozadostno aktivnostjo v nociceptivnih strukturah centralnega živčnega sistema;

Sistemske motnje pri delu struktur, ki uravnavajo občutljivost na bolečino.

Ob upoštevanju posebnosti patogeneze nevrogene BS bo pri zdravljenju te patologije upravičena uporaba sredstev, ki zavirajo patološko aktivnost perifernih spodbujevalnikov in agregatov hiperekscitabilnih nevronov. Trenutno imajo prednost:

antikonvulzivi in \u200b\u200bzdravila, ki povečujejo zaviralne reakcije v centralnem živčnem sistemu - benzodiazepini;
agonisti receptorjev GABA (baklofen, fenibut, natrijev valproat, gabapentin (nevrontin);
zaviralci kalcijevih kanalov, antagonisti ekscitacijskih aminokislin (ketamin, fenzeklidin midantan, lamotrigin);
periferni in centralni blokatorji Na-kanalov.

Bolečina – algos ali nociception,je neprijeten občutek, ki ga uresniči poseben sistem občutljivosti na bolečino in višji deli možganov, ki so povezani z regulacijo psihoemocionalne sfere.

V praksi bolečina vedno signalizira vpliv takšnih eksogenih in endogenih dejavnikov, ki povzročajo poškodbe tkiva, ali posledice škodljivih učinkov. Bolečinski impulzi tvorijo odziv telesa, katerega namen je izogniti se ali odpraviti nastalo bolečino. V tem primeru fiziološka prilagoditvena vloga bolečine, ki ščiti telo pred pretiranimi nociceptivnimi učinki, se spremeni v patološkega. Pri patologiji bolečina izgubi fiziološko kakovost prilagajanja in pridobi nove lastnosti - neprilagojenost, kar je njen patogeni pomen za telo.

Patološka bolečina se izvaja s spremenjenim sistemom občutljivosti na bolečino in vodi do razvoja strukturnih in funkcionalnih sprememb ter poškodb v kardiovaskularnem sistemu, notranjih organih, mikrovaskulari, povzroča distrofijo tkiva, oslabljene avtonomne reakcije, spremembe v delovanju živčnega, endokrinega, imunskega in drugih sistemov telesa. Patološka bolečina prizadene psiho, bolniku pripelje do trpljenja, ki včasih zasenči osnovno bolezen in povzroči invalidnost.

Osrednji viri patološke bolečine... Dolgotrajna in precej intenzivna nociceptivna stimulacija lahko privede do tvorbe generatorja patološko povečanega vzbujanja (GPAE), ki lahko nastane na kateri koli ravni centralnega živčnega sistema znotraj nociceptivnega sistema. Morfološko in funkcionalno hpuv je skupek hiperaktivnih nevronov, ki reproducirajo močan nenadzorovan pretok impulzov ali izhodni signal. Spodbujevalni mehanizmi za oblikovanje GPUV so lahko:

1. Stabilna, izrazita in dolgotrajna depolarizacija nevronske membrane;

2. Kršitve zaviralnih mehanizmov v nevronskih mrežah;

3. Delna diferenciacija nevronov;

4. Trofične motnje nevronov;

5. Poškodbe nevronov in spremembe v njihovem okolju.

V naravnih pogojih se pojav HPUV pojavi pod vplivom (1) podaljšane in okrepljene sinaptične stimulacije nevronov, (2) kronične hipoksije, (3) ishemije, (4) motenj mikrocirkulacije, (5) kronične travmatizacije živčnih struktur, (6) delovanja nevrotoksičnih strupov, (7) oslabljeno širjenje impulzov vzdolž aferentnih živcev.

Predpogoj za oblikovanje in delovanje GPU je pomanjkanje zaviralnih mehanizmov v populaciji zainteresiranih nevronov... Zelo pomembna je povečana razdražljivost nevronov in aktiviranje sinaptičnih in nesinaptičnih medvronskih povezav. Z naraščanjem motnje se populacija nevronov spremeni v generator, ki tvori močan in dolgotrajen tok impulzov.

