Leki przeciwzapalne na astmę: analiza porównawcza. Leki na astmę oskrzelową - przegląd głównych grup leków skutecznych w leczeniu choroby Osiągnięcie kontroli astmy

Glukokortykoidy w astmie oskrzelowej są stosowane w celu uzyskania silnego działania przeciwalergicznego i przeciwzapalnego. Mechanizm działania tych efektów jest złożony i raczej złożony. Glukokortykoidy mają następujące działanie konieczne w przypadku astmy oskrzelowej:

• zmniejszyć obrzęk błony śluzowej oskrzeli,
• zmniejszyć syntezę leukotrienów i prostaglandyn w oskrzelach,
• wzmocnić rozszerzające oskrzela działanie endogennej adrenaliny,
• przywrócić wrażliwość receptorów beta-adrenergicznych na ich stymulanty,
• zmniejszyć aktywację komórek zapalnych,
• zmniejszyć produkcję limfokin przez limfocyty T,
• zmniejszyć stężenie eozynofili i komórek tucznych w błonie śluzowej oskrzeli.

Glukokortykoidy są stosowane zarówno w zapobieganiu początkom, jak i w łagodzeniu ciężkich napadów astmy oskrzelowej.

Glukokortykoidy, które są stosowane w astmie oskrzelowej, dzielą się na ogólnoustrojowe (metyloprednizolon) i wziewne (beklometazon, flunisolid, triamcynolon, budezonid, mometazon).

Ogólnoustrojowe glikokortykoidy w astmie oskrzelowej

Glikokortykoidy podawane ogólnoustrojowo są stosowane wyłącznie w leczeniu ciężkich postaci astmy oskrzelowej, których nie można leczyć postaciami wziewnymi. Są przepisywane bardzo ostrożnie ze względu na obecność wielu niebezpiecznych, a nawet nieodwracalnych (na przykład osteoporozy) skutków ubocznych. Jest podawany doustnie lub pozajelitowo w dwóch głównych celach:

1. zapobieganie ciężkim napadom astmy oskrzelowej (łącznie z długotrwałymi skutkami),
2. złagodzenie ciężkich ataków astmy oskrzelowej.

Glikokortykoidów w napadzie astmy oskrzelowej nie trzeba podawać dożylnie, można je stosować doustnie, gdyż działanie przeciwzapalne wystąpi całkowicie dopiero po 4 godzinach.

Wziewne glukokortykoidy w astmie oskrzelowej

Glikokortykoidy wziewne są wysoce skuteczne w astmie oskrzelowej. Ponadto nie mają poważnych ogólnoustrojowych skutków ubocznych. Na przykład, średnia dawka wziewnego beklometazonu (400 mcg / dobę) jest równa działaniu 15 mg tabletek prednizolonu.

Jeśli stabilizatory błony komórek tucznych są stosowane w łagodnej astmie, a ipratropium w POChP, glikokortykoidy wziewne są lekiem z wyboru w zapobieganiu umiarkowanej astmie oskrzelowej. Specyficznymi skutkami ubocznymi glikokortykoidów są dysfonia spowodowana ich gromadzeniem się na strunach głosowych i kandydoza jamy ustnej.

Obecnie celowość stosowania glikokortykosteroidów (GCS) w leczeniu chorych na astmę oskrzelową (BA) jest niewątpliwa i opiera się na dowodach na skuteczne hamowanie głównych mechanizmów patogenetycznych procesu zapalnego w drogach oddechowych (DP) leżących u podłoża astmy.

T.A. Pertseva, T.S. Oniszczenko, Katedra Terapii Wydziału i Endokrynologii Państwowej Akademii Medycznej w Dniepropietrowsku

Pierwsze doniesienia o wynikach stosowania GCS w BA pojawiły się na początku lat 50. ubiegłego wieku. Tak więc w 1952 roku McCombs opisał znaczący wpływ terapii ogólnoustrojowej GCS na astmę oporną. Pisał: „Niewątpliwie w pięciu opisanych przypadkach kortykotropina i kortyzon doprowadziły do \u200b\u200bzmian, których nie zaobserwowano przy żadnej innej znanej do tej pory metodzie leczenia”. Od tego czasu, od prawie 20 lat, kortykosteroidy ogólnoustrojowe pozostają standardem w leczeniu i profilaktyce astmy. Większość wczesnych publikacji poświęconych była taktyce przepisywania kortykosteroidów pacjentom z BA, ale nie odzwierciedlały one problemu rozwoju ciężkich skutków ubocznych na tle dziennego przyjmowania ogólnoustrojowego GKS.

Rozwiązaniem tego problemu było stworzenie i wprowadzenie do praktyki klinicznej wziewnego GCS (ICS). Pierwsze aerozole rozpuszczalnego w wodzie hydrokortyzonu i prednizolonu okazały się nieskuteczne ze względu na słabe działanie przeciwzapalne i wyraźne działanie ogólnoustrojowe, porównywalne z działaniem tabletkowanego GKS. Później, na początku lat 70., zsyntetyzowano lipofilowe kortykosteroidy do stosowania wziewnego, charakteryzujące się wysokim miejscowym działaniem przeciwzapalnym i stosunkowo niewielkimi ogólnoustrojowymi skutkami ubocznymi. Brown i in. (1972) opisali możliwość przeniesienia pacjentów uzależnionych od steroidów z terapii doustnej na inhalację. Wyniki badania (1975), zorganizowanego przez British Thoracic Society, pokazały, że kontrola przebiegu umiarkowanej astmy powinna być prowadzona przy pomocy ICS. Pomimo tych zaleceń lekarze i pacjenci powoli dostosowywali się do stosowania terapii wziewnej, najwyraźniej z powodu bardziej opóźnionego wpływu GCS na LTP w porównaniu z lekami rozszerzającymi oskrzela. W badaniu porównawczym Haahtela i wsp. u pacjentów z nowo rozpoznaną astmą stwierdzono większą skuteczność leczenia długoterminowego i przewagę wczesnego przepisania ICS w porównaniu z agonistą β2. Wyniki tych badań skłoniły do \u200b\u200bszerszego stosowania ICS w astmie. Dalsze badania kliniczne dostarczyły przekonujących dowodów na większą skuteczność terapii przeciwzapalnej w porównaniu z lekiem rozszerzającym oskrzela w ustalaniu długoterminowej kontroli objawów AZS, poprawie czynności płuc i zmniejszeniu nadreaktywności DP.

We współczesnej praktyce lekarskiej przy wyborze indywidualnego leczenia dla konkretnego pacjenta lekarz kieruje się dokumentami rekomendacyjnymi sporządzonymi na podstawie medycyny opartej na faktach.