Vzroke za HPUV v zadnjih rogovih hrbtenjače in jedrih trigeminalnega živca lahko okrepimo in podaljšamo stimulacijo z obrobja, na primer zaradi poškodovanih živcev. V teh pogojih bolečina prvotno perifernega izvora pridobi lastnosti centralnega generatorja in ima lahko značaj centralnega bolečinskega sindroma. Predpogoj pojav in delovanje bolečih HPUV v kateri koli povezavi nociceptivnega sistema nezadostno zavira nevrone tega sistema.

Razlogi Pojav HPPV v nociceptivnem sistemu je lahko delna diferenciacija nevronov, na primer po prelomu ali poškodbi ishiadičnega živca ali zadnjih korenin. V teh pogojih se epileptiformna aktivnost zabeleži elektrofiziološko, sprva v diferenciranem zadnjem rogu (znak tvorbe HPUV), nato pa v jedrih talamusa in senzomotorične skorje. Sindrom različne bolečine, ki se pojavi v teh pogojih, ima značaj sindroma fantomske bolečine - bolečine v okončini ali drugem organu, ki je odsoten kot posledica amputacije. HPUV in s tem sindrom bolečine se lahko pojavi v zadnjih rogovih hrbtenjače in jedrih talamusa pri lokalni izpostavljenosti nekaterim farmakološkim zdravilom - krčem in biološko aktivnim snovem (na primer tetanusni toksin, kalijevi ioni itd.). V ozadju aktivnosti GPU je uporaba zaviralnih mediatorjev - glicin, GABA itd. na področje osrednjega živčevja, kjer deluje, lajša bolečino za čas delovanja mediatorja. Podoben učinek opazimo pri uporabi zaviralcev kalcijevih kanalov - verapamila, nifedipina, magnezijevih ionov, pa tudi antikonvulzivov, na primer karbamazepama.

Pod vplivom delujočega GPVV se spremeni funkcionalno stanje drugih povezav sistema občutljivosti na bolečino, poveča se razdražljivost njihovih nevronov in pojavi se tendenca k nastanku populacije živčnih celic s podaljšano okrepljeno patološko aktivnostjo. Sčasoma se lahko sekundarni GPPV tvorijo v različnih delih nociceptivnega sistema. Za telo je najpomembnejše sodelovanje višjih delov tega sistema v patološkem procesu - talamusa, somatosenzorne in čelno-orbitalne skorje, ki zaznajo bolečino in določijo njeno naravo.

131 (zasebno). Antinociceptivni sistem.Sistem občutljivosti na bolečino - nocicepcija vključuje svoj funkcionalni antipod - antinociceptivni sistem, ki deluje kot regulator aktivnosti nocicepcije. Strukturno antinociceptivni sistem predstavljajo tvorbe hrbtenjače in možganov, kjer se izvajajo relejne funkcije nocicepcije. Živčna vlakna, ki izvajajo občutljivost na bolečino in so aksoni psevdo-unipolarnih nevronov paraspinalnih ganglijev, vstopijo v hrbtenjačo kot del hrbtnih korenin in tvorijo sinaptične stike s specifičnimi nociceptivnimi nevroni hrbtnih rogov. Oblikujejo se križni in nekrižni aksoni teh nevronov spinotalamični traktki zasedajo anterolateralne dele bele snovi hrbtenjače. V spinotalamičnem traktu sta izolirana ne-spinalni (bočno nameščen) in paleospinalni (lociran medialno) del. AT jedra talamusa je tretji nevronkaterega akson doseže somatosenzorično območje možganska skorja (S I in S II). Aksoni intralaminarnih jeder talamusa paleospinalnega dela spinotalamičnega trakta se projicirajo na limbično in čelno skorjo.

Zato se patološka bolečina (več kot 250 odtenkov bolečine) pojavi, kadar so poškodovane ali razdražene tako periferne živčne strukture (nociceptorji, periferna nociceptivna vlakna) kot centralne (sinapse na različnih ravneh hrbtenjače, medialna zanka trupa, vključno s talamusom, notranjo kapsulo, možgansko skorjo). ). Patološka bolečina se pojavi zaradi tvorbe patološkega algičnega sistema v nociceptivnem sistemu.

Izvajanje aktivnosti antinociceptivnega sistema se izvaja s pomočjo specializiranih nevrofizioloških in nevrokemičnih mehanizmov.

Antinociceptivni sistem zagotavlja preprečevanje in odpravljanje nastale patološke bolečine - patološkega algičnega sistema. Vklopi se s prekomernimi bolečinskimi signali, kar oslabi pretok nociceptivnih impulzov iz njegovih virov in s tem zmanjša intenzivnost bolečine. Tako bolečina ostane pod nadzorom in ne pridobi svojega patološkega pomena. Jasno je, da če je aktivnost antinociceptivnega sistema močno oslabljena, potem celo minimalni bolečinski dražljaji po svoji intenzivnosti povzročajo pretirano bolečino. To opazimo pri nekaterih oblikah prirojene in pridobljene insuficience antinociceptivnega sistema. Poleg tega lahko pride do razhajanj v intenzivnosti in kakovosti tvorbe epikritične in protopatske občutljivosti za bolečino.

V primeru insuficience antinociceptivnega sistema, ki jo spremlja nastanek prekomerne intenzivnosti bolečine, je potrebna dodatna stimulacija antinociceptiva (neposredna električna stimulacija nekaterih možganskih struktur). Najpomembnejše središče modulacije bolečine je območje srednjih možganov, ki se nahaja na območju solvijskega vodovoda. Aktivacija periakveduktalne sive snovi povzroči dolgotrajno in globoko analgezijo. Inhibitorni učinek teh struktur se izvaja po padajočih poteh, od serotonergičnih in noradrenergičnih nevronov, ki pošiljajo svoje aksone v nociceptivne strukture hrbtenjače in izvajajo presinaptično in postsinaptično inhibicijo.

Opioidni analgetiki delujejo spodbudno na antinociceptivni sistem, čeprav lahko delujejo na nociceptivne strukture. Nekateri fizioterapevtski postopki, zlasti akupunktura (akupunktura), pomembno aktivirajo tudi funkcije antinociceptivnega sistema.

Možna je tudi obratna situacija, ko aktivnost antinociceptivnega sistema ostaja izjemno visoka in takrat lahko obstaja nevarnost močnega zmanjšanja in celo zatiranja občutljivosti bolečine. Takšna patologija se pojavi, ko se v strukturah samega antinociceptivnega sistema oblikuje žarišče povečanega vzbujanja. Kot tovrstne primere lahko izpostavimo izgubo občutljivosti bolečine med histerijo, psihozo, stresom.