Założona w 1993 r. Global Initiative for Asthma (GINA) i opublikowana po raz pierwszy w 1995 r. „Globalna strategia leczenia i zapobiegania astmie oskrzelowej” zyskała niezaprzeczalny autorytet i stanowi podstawę programów krajowych na całym świecie. Komitet Wykonawczy zarządzający programem GINA podjął decyzję o utworzeniu Komitetu Naukowego, który jest odpowiedzialny za coroczną rewizję dokumentu wraz z wprowadzaniem danych o nowych osiągnięciach naukowych. We wczesnych latach 90-tych zaproponowano system oceny badań klinicznych i wprowadzono pojęcie „poziomu dowodów”. Dokumenty GINA wykorzystują cztery poziomy dowodów (A, B, C, D). Poziom A (wysoki poziom ufności) pochodzi z dobrze zaprojektowanych dużych badań z randomizacją i ich metaanaliz; dla poziomu B (umiarkowane przekonanie) wyniki małych badań z randomizacją i metaanalizy kilku takich badań. Dane z nierandomizowanych lub niekontrolowanych badań klinicznych oraz wnioski grup ekspertów lub konsensusu ekspertów są zwykle przypisywane odpowiednio poziomom dowodów C (ograniczona wiarygodność) i D (niepewna wiarygodność).

Zgodnie z zaleceniami GINA ostatniej rewizji (2005) terapia lekami AD obejmuje dwie strategiczne grupy - leki kontrolne i leki ratunkowe. Kontroluj leki odnoszą się do środków zarówno profilaktycznego, jak i podtrzymującego leczenia długoterminowego, w tym leków przeciwzapalnych i długo działających beta 2-agonistów (DD). Leki ratunkowe - fundusze, których szybkie działanie ma na celu wyeliminowanie skurczu oskrzeli i towarzyszących mu ostrych objawów (β2-agoniści i krótko działająca teofilina, leki antycholinergiczne, ogólnoustrojowe GKS).

ICS są dziś uznawane za najskuteczniejsze leki kontrolne. Wyniki leczenia ICS, według wielu badań, wskazują na istotne zmniejszenie patologicznych objawów zapalenia w LTP, poprawę czynności płuc, zmniejszenie nadreaktywności LTP, zmniejszenie objawów, częstości i ciężkości zaostrzeń oraz poprawę jakości życia chorych (poziom wiarygodności A). W leczeniu chorych na astmę przewlekłą o różnym nasileniu zaleca się preferowanie ICS.

Nowoczesne ICS są dostępne jako inhalatory z odmierzoną dawką (MDI) zawierające chlorofluorowęglowodory (CFC) lub hydrofluoroalkany (HFA), inhalatory suchego proszku (DPI) i roztwory do nebulizacji (Neb). Różnice w budowie molekularnej ICS powodują różnice w farmakokinetyce i farmakodynamice leków. Zawartość HFA w inhalatorze przyczynia się do wzrostu frakcji płucnej substancji leczniczej, co może być przyczyną zarówno większej skuteczności leku, jak i wysokiego prawdopodobieństwa wystąpienia ubocznych skutków ogólnoustrojowych. Wszystko to należy wziąć pod uwagę przy wyborze skutecznej dawki, a zwłaszcza przy wymianie urządzeń do podawania. Zastosowanie spacera poprawia dostarczanie leku do DP, zmniejsza jego odkładanie się na błonie śluzowej jamy ustnej i prawdopodobieństwo wystąpienia kandydozy (poziom wiarygodności A), a także zmniejsza ogólnoustrojową biodostępność ICS i ryzyko działań niepożądanych (poziom wiarygodności B).

Obecnie w praktyce klinicznej zaleca się stosowanie małych, średnich i dużych dawek dobowych ICS (tab. 1).

Zgodnie z zaleceniami GINA program leczenia chorego na astmę powinien być dostosowany do stopnia zaawansowania choroby. Stopniowe podejście terapeutyczne obejmuje zwiększanie dawki i częstotliwości leków w miarę nasilania się astmy (Tabela 2).

Większość pacjentów cierpi przerywany BAnie wymagają codziennej terapii lekami przeciwzapalnymi. Zaleca się stosowanie na żądanie krótko działających wziewnych beta 2 -mimetyków w celu złagodzenia objawów choroby (jakość danych A).

Dla chorych łagodna astma przewlekła bardziej preferowane leczenie ICS (poziom wiarygodności A). Zalecana dawka początkowa ICS wynosi 200-500 μg / dobę beklometazonu lub budezonidu (100-250 μg / dobę flutykazonu lub równoważnych dawek innego ICS) w 1-2 dawkach (poziom wiarygodności B). Alternatywne leki kontrolne (teofilina DD, kromony i antagoniści receptora leukotrienów) są mniej skuteczne niż ICS (poziom dowodów A) lub są skuteczne tylko u niektórych pacjentów, czego nie potwierdzają randomizowane badania kliniczne.

Podczas leczenia pacjentów przewlekła astma o umiarkowanym nasileniu najskuteczniejszą i preferowaną terapią skojarzoną jest ICS (200-1000 μg / dzień beklometazonu; 400-1000 μg / dzień budezonidu; 250-500 μg / dzień flutikazonu lub równoważnych dawek) i inhalacja # 946; 2-agonista DD 2 razy dziennie (poziom Dowód A). Jeżeli początkowe przyjęcie ICS w dawce do 500 μg / dobę w przeliczeniu na beklometazon nie pozwala na kontrolowanie przebiegu astmy, należy uzupełnić terapię ciągłą wziewnym β2-agonistą DD. Jeśli to leczenie jest nieskuteczne, zaleca się zwiększenie dawki ICS.

Na początkowym etapie leczenia pacjentów ciężka, uporczywa astma zalecane jest połączenie dużych dawek ICS (1000 mcg / dobę beklometazonu lub równoważnych dawek innych leków) i wziewnego beta-2-agonisty DD 2 razy dziennie (poziom wiarygodności A). Czasami lepszą kontrolę nad przebiegiem astmy można uzyskać, przyjmując ICS 4 razy dziennie (poziom wiarygodności A). W chwili obecnej brak jest wyników badań kontrolowanych, które pozwalają zalecić nebulizator ICS u dorosłych pacjentów ze stabilną astmą. Jeśli zachodzi potrzeba długotrwałej doustnej terapii hormonalnej u pacjentów z ciężką, przewlekłą astmą, GKS należy przepisać w minimalnych dawkach, raz rano.

U większości pacjentów dawka 500 mcg / dobę beklometazonu (lub jego odpowiednika) pozwala na kontrolowanie astmy. Dane dotyczące zależnych od dawki skutków ICS są sprzeczne. Wiadomo, że zależna od dawki krzywa ICS, która jest względnie pozioma dla niektórych uzyskanych parametrów w AZS (objawy, wskaźniki czynności płuc, wrażliwość na DP) oraz tendencja do zwiększania dawki ICS, dają niewielkie korzyści w zakresie kontroli przebiegu choroby, ale zwiększają ryzyko wystąpienia działań niepożądanych. W metaanalizie ośmiu badań klinicznych obejmujących 2324 pacjentów stwierdzono, że krzywa dawka-odpowiedź podczas przyjmowania flutykazonu zaczyna zbliżać się do plateau przy dawce 100-200 μg / dzień i osiąga szczyt przy 500 μg / dzień. Pozytywny wpływ tych dawek odpowiadał 90% skuteczności flutykazonu w dawce 1000 μg / dobę. G.P. Currie i in. W wyniku metaanalizy 25 badań stwierdzono, że przy przyjmowaniu dużych dawek ICS (1000 μg / dobę) następuje maksymalne zmniejszenie nadreaktywności oskrzeli w porównaniu z terapią małymi dawkami. S.J. Szefler i in. wykazali, że niskie dawki flutykazonu (88 μg / dobę) i średnie dawki beklometazonu (672 μg / dobę) powodowały wzrost natężonej objętości wydechowej w pierwszej sekundzie (FEV 1) i zmniejszenie nadreaktywności DP, wysokie dawki ICS (704 μg / dobę flutykazonu) lub 1344 μg / dobę beklometazonu) nie wpływały na FEV 1 i wyniki prowokacyjnego testu z metacholiną, ale nie zwiększały częstości ogólnoustrojowych działań niepożądanych. W tym samym czasie Martin i wsp., Porównując ogólnoustrojowe efekty sześciu ICS, ustalili zależną od dawki supresję kortyzolu.