Vprašanje 132. Pavlovov nauk o nevrozah. Etiologija in mehanizmi nastanka nevrotičnih stanj. Spremembe funkcij centralnega živčnega sistema pri nevrozah. Nevroza - kot predbolezen Pod nevrozo je I. P. Pavlov razumel dolgoročno kršitev višje živčne aktivnosti, ki jo povzroča preobremenitev živčnih procesov v možganski skorji z delovanjem zunanjih dražljajev, neustreznih po moči ali trajanju. V Pavlovem konceptu nevroz je bistvenega pomena, prvič, psihogeni pojav razgradnje višje živčne dejavnosti, ki označuje meje med nevrozami in reverzibilnimi motnjami nepsihogene narave, in drugič, povezava kliničnih oblik nevroz z vrstami višje živčne aktivnosti, ki nam omogoča, da razvrstimo nevroze ne le z klinično, pa tudi s patofiziološkega vidika. Obstajajo 3 klasične oblike nevroz: nevrastenija, histerija (histerična nevroza) in obsesivno-kompulzivna motnja. Psihastenija je obravnavana v poglavju o psihopatiji. NEVASTENIJA - najpogostejša oblika nevroz; izrazita oslabelost živčnega sistema kot posledica preobremenitve razdražljivega ali zaviralnega procesa ali njihove gibljivosti. Klinična slika - stanje razdražljivosti: kombinacija povečane razdražljivosti in razdražljivosti s povečano utrujenostjo in izčrpanostjo. 3 stopnje (oblike) nevrastenije. Za začetne faze je značilno kršitev aktivne inhibicije, ki se kaže predvsem z razdražljivostjo in razdražljivostjo - tako imenovana hiperstenična (dražilna) nevrastenija. V drugi, vmesni, fazi ko se pojavi labilnost ekscitacijskega procesa, prevladuje razdražljiva šibkost. V tretji fazi (hipostenična nevrastenija) z razvojem zaščitne inhibicije prevladujejo šibkost in izčrpanost, letargija, apatija, povečana zaspanost in slabo razpoloženje. HISTERIČNA NEUROZA - skupina psihogenih pogojenih nevrotičnih stanj s somatovegetativnimi, senzoričnimi in motoričnimi motnjami je druga najpogostejša oblika nevroze, je veliko pogostejša v mladosti in veliko pogosteje pri ženskah kot pri moških, še posebej pa se zlahka pojavi pri osebah, ki trpijo zaradi psihopatije histeričnega kroga. Klinična slika: izredno pestra, polimorfna in spremenljiva simptomatologija je shematsko razdeljena na duševne motnje, motorične, senzorične in vegetativno-visceralne motnje. Gibalne motnje pri histeriji se pojavijo konvulzivni napadi, pareze, paralize, vključno z astazijo-abasijo, kar je zelo značilno za histerijo, hiperkinezo, kontrakture, mutizem, histerično omamljanje itd. Senzoričnih okvar najbolj značilne so histerična slepota, gluhost (afonija) in senzorične motnje v obliki hipestezije, hiperestezije in parestezije. Vegetativno-somatske motnje s histerično nevrozo se kažejo v motnjah dihanja, srčne aktivnosti, prebavil in spolne funkcije. Nevroza obsesivnih stanj združuje različna nevrotična stanja z obsesivnimi mislimi, idejami, zaznavami, gibi, dejanji in strahovi; pojavlja se veliko manj pogosto kot nevrastenija in histerična nevroza; pri moških in ženskah je opazen z enako pogostostjo. IP Pavlov je opozoril, da je treba psihastenijo ločiti kot poseben nabor znakov od obsesivno-kompulzivne nevroze ("obsesivno-kompulzivna nevroza"). Klinična slika. Obsesivno-kompulzivna motnja se lažje pojavi pri psihičnih osebah (po I. P. Pavlovu), zlasti kadar telo oslabijo somatske in nalezljive bolezni. Obsesije so zelo številne in raznolike, najpogostejše fobije, in obsesivne misli, spomini, dvomi, dejanja, zagoni. Pogostejši so kardiofobija, karcinofobija, lizofobija (obsesiven strah pred norostjo), oksifobija (obsesiven strah pred ostrimi predmeti), klavstrofobija (strah pred zaprtimi prostori), agorafobija (strah pred odprtimi prostori), obsesivni strah pred višino, onesnaženje, strah pred rdečico itd. nastanejo proti željam pacienta. Pacient jih obravnava kritično, razume njihovo nenavadnost, poskuša jih premagati, vendar se jih sam ne more osvoboditi. Glede na značilnosti pretoka ločimo 3 vrste: prvi - z enim samim napadom bolezniki lahko traja tedne ali leta; drugi - v obliki recidivov z obdobji popolnega zdravja; tretji - neprekinjen tok s periodičnim okrepitvijo simptomov. Obsesivno-kompulzivna nevroza je v nasprotju z nevrastenijo in histerično nevrozo nagnjena k kroničnemu toku s poslabšanji, običajno psihogenično pogojenimi.

Bolečina – algos ali nocicepcija je neprijeten občutek, ki ga uresniči poseben sistem občutljivosti na bolečino in višji deli možganov, povezani z regulacijo psihoemocionalne sfere. V praksi bolečina vedno signalizira vpliv takšnih eksogenih in endogenih dejavnikov, ki povzročajo poškodbe tkiva, ali posledice škodljivih učinkov. Bolečinski impulzi tvorijo odziv telesa, katerega namen je izogniti se ali odpraviti nastalo bolečino. V tem primeru fiziološka prilagoditvena vloga bolečine, ki ščiti telo pred pretiranimi nociceptivnimi učinki, se spremeni v patološkega. Pri patologiji bolečina izgubi fiziološko kakovost prilagajanja in pridobi nove lastnosti - neprilagojenost, kar je njen patogeni pomen za telo.

Že od časa Sherringtona (1906) je znano, da so receptorji za bolečino nociceptorji so goli aksialni valji. Njihovo skupno število doseže 2-4 milijone, v povprečju pa je približno 100-200 nociceptorjev na 1 cm 2. Njihovo vzbujanje je usmerjeno v centralni živčni sistem prek dveh skupin živčnih vlaken - predvsem tankih mieliniziranih (1-4 μm) skupin IN [tako imenovani IN-δ ( IN-delta) s povprečno hitrostjo vzbujanja 18 m / s] in tanke nemelizirane (1 μm ali manj) skupine OD (prevodna hitrost 0,4-1,3 m / s). Obstajajo znaki sodelovanja v tem procesu in debelejših (8-12 mikronov) mieliniranih vlaken s hitrostjo vzbujanja 40-70 m / s - tako imenovani IN-β vlaknine. Povsem možno je, da se zaradi razlik v hitrosti širjenja vzbujevalnih impulzov dosledno zazna prvotno akutna, a kratkotrajna boleča senzacija (epikritična bolečina), nato pa čez nekaj časa dolgočasna boleča bolečina (protopatska bolečina).

Nociceptivni konci aferentnih vlaken skupine IN-δ ( mehanonociceptorji, termonociceptorji, kemonociceptorji ) se aktivirajo z neustreznimi zanje močnimi mehanskimi in toplotnimi dražljaji, medtem ko konci aferentnih vlaken skupine OD vzbujajo jih tako kemična sredstva (mediatorji vnetja, alergija, odziv akutne faze itd.) kot mehanski in toplotni dražljaji, v zvezi s katerimi jih običajno imenujemo polimodalni nociceptorji... Kemična sredstva, ki aktivirajo nociceptorje, so najpogosteje predstavljena z biološko aktivnimi snovmi (histamin, sertonin, kinini, prostaglandini, citokini) in jih imenujemo alergična sredstva, oz. algogeni.

Živčna vlakna, ki izvajajo občutljivost na bolečino in so aksoni psevdo-unipolarnih nevronov paraspinalnih ganglijev, vstopijo v hrbtenjačo kot del zadnjih korenin in tvorijo sinaptične stike s specifičnimi nociceptivnimi nevroni zadnjih rogov znotraj I-II in V in VII plošč. Relejni nevroni 1. lamele hrbtenjače (prva skupina živčnih celic), ki se odzivajo izključno na boleče dražljaje, se imenujejo specifični nociceptivni nevroni, živčne celice druge skupine, ki se odzivajo na nociceptivne mehanske, kemične in termične dražljaje, pa nevroni "širokega dinamičnega razpona". ali nevroni z več receptivnimi polji. Lokalizirani so v ploščah V-VII. Tretja skupina nociceptivnih nevronov se nahaja v želatinasti snovi druge lamele hrbtnega roga in vpliva na tvorbo naraščajočega nociceptivnega toka, kar neposredno vpliva na aktivnost celic prvih dveh skupin (tako imenovani "nadzor nad bolečino v vratih").

Prečkani in nekrožirani aksoni teh nevronov tvorijo spinotalamični trakt, ki zavzema anterolateralne dele bele snovi hrbtenjače. V spinotalamičnem traktu sta izolirana ne-spinalni (bočno nameščen) in paleospinalni (lociran medialno) del. Nespinalni del spinotalamičnega trakta se konča v ventrobasalnih jedrih, paleospinalni del pa v intralaminarnih jedrih optičnega tuberkula. Prej je paleospinalni sistem spinotalamičnega trakta v stiku z nevroni mrežaste tvorbe možganskega debla. V jedrih talamusa je tretji nevron, katerega akson doseže somatosenzorično cono možganske skorje (S I in S II). Aksoni intralaminarnih jeder talamusa paleospinalnega dela spinotalamičnega trakta se projicirajo na limbično in čelno skorjo.

Zato se patološka bolečina (znanih je več kot 250 odtenkov bolečine) pojavi, kadar sta obe periferni živčni strukturi (nociceptorji, nociceptivna vlakna perifernih živcev - korenine, vrvi, hrbtenični gangliji) poškodovani ali razdraženi, in osrednja (želatinasta snov, naraščajoče spinotalamične poti, sinapse na različnih ravni hrbtenjače, medialna zanka trupa, vključno s talamusom, notranjo kapsulo, možgansko skorjo). Patološka bolečina nastane zaradi tvorbe patološkega algičnega sistema v nociceptivnem sistemu.