Zatem pomimo braku korelacji między dawką ICS a poziomem FEV 1, zależny od dawki wpływ ICS na nadreaktywność DP, wartość dawki ogólnoustrojowych kortykosteroidów, nasilenie działań niepożądanych. Stwierdzono wyraźny związek między dawką ICS a zapobieganiem rozwojowi ciężkich zaostrzeń astmy. ... U niektórych pacjentów z ciężką astmą długotrwałe leczenie dużymi dawkami ICS może zmniejszyć lub nawet przerwać doustne przyjmowanie GKS. Oczywiście bezpieczeństwo dużych dawek kortykosteroidów wziewnych jest znacznie wyższe niż ogólnoustrojowych.

Skutki uboczne ICS można podzielić na lokalne i systemowe. Efekty miejscowe obserwuje się w postaci kandydozy jamy ustnej i gardła, dysfonii i kaszlu z powodu podrażnienia górnego DP, w celu zapobiegania rozwojowi których zaleca się stosowanie spacera, płukanie jamy ustnej wodą lub roztworem amfoterycyny B.

Ryzyko rozwoju systemowy skutki uboczne w leczeniu ICS zależą od dawki i mocy leku, biodostępności, wchłaniania w przewodzie pokarmowym, metabolizmu pierwszego przejścia w wątrobie, okresu półtrwania przy wchłanianiu z płuc i jelit. Obecnie istnieją dowody na to, że ogólnoustrojowe skutki uboczne u dorosłych po inhalacji kortykosteroidów w dawce 500 mcg / dobę lub mniejszej w odniesieniu do beklometazonu nie stanowią problemu, ale niektórzy pacjenci są wrażliwi na mniejsze dawki. Ponadto skutki systemowe są różne dla różnych systemów ICS. Wskaźnik terapeutyczny określa stosunek skuteczności klinicznej do działania ogólnoustrojowego przyjmowanego leku. Im wyższy, tym większy stosunek korzyści do ryzyka. Wyniki badań porównawczych wskazują, że budezonid i flutikazon mają najkorzystniejszy indeks terapeutyczny i odpowiednio mniej wyraźne działanie ogólnoustrojowe niż beklometazon i triamcynolon.

W kontrolowanych badaniach klinicznych ustalono, że długotrwałe leczenie dużymi dawkami ICS może powodować skutki ogólnoustrojowe, w tym ścieńczenie skóry i łagodne krwotoki, zahamowanie czynności nadnerczy i zmniejszenie gęstości mineralnej kości, a także zaćmę i jaskrę. Kliniczne znaczenie zahamowania czynności nadnerczy lub zmniejszenia aktywności osteoblastów w leczeniu ICS jest nadal nieznane. Trudności w ustaleniu związku tych skutków ubocznych z terapią wynikają z problemu wyodrębnienia możliwego efektu dużych dawek ICS od przebiegu terapii z układowym GKS u pacjentów z ciężkim BA.

Zgodnie z zaleceniami GINA część chorych wymaga długotrwałego leczenia układowym GKS w celu ustalenia i utrzymania kontroli nad przebiegiem ciężkiej, uporczywej astmy. Jednak zastosowanie tej terapii jest ograniczone wysokim ryzykiem wystąpienia ogólnoustrojowych skutków ubocznych. Należy podkreślić, że indeks terapeutyczny jest zawsze lepszy przy długotrwałej terapii wziewnej GKS niż przy leczeniu doustnymi lub pozajelitowymi postaciami GKS.

Z systemowy Preferowane są leki doustne (prednizolon, metyloprednizolon) o minimalnej aktywności mineralokortykoidów, stosunkowo krótkim okresie półtrwania i ograniczonym działaniu na mięśnie prążkowane. Doustne kortykosteroidy przez długi czas zaleca się przyjmować w najmniejszej skutecznej dawce rano, codziennie lub co drugi dzień. Schemat ten pozwala kontrolować przebieg astmy i zmniejszyć ryzyko wystąpienia skutków ubocznych, w tym osteoporozy, nadciśnienia tętniczego, cukrzycy, zahamowania czynności podwzgórzowo-przysadkowo-nadnerczowej, zaćmy, jaskry, otyłości, rozstępów i krwotoków, osłabienia mięśni.

Tym samym kortykosteroidy są najskuteczniejszymi nowoczesnymi lekami przeciwzapalnymi w astmie, pozwalającymi kontrolować przebieg choroby. W przypadku długotrwałego leczenia chorych na astmę należy preferować wziewne postacie GKS, które zapewniają maksymalne stężenie leku w DP i minimalizują ogólnoustrojowe skutki uboczne. Dawkę leku należy dobierać indywidualnie w zależności od ciężkości astmy.

Kryteria skuteczności terapii:

• minimalne lub żadne przewlekłe objawy, w tym objawy nocne;
• rzadkie zaostrzenia o minimalnym nasileniu;
• brak połączeń alarmowych;
• minimalna (najlepiej żadna) potrzeba stosowania β2-agonistów na żądanie;
• brak ograniczeń aktywności fizycznej;
• dzienne wahania szczytowego natężenia przepływu wydechowego (POSevd) mniejsze niż 20%;
• poziom normalny (bliski) POS
• minimalne (nieobecne) działania niepożądane przyjmowanych leków.

Należy pamiętać, że ciągłe monitorowanie chorych na BA stosujących glikokortykosteroidy zapewnia skuteczność i bezpieczeństwo leczenia.