Periferni viri patoloških bolečin... Lahko so tkivni receptorji s povečanim in dolgotrajnim draženjem (na primer zaradi vnetja), delovanjem produktov razpada tkiva (rast tumorja), kronično poškodovanih in regenerirajočih se senzoričnih živcev (stiskanje z brazgotino, kalusom itd.), Demieliniranih regenerativnih vlaken poškodovanih živci itd.

Poškodovani in obnovljeni živci so zelo občutljivi na delovanje humoralnih dejavnikov (K +, adrenalin, serotonin in številne druge snovi), medtem ko v normalnih pogojih nimajo tako povečane občutljivosti. Tako postanejo vir neprekinjene stimulacije nociceptorjev, saj na primer poteka med tvorbo nevroma - tvorbo aferentnih vlaken iz kaotično zraslih in prepletenih med seboj, kar se zgodi med njihovo neurejeno regeneracijo. Elementi nevroma so izjemno občutljivi na mehanske, fizikalne, kemijske in biološke dejavnike, ki povzročajo kavzalgija - paroksizmalna bolečina, ki jo izzovejo različni vplivi, tudi čustveni. Tu ugotavljamo, da se bolečina, ki nastane zaradi poškodbe živca, imenuje nevropatska.

Osrednji viri patološke bolečine... Dolgotrajna in precej intenzivna nociceptivna stimulacija lahko privede do tvorbe generatorja patološko povečanega vzbujanja (GPAE), ki lahko nastane na kateri koli ravni centralnega živčnega sistema znotraj nociceptivnega sistema. Morfološko in funkcionalno hpuv je skupek hiperaktivnih nevronov, ki reproducirajo močan nenadzorovan pretok impulzov ali izhodni signal. Nastanek in nadaljnje delovanje GPU je tipičen patološki proces v centralnem živčnem sistemu, ki se realizira na ravni medvronskih odnosov.

Spodbujevalni mehanizmi za oblikovanje GPUV so lahko:

1. Stabilna, izrazita in dolgotrajna depolarizacija nevronske membrane;

2. Kršitve zaviralnih mehanizmov v nevronskih mrežah;

3. Delna diferenciacija nevronov;

4. Trofične motnje nevronov;

5. Poškodbe nevronov in spremembe v njihovem okolju.

V poskusu se lahko GPVV reproducira tako, da deluje na nekatere dele osrednjega živčevja različnih krčev ali drugih stimulativnih snovi (nanašanje penicilina, glutamata, tetanusnega toksina, kalijevih ionov itd. V možgane).

Nepogrešljiv pogoj za oblikovanje in delovanje GPU je pomanjkanje zaviralnih mehanizmov v populaciji zainteresiranih nevronov. Zelo pomembna je povečana razdražljivost nevronov in aktiviranje sinaptičnih in nesinaptičnih medvronskih povezav. Ko se motnja povečuje, se populacija nevronov iz prenosnega releja, ki ga je normalno izvajala, pretvori v generator, ki ustvarja močan in dolg pretok impulzov. Ko se pojavi, lahko vzbujanje v generatorju vzdržujemo neomejeno dolgo in ne potrebujemo več dodatne stimulacije iz drugih virov. Dodatna stimulacija lahko igra sprožilno vlogo ali aktivira GPVO ali prispeva k njegovi aktivnosti. Primer samozadostne in samorazvojne aktivnosti najdemo v trigeminalnih jedrih (trigeminalna nevralgija), bolečinah v hrbtenici v zadnjih rogovih hrbtenjače in talamičnih bolečinah v talamični regiji. Pogoji in mehanizmi tvorbe HPUV v nociceptivnem sistemu so v osnovi enaki kot v drugih delih centralnega živčnega sistema.

Vzroke za HPUV v zadnjih rogovih hrbtenjače in jedrih trigeminalnega živca lahko okrepimo in podaljšamo stimulacijo z obrobja, na primer zaradi poškodovanih živcev. V teh pogojih bolečina prvotno perifernega izvora pridobi lastnosti centralnega generatorja in ima lahko značaj centralnega bolečinskega sindroma. Nezadostna inhibicija nevronov tega sistema je predpogoj za nastanek in delovanje bolečih HPUV v kateri koli povezavi nociceptivnega sistema.

Vzroki za HPPV v nociceptivnem sistemu so lahko delna diferenciacija nevronov, na primer po prelomu ali poškodbi ishiadičnega živca ali zadnjih korenin. V teh pogojih se epileptiformna aktivnost zabeleži elektrofiziološko, sprva v diferenciranem zadnjem rogu (znak tvorbe HPUV), nato pa v jedrih talamusa in senzomotorične skorje. Sindrom različne bolečine, ki se pojavi v teh pogojih, ima značaj sindroma fantomske bolečine - bolečine v okončini ali drugem organu, ki je odsoten kot posledica amputacije. Pri takih ljudeh se bolečina projicira na določena območja neobstoječega ali otopelega uda. HPUV in s tem sindrom bolečine se lahko pojavita v zadnjih rogovih hrbtenjače in jedrih talamusa pri lokalni izpostavljenosti nekaterim farmakološkim zdravilom - krčem in biološko aktivnim snovem (na primer tetanusni toksin, kalijevi ioni itd.). V ozadju aktivnosti GPU je uporaba zaviralnih mediatorjev - glicin, GABA itd. na področje centralnega živčnega sistema, kjer deluje, lajša bolečino za čas delovanja mediatorja. Podoben učinek opazimo pri uporabi zaviralcev kalcijevih kanalov - verapamila, nifedipina, magnezijevih ionov, pa tudi antikonvulzivov, na primer karbamazepama.

Pod vplivom delujočega GPVV se spremeni funkcionalno stanje drugih povezav sistema občutljivosti na bolečino, poveča se razdražljivost njihovih nevronov in pojavi se tendenca k nastanku populacije živčnih celic s podaljšano okrepljeno patološko aktivnostjo. Sčasoma lahko sekundarni GPPV nastanejo v različnih delih nociceptivnega sistema. Morda je za telo najpomembnejša vpletenost v patološki proces višjih delov tega sistema - talamusa, somatosenzorne in čelno-orbitalne skorje, ki izvajajo zaznavanje bolečine in določajo njeno naravo. Strukture čustvene sfere in avtonomnega živčnega sistema sodelujejo tudi pri patologiji algičnega sistema.

Antinociceptivni sistem.Sistem občutljivosti na bolečino - nocicepcija vključuje svoj funkcionalni antipod - antinociceptivni sistem, ki deluje kot regulator aktivnosti nocicepcije. Strukturno antinociceptive, tako kot nociceptivni sistem, predstavljajo iste živčne tvorbe hrbtenjače in možganov, kjer se izvajajo relejne funkcije nocicepcije. Izvajanje aktivnosti antinociceptivnega sistema se izvaja s pomočjo specializiranih nevrofizioloških in nevrokemičnih mehanizmov.

V primeru insuficience antinociceptivnega sistema, ki jo spremlja nastanek prekomerne bolečine v intenzivnosti, je potrebna dodatna stimulacija antinocicepcije. Aktivacijo antinociceptivnega sistema lahko izvedemo z neposredno električno stimulacijo določenih možganskih struktur, na primer jeder šiva s kronično vsadenimi elektrodami, kjer obstaja nevronski substrat za antinocicepcijo. To je služilo kot osnova za obravnavo te in drugih možganskih struktur kot glavnih središč modulacije bolečine. Najpomembnejše središče modulacije bolečine je območje srednjih možganov, ki se nahaja na območju solvijskega vodovoda. Aktivacija periakveduktalne sive snovi povzroči dolgotrajno in globoko analgezijo. Inhibitorni učinek teh struktur se izvaja po padajočih poteh iz velikega jedra šiva in modre pege, kjer so serotonergični in noradrenergični nevroni, ki pošiljajo svoje aksone v nociceptivne strukture hrbtenjače, ki izvajajo presinaptično in postsinaptično inhibicijo.

Možna je tudi obratna situacija, ko aktivnost antinociceptivnega sistema ostaja izjemno visoka in takrat lahko obstaja nevarnost močnega zmanjšanja in celo zatiranja občutljivosti bolečine. Takšna patologija nastane med nastankom HPUV v strukturah samega antinociceptivnega sistema. Kot tovrstne primere lahko izpostavimo izgubo občutljivosti bolečine med histerijo, psihozo, stresom.

Nevrokemični mehanizmi bolečine... Nevrofiziološke mehanizme delovanja sistema občutljivosti na bolečino uresničujejo nevrokemični procesi na različnih ravneh nociceptivnega in antinociceptivnega sistema.