Literatura

1. British Thoracic and Tuberculosis Association. Wziewne kortykosteroidy w porównaniu z doustnym prednizonem u pacjentów rozpoczynających długotrwałą terapię kortykosteroidami z powodu astmy. Lancet 1975: 469–473.
2. Brokbank W., Brebner H., Pengelly C. Przewlekła astma leczona hydrokortyzonem w aerozolu. Lancet 1956: 807.
3. Brown P.H., Greening A.P., Crompton G.K. Urządzenia dystansujące o dużej objętości i wpływ dużej dawki dipropionianu beklometazonu na czynność osi podwzgórze-przysadka-nadnercza. Thorax 1993; 48: 233-238.
4. Brown H., Storey G., George W. Beclomethasone diproprionate: nowy steroidowy aerozol do leczenia astmy alergicznej. BMJ 1972: 585–590.
5. Budesonid dostarczany przez Turbuhaler jest skuteczny w sposób zależny od dawki, gdy jest stosowany w leczeniu dorosłych pacjentów z przewlekłą astmą / Busse W.W., Chervinsky P., Condemi J. et al. J Allergy Clin Immunol 1998; 101: 457-463.
6. Porównanie beta2-agonisty, terbutaliny, z wziewnym kortykosteroidem, budezonidem, w nowo wykrytej astmie / Haahtela T., Jarvinen M., Kava T. et al. N Engl J Med 1991; 325: 388-392.
7. Chu E.K., Drazen J.M. Astma. Sto lat leczenia i dalej. Am J Respir Crit Care Med 2005; 171: 1202–1208.
8. Currie G.P., Fowler S.J., Lipworth B.J. Odpowiedź na dawkę wziewnych kortykosteroidów na nadreaktywność oskrzeli: metaanaliza. Ann Allergy Asthma Immunol 2003; 90: 194-198.
9. Dolovich M. Nowe systemy dostarczania i propelenty. Can Respir J 1999; 6: 290-295.
10. Donohue J.F., Ohar J.A. Wpływ kortykosteroidów na czynność płuc w astmie i przewlekłej obturacyjnej chorobie płuc. The Proceedings of the American Thoracic Society 2004; 1: 152-160.
11. Zależność dawka-odpowiedź wziewnego propionianu flutykazonu u młodzieży i dorosłych z astmą: metaanaliza / Holt S., Suder A., \u200b\u200bWeatherall M. et al. BMJ 2001; 323: 1-8.
12. Wczesna interwencja budezonidem w łagodnej, przewlekłej astmie: randomizowane, podwójnie zaślepione badanie / Pauwels R.A., Pedersen S., Busse W.W. et al. Lancet 2003; 361: 1071-1076.
13. Wpływ wziewnego dipropionianu beklometazonu i prednizonu stosowanego co drugi dzień na czynność przysadkowo-nadnerczowa u dzieci z przewlekłą astmą / Wyatt R., Waschek J., Weinberger M., Sherman B. N Engl J Med 1978; 299: 1387-1392.
14. Wpływ wziewnego formoterolu i budezonidu na zaostrzenia astmy. Formoterol and Corticosterids Establishing Therapy (FACET) International Study Group / Pauwels R.A., Lofdahl C.G., Postma D.S. et al. N Engl J Med 1997; 337: 1405-1411.
15. Częstość dawkowania cztery razy dziennie jest lepsza niż schemat dwa razy dziennie u pacjentów wymagających wziewnego steroidu w dużej dawce budezonidu w celu kontrolowania astmy od umiarkowanej do ciężkiej / Malo JL, Cartier A., \u200b\u200bMerland N. i wsp. ... Jestem Rev Respir Dis 1989; 140: 624-628.
16. Częstość występowania problemów z głosem i kaszlu u pacjentów stosujących steroidowe preparaty wziewne w aerozolu pod ciśnieniem / Williamson I.J., Matusiewicz S.P., Brown P.H. et al. Eur Respir J 1995; 8: 590-592.
17. Wpływ częstotliwości i schematu dawkowania na odpowiedź astmatyków na steroid aerozolowy, budesonide / Toogood J.H., Baskerville J.C., Jennings B. et al. J Allergy Clin Immunol 1982; 70: 288-298.
18. Wdychany dipropionian beklometazonu reguluje w dół aktywację limfocytów w drogach oddechowych w astmie atopowej / Wilson J.W., Djukanovic R., Howarth P.H., Holgate S.T. Am J Respir Crit Care Med 1994; 149: 86-90.
19. Problemy ze stosowaniem glikokortykoidów wziewnych. The Asthma Clinical Research Network / Kamada A.K., Szefler S.J., Martin R.J. et al. Am J Respir Crit Care Med 1996; 153: 1739-1748.
20. Laitinen LA, Laitinen A., Haahtela T. próba. J Allergy Clin Immunol 1992; 90: 32-42.
21. Lipworth B.J. Ogólnoustrojowe działania niepożądane wziewnych kortykosteroidów: przegląd systematyczny i metaanaliza. Arch Intern Med 1999; 159: 941-955.
22. Długotrwałe leczenie wziewnym budezonidem u osób z łagodną przewlekłą obturacyjną chorobą płuc, którzy kontynuują palenie. Badanie Europejskiego Towarzystwa Oddechowego dotyczące przewlekłej obturacyjnej choroby płuc / Pauwels R.A., Lofdahl C.G., Laitinen L.A. et al. N Engl J Med 1999; 340: 1948-1953.
23. Niskie dawki kortykosteroidów wziewnych i zapobieganie zgonom z powodu astmy / Suissa S., Ernst P., Benayoun S. i wsp. N Engl J Med 2000; 343: 332-336.
24. Mash B., Bheekie A., Jones P.W. Sterydy wziewne a doustne dla dorosłych z astmą przewlekłą // Cochrane Database Syst Rev. - 2000 r. - cz. 2.
25. McCombs R.P. Kolejne kursy kortykotropiny lub kortyzonu w przewlekłej astmie oskrzelowej. N Eng J Med 1952; 247: 1-6.
26. Raport z warsztatów NHLBI / WHO: Globalna strategia zarządzania i zapobiegania astmie. Publikacja NIH nr. 02-3659. Zaktualizowano 2005 z dokumentu z 2004 roku. - P. 1-186.
27. Kandydoza jamy ustnej związana ze stosowaniem wziewnych kortykosteroidów: porównanie flutykazonu i beklometazonu / Fukushima C., Matsuse H., Tomari S. et al. Ann. Allergy Asthma Immunol 2003; 90 (6): 646–651.
28. Różnice farmakokinetyczne między inhalatorami z dozownikiem beklometazonu dipropionianu bez chlorofluorowęglowodoru i bez chlorofluorowęglowodoru u dorosłych chorych na astmę / Harrison L.I., Soria I., Cline A.C., Ekholm B.P. J Pharm Pharmacol 1999; 51: 1235-1240.
29. Selroos O., Halme M. Wpływ wolumatycznej przekładki i płukania jamy ustnej na ogólnoustrojowe wchłanianie wziewnych kortykosteroidów z inhalatora z odmierzoną dawką i inhalatora proszkowego. Thorax 1991; 46: 891-894.
30. Znacząca zmienność w odpowiedzi na wziewne kortykosteroidy w leczeniu przewlekłej astmy / Szefler S.J., Martin R.J., King T.S. et al. J Allergy Clin Immunol 2002; 109 (3): 410–418.
31. Simons F.E. Porównanie beklometazonu, salmeterolu i placebo u dzieci z astmą. Kanadyjska grupa badawcza dipropionianu beklometazonu i salmeterolu Xinafoate. N Engl J Med 1997; 337: 1659-1665.
32. Astma steroidozależna leczona wziewnym dipropionianem beklometazonu / Davies G., Thomas P., Broder I. i wsp. Ann Intern Med 1977; 86: 549-553.
33. Porównanie efektów ogólnoustrojowych sześciu wziewnych preparatów kortykosteroidowych / Martin R.J., Szefler S.J., Chinchilli V.M. et al. Am J Respir Crit Care Med 2002; 165: 1377-1383.