Periferne nociceptorje aktivirajo številne endogene biološko aktivne snovi: histamin, bradikinin, prostaglandini in druge. Snov P pa je še posebej pomembna pri vzbujanju vzbujanja v primarnih nociceptivnih nevronih, ki se v nocicepcijskem sistemu štejejo za mediator bolečine. Z okrepljeno nociceptivno stimulacijo, zlasti iz perifernih virov v zadnjem rogu hrbtenjače, lahko najdemo številne mediatorje, vključno z mediatorji bolečine, med katerimi se pojavijo ekscitacijske aminokisline (glicin, asparaginska, glutaminska in druge kisline). Nekateri med njimi niso povezani z mediatorji bolečine, vendar depolarizirajo nevronsko membrano in tako ustvarijo predpogoje za tvorbo HPPV (na primer glutamat).

Deaferenciacija in / ali denervacija ishiadičnega živca vodi do zmanjšanja vsebnosti snovi P v nevronih zadnjih rogov hrbtenjače. Toda vsebina drugega mediatorja bolečine, VIP (vazointestinalni inhibitorni polipeptid), ki v teh pogojih deluje nadomešča učinke snovi R.

Nevrokemične mehanizme antinociceptivnega sistema uresničujejo endogeni nevropeptidi in klasični nevrotransmiterji. Analgezijo običajno povzroči kombinacija ali zaporedno delovanje več oddajnikov. Najučinkovitejši endogeni analgetiki so opioidni nevropeptidi - enkefalini, beta-endorfini, dinorfini, ki delujejo prek specifičnih receptorjev na istih celicah kot morfij. Po eni strani njihovo delovanje zavira aktivnost prenosa nociceptivnih nevronov in spreminja aktivnost nevronov v osrednjih členih zaznavanja bolečine, po drugi strani pa povečuje razdražljivost antinociceptivnih nevronov. Opiatni receptorji se sintetizirajo znotraj telnociceptivnih osrednjih in perifernih nevronov, nato pa se z aksoplazemskim transportom izrazijo na površini membran, vključno z membranami perifernih nociceptorjev.

Endogeni opioidni peptidi najdemo v različnih strukturah centralnega živčnega sistema, ki sodelujejo pri prenosu ali modulaciji nociceptivnih informacij - v želatinasti snovi hrbtnih rogov hrbtenjače, v podolgovati možgani, v sivi snovi medvodnih obvodnih struktur, hipotalamusu in žlezah - nevroendocinih žlezah in žlezah. Na obrobju so najverjetnejši vir endogenih ligandov za opiatne receptorje celice imunskega sistema - makrofagi, monociti, T- in B-limfociti, ki sintetizirajo pod vplivom interlevkina-1 (in po možnosti s sodelovanjem drugih citokinov) vse tri znane endogene nevropeptide - endorfin, enkefalin in dinorfin.

Izvajanje učinkov v antinociceptivnem sistemu se zgodi ne le pod vplivom snovi P, temveč tudi s sodelovanjem drugih nevrotransmiterjev - serotonina, noradrenalina, dopamina, GABA. Serotonin je posrednik antinociceptivnega sistema na ravni hrbtenjače. Norepinefrin poleg tega, da sodeluje v mehanizmih antinocicepcije na hrbtenični ravni, zaviralno vpliva na nastanek bolečine v možganskem deblu, in sicer v jedrih trigeminalnega živca. Treba je opozoriti na vlogo noradrenalina kot mediatorja antinocicepcije pri vzbujanju alfa-adrenergičnih receptorjev in njegovo sodelovanje v serotonergičnem sistemu. GABA sodeluje pri zatiranju aktivnosti nociceptivnih nevronov pri bolečinah na sninalni ravni. Kršitev GABAergičnih inhibitornih procesov povzroči nastanek GPPV v nevronih hrbtenice in sindrom hude bolečine hrbteničnega izvora. Hkrati lahko GABA zavira aktivnost nevronov v antinociceptivnem sistemu podolgovate možgane in srednjega mozga in tako oslabi mehanizme lajšanja bolečine. Endogeni enkefalini lahko preprečijo zaviranje GABAergika in s tem povečajo padajoče antinociceptivne učinke.