Glikokortykosteroidy (GC) są szeroko stosowane w prawie wszystkich gałęziach medycyny, w tym w pulmonologii. Są podstawowe, tj. główne w leczeniu wszystkich patogenetycznych wariantów przewlekłej astmy oskrzelowej, zaczynając od łagodnego nasilenia. Niemniej doświadczenie pokazuje, że powołanie GC budzi niepokój nie tylko wśród pacjentów, ale nawet wśród lekarzy. Przedwczesna i nieodpowiednia terapia steroidami może prowadzić nie tylko do niekontrolowanego przebiegu astmy oskrzelowej, ale także do rozwoju stanów zagrażających życiu, wymagających wyznaczenia znacznie poważniejszej ogólnoustrojowej terapii steroidowej. Z kolei długotrwała ogólnoustrojowa terapia steroidowa, nawet w małych dawkach, może powodować choroby i zespoły jatrogenne (zapalenie naczyń, osteoporoza, zespół Itsenko-Cushinga, otyłość, nadciśnienie tętnicze, cukrzyca, dystrofia mięśniowa itp.). Postaramy się odpowiedzieć na pytanie, jak można kontrolować astmę oskrzelową bezpiecznymi i skutecznymi sterydami oraz jak uniknąć ewentualnych powikłań.
Tak więc cele leczenia pacjentów z astmą oskrzelową są następujące:
Osiągnięcie i utrzymanie kontroli objawów.
Zapobieganie zaostrzeniom.
Utrzymanie wskaźników funkcji oddychania zewnętrznego, jak najbliżej normalnego poziomu.
Brak ograniczeń dotyczących aktywności fizycznej, w tym wychowania fizycznego i sportu.
Żadnych skutków ubocznych i skutków ubocznych leków.
Zapobieganie powstawaniu nieodwracalnej niedrożności oskrzeli.
Zapobieganie zgonom z powodu astmy.
Cele te odzwierciedlają rozumienie astmy oskrzelowej jako choroby przewlekłej z postępującym rozwojem procesu zapalnego w drogach oddechowych, prowadzącym do manifestacji różnych objawów choroby (od niewielkich do silnych) w zależności od stopnia tego zapalenia. W związku z tym warto przypomnieć czytelnikom o współczesnej definicji astmy oskrzelowej podanej w „Globalnej strategii leczenia i zapobiegania astmie oskrzelowej”; (GINA-2002):
Astma oskrzelowa jest przewlekłą chorobą zapalną dróg oddechowych, w której odgrywa rolę wiele komórek i elementów komórkowych. Przewlekłe zapalenie powoduje jednoczesny wzrost nadreaktywności dróg oddechowych, co prowadzi do powtarzających się epizodów świszczącego oddechu, duszności, ucisku w klatce piersiowej i kaszlu, zwłaszcza w nocy lub wczesnym rankiem. Epizody te są zwykle związane z rozległą, ale zmienną obturacją oskrzeli, która często ustępuje samoistnie lub w wyniku leczenia.
Obecnie astmę oskrzelową należy klasyfikować przede wszystkim ze względu na stopień nasilenia, gdyż to właśnie ona odzwierciedla nasilenie procesu zapalnego w drogach oddechowych i determinuje taktykę terapii przeciwzapalnej.
Surowość określone przez następujące wskaźniki:
1. Liczba objawów nocnych na tydzień.
2. Liczba objawów dziennych w ciągu dnia i tygodnia.
3. Częstotliwość stosowania krótko działających beta2-agonistów.
4. Nasilenie aktywności fizycznej i zaburzenia snu.
5. Wartości szczytowego przepływu wydechowego (PEF) i jego procent z wartością właściwą lub najlepszą.
6. Dzienne wahania PSV.
7. Zakres terapii.
Wydaje nam się, że najważniejsze w określeniu stopnia nasilenia są nie tylko i nie tyle objawy i wskaźniki funkcji oddychania zewnętrznego (FVD), ile ilość podstawowej terapii niezbędnej do utrzymania normalnego życia człowieka.
Podejście krokowe do terapii astmy oskrzelowej odzwierciedla wielkość terapii w zależności od ciężkości jej przebiegu. Jak wynika z przedstawionych tabel, wszystkie leki stosowane w leczeniu astmy oskrzelowej podzielono na dwie główne grupy: do długotrwałej kontroli procesu zapalnego (głównego i alternatywnego) oraz do łagodzenia ostrych objawów astmy. Podstawą terapii w celu długotrwałej kontroli procesu zapalnego są glikokortykosteroidy wziewne (ICS), które należy stosować w przewlekłej astmie oskrzelowej o dowolnym nasileniu. Obecnie ICS uważane jest za pierwszą linię w leczeniu astmy oskrzelowej.
Im większe nasilenie przebiegu astmy oskrzelowej, tym większe dawki steroidów wziewnych należy stosować. Jak wynika z wielu badań, u pacjentów, którzy rozpoczęli leczenie ICS nie później niż 2 lata od wystąpienia choroby, odnotowano istotne korzyści w zakresie poprawy kontroli objawów astmy w porównaniu z osobami, które rozpoczęły takie leczenie po 5 latach lub więcej.
Działanie przeciwzapalne ICS jest związane z ich hamującym wpływem na komórki zapalne i ich mediatory, w tym wytwarzaniem cytokin, zaburzaniem metabolizmu kwasu arachidonowego i syntezą leukotrienów i prostaglandyn, zmniejszaniem przepuszczalności mikronaczyń, zapobieganiem bezpośredniej migracji i aktywacji komórek zapalnych, zwiększaniem wrażliwości receptorów beta mięśni gładkich. ICS zwiększają syntezę białek przeciwzapalnych (lipokortyny-1), zwiększają apoptozę i zmniejszają liczbę eozynofili poprzez hamowanie interleukiny-5. Tym samym ICS prowadzi do stabilizacji błon komórkowych, zmniejszenia przepuszczalności naczyń, polepszenia funkcji receptorów beta zarówno poprzez syntezę nowych, jak i zwiększenie ich wrażliwości, a także stymuluje komórki nabłonka.
ICS różnią się od glikokortykosteroidów ogólnoustrojowych właściwościami farmakologicznymi: lipofilnością, szybką inaktywacją i krótkim okresem półtrwania w osoczu krwi. Należy wziąć pod uwagę, że leczenie ICS jest miejscowe (miejscowe), co zapewnia wyraźne działanie przeciwzapalne bezpośrednio w drzewie oskrzelowym z minimalnymi objawami ogólnoustrojowymi. Ilość ICS dostarczanego do dróg oddechowych zależy od nominalnej dawki leku, rodzaju inhalatora, obecności lub braku propelentu oraz techniki inhalacji. Należy pamiętać, że około 80% pacjentów ma trudności ze stosowaniem odmierzonych aerozoli.
Najważniejszą cechą przejawiania się selektywności i czasu retencji leku w tkankach jest lipofilność. Ze względu na lipofilność ICS gromadzą się w drogach oddechowych, ich uwalnianie z tkanek ulega spowolnieniu, a powinowactwo do receptora glukokortykoidowego wzrasta. Wysoce lipofilowy ICS jest szybciej i lepiej wychwytywany ze światła oskrzeli i długo zatrzymywany w tkankach dróg oddechowych. Propionian flutykazonu (flixotide) ma najwyższą lipofilność i działanie przeciwzapalne, co umożliwia stosowanie go w mniejszych dawkach. Budezonid (Pulmicort), jak wykazały badania, tworzy wewnątrzkomórkowe koniugaty, które również mają wyraźną lipofilność. To właśnie lipofilowość ICS odróżnia je od leków ogólnoustrojowych, dlatego nie ma sensu przepisywać inhalacji ogólnoustrojowego GKS (hydrokortyzon, prednizolon i deksametazon) - leki te, niezależnie od sposobu podania, działają tylko ogólnoustrojowo.
ICS obejmują dipropionian beklometazonu (BDP), budezonid (BUD), propionian flutykazonu (FP), flunisolid (FLU) i acetonid triamcynolonu (TA), pirośluzan mometazonu. Są dostępne w postaci odmierzonych aerozoli, suchego proszku i roztworów do stosowania w nebulizatorach.
Liczne randomizowane badania kontrolowane placebo z udziałem pacjentów z astmą oskrzelową wykazały skuteczność wszystkich dawek ICS w porównaniu z placebo (poziom wiarygodności A). Wszystkie ICS w jednakowych dawkach mają działanie przeciwzapalne (poziom wiarygodności A). Tak więc w GINA-2002 wprowadzono pojęcie dawek równoważnych lub równoważnych, co wskazuje, że różne ICS różnią się od siebie stopniem działania przeciwzapalnego. Wskazane są przybliżone równoważne dawki.
Informacje dotyczące systemowego efektu ICS są bardzo sprzeczne. Biodostępność ogólnoustrojowa jest sumą biodostępności doustnej i płucnej. Dostępność po podaniu doustnym zależy od wchłaniania w przewodzie pokarmowym i nasilenia efektu „pierwszego przejścia” przez wątrobę, w wyniku którego nieaktywne metabolity przedostają się do krążenia ogólnego (z wyjątkiem 17-monopropionianu beklometazonu, aktywnego metabolitu dipropionianu beklometazonu). Biodostępność płucna zależy od procentu leku dostającego się do płuc (co zależy od rodzaju zastosowanego inhalatora), obecności lub braku nośnika (inhalatory niezawierające freonu mają najlepsze wskaźniki) oraz wchłaniania leku w drogach oddechowych. Na przykład dipropionian beklometazonu z nośnikiem freonowym (CFC, CFC lub CFC - chlorofluorowęglowodór) stosuje się w dawkach dwukrotnie większych niż przy stosowaniu nośnika wolnego od CFC (HFA lub HFA - hydrofluoroalkan). Należy zwrócić uwagę, że dawki ICS do 1000 mcg / dobę mają minimalne działanie ogólnoustrojowe, nieporównywalne ze stosowaniem jakichkolwiek steroidów ogólnoustrojowych.
ICS różnią się od siebie nie tylko ogólnoustrojową biodostępnością, ale także szeregiem innych wskaźników decydujących o ich skuteczności i bezpieczeństwie, w tym o działaniu systemowym.
Tak więc z przedstawionych powyżej danych można zauważyć, że propionian flutykazonu, który ma wysoki tropizm dla HCR, ma najsilniejsze działanie przeciwzapalne i powinien być stosowany w dawkach o połowę mniejszych niż dipropionian beklometazonu i budezonid w porównywalnych nośnikach. Flunisolid należy stosować w większych dawkach niż beklometazon i budezonid, aby uzyskać porównywalne działanie przeciwzapalne.
Niepożądane skutki ICS... Należy podkreślić, że ICS mają minimalne skutki uboczne przy odpowiedniej selekcji i technice inhalacji. Najczęstszymi miejscowymi objawami niepożądanymi są: kandydoza jamy ustnej i gardła, dysfonia, czasem kaszel wynikający z podrażnienia górnych dróg oddechowych. Jednak często można im zapobiec, stosując urządzenie z przekładką. Płukanie ust wodą (a następnie plucie) po inhalacji i użycie spejsera może zapobiec kandydozie jamy ustnej i jamy ustnej i gardła. Wszystkie obecnie istniejące ICS są wchłaniane w płucach, a zatem część z nich nieuchronnie przedostaje się do krążenia ogólnoustrojowego. Ryzyko ogólnoustrojowych działań niepożądanych kortykosteroidów wziewnych zależy od dawki i aktywności kortykosteroidów, a także od ich biodostępności, wchłaniania w jelitach, metabolizmu podczas pierwszego przejścia przez wątrobę oraz okresu półtrwania tej części, która została wchłonięta w płucach i prawdopodobnie w jelicie. Dlatego skutki ogólnoustrojowe będą różne w przypadku różnych kortykosteroidów wziewnych. Kilka badań porównawczych wykazało, że budezonid i propionian flutykazonu mają słabsze działanie ogólnoustrojowe niż BDP i triamcynolon. Ryzyko skutków ogólnoustrojowych zależy również od rodzaju inhalatora: stosowanie przekładek dystansowych zmniejsza ogólnoustrojową biodostępność i ryzyko ogólnoustrojowych działań niepożądanych większości GKS. Podczas stosowania turbuhalera skuteczność budezonidu jest dwukrotnie większa.
Terapia skojarzona
Chociaż ICS są podstawą terapii astmy oskrzelowej, nie zawsze pozwalają one na pełną kontrolę objawów astmy. W związku z tym konieczne stało się przepisywanie wziewnych beta2-agonistów nie tylko na żądanie, ale także regularnie. W związku z tym pojawiło się zapotrzebowanie na leki nowej klasy, wolne od niedoskonałości właściwych beta2-agonistom o krótkim działaniu, o udowodnionym długotrwałym działaniu ochronnym i przeciwzapalnym na drogi oddechowe. Stworzono i są obecnie szeroko stosowane długo działające beta2-agoniści, których na rynku farmaceutycznym reprezentują dwa leki: ksynafonian salmeterolu i fumaran formoterolu. We współczesnych wytycznych dotyczących leczenia astmy, w przypadku niedostatecznej kontroli astmy oskrzelowej monoterapią wziewnymi glikokortykoidami (począwszy od II etapu) zaleca się dodanie długo działających beta2-mimetyków. Kilka badań wykazało, że połączenie (ICS + długo działający beta2-agonista) jest skuteczniejsze niż podwojenie dawki wziewnych glikokortykoidów i prowadzi do bardziej znaczącej poprawy czynności płuc i lepszej kontroli objawów astmy. Nastąpił również spadek liczby zaostrzeń u pacjentów otrzymujących terapię skojarzoną i znaczną poprawę jakości ich życia. Zatem pojawienie się leków złożonych, których składnikiem jest kortykosteroid wziewny i długo działający beta2-agonista, jest odzwierciedleniem ewolucji poglądów na terapię astmy oskrzelowej.
Główną zaletą terapii skojarzonej jest zwiększona skuteczność leczenia przy niższych dawkach ICS. Ponadto połączenie dwóch leków w jednym inhalatorze ułatwia pacjentowi wykonywanie zaleceń lekarza i potencjalnie poprawia przestrzeganie zaleceń.
Te klasy leków (ICS i długo działających beta2-agonistów) należy traktować jako synergetyki, ze względu na ich uzupełniające się działanie na poziomie molekularnym i receptorowym.
ICS zwiększają liczbę receptorów beta i zwiększają ich aktywność. Z kolei receptory beta wyzwalają kaskadę wewnątrzkomórkowych reakcji biochemicznych, co prowadzi do aktywacji receptora glukokortykoidowego i powstania aktywnego kompleksu GCS + HCR pod wpływem mniejszych dawek ICS, zwiększają translokację aktywnego kompleksu steroid-receptor do jądra, gdzie współdziała z określonym regionem docelowego genu (glukokortykoidowrażliwy element, GCE). Prowadzi to do zwiększenia aktywności przeciwzapalnej i ponownie do zwiększenia syntezy receptorów beta (patrz rysunek).
Kontrolowane badania wykazały również, że podawanie ICS i długo działających beta2-agonistów jako leków skojarzonych jest tak samo skuteczne, jak podawanie każdego z nich oddzielnie (poziom wiarygodności: B). Inhalatory z ustalonymi kombinacjami leków są wygodniejsze dla pacjentów, zwiększają podatność, zapewniają jednoczesne podawanie beta2-agonisty i ICS. Obecnie istnieją dwa leki złożone o ustalonej proporcji: propionian flutykazonu z salmeterolem (seretyd) i budezonid z formoterolem (symbikort).
Seretid multidisk. Składnikami są ksynafonian salmeterolu i propionian flutykazonu. Zapewnia wysoką kontrolę objawów astmy oskrzelowej. Stosowany tylko jako terapia podstawowa. Można przypisać począwszy od drugiego etapu. Lek występuje w dawkach 50/100 μg, 50/250 μg, 50/500 μg / dawkę.
Od dawna stosowane są składniki wchodzące w skład seretydu: propionian flutykazonu - od 1993 roku, ksynafonian salmeterolu - od 1990 roku.
Propionian flutykazonu Jest obecnie jednym z najbardziej aktywnych leków przeciwzapalnych. Równoważne terapeutyczne (równoważne) dawki flutykazonu są prawie 2 razy mniejsze niż dipropionianu beklometazonu. Lek ma niską ogólnoustrojową biodostępność (~ 1%), a bezwzględna biodostępność wynosi 10-30%, w zależności od rodzaju inhalatora. Flutykazon ma duże powinowactwo do receptorów glukokortykoidów i długotrwale wiąże się z receptorem. Aby zapobiec chrypce i rozwojowi kandydozy podczas przyjmowania flutykazonu, należy przestrzegać tych samych zasad, co podczas przyjmowania innych ICS, tj. po inhalacji przepłukać usta i gardło wodą. Ze względu na silne działanie przeciwzapalne flutykazon jest również wskazany u pacjentów z ciężką astmą oskrzelową i uzależnieniem od ogólnoustrojowego GKS. Dawki flutykazonu należy dobierać ściśle indywidualnie, w zależności od stopnia nasilenia przebiegu, odpowiedzi na leczenie przeciwzapalne oraz indywidualnej wrażliwości pacjenta.

Xinafoate salmeteroluodnosi się do długo działających beta2-mimetyków wziewnych o powolnym początku działania. Badania przeprowadzone pod koniec lat 90. wykazały, że stosowanie długo działających beta2-mimetyków, w tym salmeterolu i formoterolu, nie tylko zapobiega objawom nocnym i astmie wywołanej wysiłkiem fizycznym, ale również prawie o połowę zmniejsza dawkę ICS wymaganą do uzyskania odpowiedniej kontroli astmy oskrzelowej. ... Badania kliniczne wykazały, że długo działający beta2-agoniści działają stabilizująco na komórki tuczne, hamują przez nie uwalnianie histaminy za pośrednictwem IgE, co prowadzi do obniżenia ogólnoustrojowego i miejscowego stężenia histaminy. Zmniejszają również przepuszczalność naczyń włosowatych płuc i w większym stopniu niż ICS. Należy zauważyć, że działanie przeciwzapalne długo działających beta2-mimetyków nie może odgrywać decydującej roli u pacjentów z astmą oskrzelową, ponieważ zmniejszenie wrażliwości receptorów beta2-adrenergicznych (odczulanie) i regulacja w dół (zmniejszenie liczby receptorów) w komórkach zapalnych następuje szybciej niż w miocyty oskrzeli. Dlatego przy systematycznym przyjmowaniu stymulantów receptorów beta2-adrenergicznych dość szybko rozwija się tolerancja na ich działanie przeciwzapalne. Jednak ze względu na zdolność ICS do zwiększania liczby i funkcji receptorów beta2-adrenergicznych, zmniejszania ich odczulania i regulacji w dół, przy jednoczesnym podawaniu ICS i beta2-agonistów, działanie przeciwzapalne długo działających beta2-agonistów może objawiać się klinicznie. Salmeterol jest przepisywany tylko jako lek do podstawowej terapii i nie jest stosowany w razie potrzeby. Należy stosować wyłącznie zalecane dawki, aw celu złagodzenia objawów należy stosować krótko działających beta2-agonistów. Należy zaznaczyć, że salmeterol ma również szereg nieoczekiwanych właściwości, w szczególności powoduje zmniejszenie chorobotwórczości P.aeruginosa i działanie ochronne przed H.influenzae w hodowlach nabłonka dróg oddechowych.
Badania kliniczne przeprowadzone z lekiem „Seretide” dowiodły jego wysokiej skuteczności. Co więcej, jego skuteczność w astmie oskrzelowej była większa niż w przypadku jego składników przepisywanych oddzielnie.
Seretide jest dostępny w wielotarczowych inhalatorach proszkowych. To urządzenie do inhalacji pozwala nie tylko na dokładne dozowanie leku, ale także na obliczenie dawek. W Rosji seretide jest dostępny w następujących dawkach: 50 mcg salmeterolu i 100 mcg propionianu flutykazonu; 50 mcg salmeterolu i 250 mcg propionianu flutykazonu.
Należy pamiętać, że seretide nie jest przepisywany w celu łagodzenia objawów astmy oskrzelowej, dlatego zaleca się przepisywanie krótko działających beta2-agonistów.
W naszym kraju przeprowadzono badanie jakości życia pacjentów z astmą oskrzelową przyjmujących seretide (ICAR), które potwierdziło, że przyjmowanie seretydu poprawia wskaźniki jakości życia pacjentów, sprzyja współpracy pacjenta z lekarzem, jest wygodniejsze w stosowaniu. Badania preferencji pacjentów również wykazały korzyści ze stosowania leku złożonego.
Symbicort turbuhaler.Składnikami są budezonid i fumaran formoterolu. Na rynku rosyjskim prezentowany jest w dawce 160 / 4,5 mcg / dawkę (dawki leku wskazane są jako dawki wyjściowe).
Lek ma szybki początek działania (w ciągu 1-3 minut) z powodu szybkiego działania formoterolu. Może być stosowany jednorazowo, ponieważ udowodniono 24-godzinne działanie budezonidu. Wszystko to razem stwarza możliwość elastycznego dawkowania leku.

Ogólnoustrojowe glikokortykosteroidy
Steroidy ogólnoustrojowe w astmie oskrzelowej podaje się zwykle doustnie, a znacznie rzadziej - dożylnie w dużych dawkach (terapia pulsacyjna) w czasie zaostrzenia choroby.
Domniemane mechanizmy działania są takie same jak w przypadku ICS. Jednak ogólnoustrojowe kortykosteroidy mogą dotrzeć do innych komórek docelowych niż kortykosteroidy wziewne i powodować komplikacje ogólnoustrojowe przy długotrwałym stosowaniu.
Konieczne jest rozróżnienie między mianowaniem układowego GCS z objawami zaostrzenia astmy oskrzelowej a lekami do długotrwałej kontroli w przewlekłej astmie oskrzelowej. Przepisanie steroidów ogólnoustrojowych w celu długoterminowej kontroli astmy natychmiast definiuje pacjenta jako ciężkiego i wymaga wyznaczenia dużych dawek ICS i długo działających wziewnych beta2-mimetyków (tab. 3-5, etap 4). Niedopuszczalne jest kontrolowanie astmy oskrzelowej wyłącznie steroidami ogólnoustrojowymi. W tym przypadku brak recepty na ICS jest rażącym błędem medycznym, prowadzącym do rozwoju ciężkich powikłań ogólnoustrojowych z niedostateczną kontrolą procesu zapalnego w płucach. Znane są powikłania długotrwałego stosowania kortykosteroidów ogólnoustrojowych: osteoporoza, nadciśnienie tętnicze, cukrzyca, zahamowanie czynności funkcjonalnej układu podwzgórzowo-przysadkowo-nadnerczowego, zaćma, jaskra, otyłość, ścieńczenie skóry z powstawaniem rozstępów i zwiększoną przepuszczalnością naczyń włosowatych, osłabienie mięśni. Jeżeli mimo to pomimo maksymalnej objętości terapii wziewnej pojawi się potrzeba długotrwałego stosowania kortykosteroidów ogólnoustrojowych, to od momentu zastosowania steroidoterapii ogólnoustrojowej w dowolnej formie chory powinien otrzymać profilaktykę osteoporozy.
Należy zauważyć, że wskaźnik terapeutyczny (stosunek efektów do działań niepożądanych) w przypadku długotrwałego leczenia astmy oskrzelowej wziewnym GKS jest zawsze wyższy niż w przypadku jakiejkolwiek długoterminowej terapii doustnej lub pozajelitowej GKS. Kortykosteroidy wziewne są skuteczniejsze niż doustne kortykosteroidy przyjmowane co drugi dzień. Jeśli wymagane jest długotrwałe leczenie doustnymi kortykosteroidami, należy zwrócić uwagę na działania, które zmniejszają ogólnoustrojowe działania niepożądane. W przypadku leczenia długoterminowego preferowane są leki doustne niż pozajelitowe. Lepiej jest przepisać doustne kortykosteroidy, takie jak prednizon, prednizolon lub metyloprednizolon, ponieważ mają one minimalne działanie mineralokortykoidowe, stosunkowo krótki okres półtrwania i łagodny wpływ na mięśnie prążkowane. Jeśli to możliwe, należy je przepisać co drugi dzień. Długotrwałe stosowanie triamcynolonu jest niepożądane z powodu częstego rozwoju dystrofii mięśniowej, utraty wagi, osłabienia, uszkodzenia przewodu żołądkowo-jelitowego; preparaty triamcynolonu są kategorycznie przeciwwskazane dla kobiet w ciąży i dzieci. Deksametazon w astmie oskrzelowej nie jest wskazany do długotrwałego stosowania ze względu na wyraźne zahamowanie czynności kory nadnerczy, zdolność zatrzymywania płynów i niską skuteczność przeciw HCR w płucach.
Jeśli to możliwe, przy długotrwałej terapii, doustne kortykosteroidy powinny być przepisywane raz dziennie, rano, codziennie lub co drugi dzień. Należy jeszcze raz podkreślić, że wybór kortykosteroidów ogólnoustrojowych do leczenia podtrzymującego stoi obecnie za lekami krótko działającymi. Zdecydowanie odradza się stosowanie długo działających postaci zdeponowanych w leczeniu astmy oskrzelowej.
Każdy pacjent, któremu przepisano ogólnoustrojowe kortykosteroidy w celu kontroli astmy oskrzelowej, musi zostać dokładnie zbadany w celu ustalenia przyczyn, które doprowadziły do \u200b\u200bkonieczności zastosowania tego typu leczenia. Do najważniejszych czynników należą: błędy medyczne w leczeniu astmy oskrzelowej (brak przepisania ICS, niedoszacowanie ciężkości astmy oskrzelowej w poprzednich etapach, próba opanowania stanu zapalnego podczas zaostrzenia małymi dawkami GKS, co prowadzi do powołania układowego GKS na długi czas, stosowanie beta-blokerów, nieprawidłowe wybór systemu dostarczania do ICS), niska podatność, ciągła ekspozycja na alergeny. W niektórych przypadkach dochodzi do nieprawidłowego rozpoznania astmy oskrzelowej, gdzie objawy ze strony układu oddechowego są wynikiem innej patologii (układowe zapalenie naczyń, twardzina układowa, zapalenie skórno-mięśniowe, aspergiloza oskrzelowo-płucna, refluks żołądkowo-przełykowy, histeria itp.). W 5% przypadków występuje oporność na steroidy, która charakteryzuje się opornością receptorów steroidowych na leki steroidowe. Obecnie wyróżnia się dwie podgrupy: pacjentów z prawdziwą opornością na steroidy (typ II), u których nie występują skutki uboczne przy długotrwałym stosowaniu dużych dawek glikokortykosteroidów ogólnoustrojowych oraz pacjenci z nabytą opornością (typ I), u których występują skutki uboczne przyjmowania steroidów ogólnoustrojowych. W tej ostatniej podgrupie oporność można najprawdopodobniej przezwyciężyć poprzez zwiększenie dawki glikokortykoidów i przepisanie leków o działaniu addytywnym.
Konieczne jest opracowanie programów diagnostycznych i terapeutycznych dla pacjentów otrzymujących steroidoterapię systemową. Należy przeprowadzić dokładną diagnostykę różnicową, aby wykluczyć inne choroby, które naśladują kliniczny obraz astmy oskrzelowej.
Przed lekarzem stoi zadanie kontrolowania procesu zapalnego w astmie oskrzelowej przy najniższych dawkach podtrzymujących, zarówno układowych, jak i wziewnych ICS. Wprowadzenie do praktyki klinicznej silnie lipofilnych ICS, w szczególności propionianu flutykazonu, może znacznie zmniejszyć lub nawet całkowicie zlikwidować ogólnoustrojowe GCS. Niestety, obecnie nie ma ustalonych schematów redukcji systemowych GCS. Dlatego lekarz musi prawidłowo ocenić kliniczny obraz choroby, zasugerować możliwe przyczyny uzależnienia od steroidów oraz przepisać maksymalne dawki wysoce skutecznego ICS, np. Propionianu flutykazonu. Konieczne jest zalecenie codziennego szczytowego natężenia przepływu i uwzględnienie w razie potrzeby spożycia beta2-agonistów jako kontroli nad FVD. Podczas stosowania dużych dawek kortykosteroidów należy stopniowo zmniejszać dawkę kortykosteroidów podawanych ogólnie. Wydaje nam się zasadne powolne zmniejszanie ogólnoustrojowych kortykosteroidów, zmniejszając dawkę nie wcześniej niż co 3-4 tygodnie, aby uniknąć rozwoju powikłań. Wskazane jest wykonanie badania krwi przy każdym zmniejszeniu dawki. Możliwy wzrost ESR i eozynofilii może wskazywać na objawy choroby ogólnoustrojowej, w tym zapalenia naczyń. Wskazane jest również zbadanie podstawowego poziomu kortyzolu, ponieważ po zakończeniu długotrwałej terapii hamującymi dawkami ogólnoustrojowego GKS może rozwinąć się niedoczynność kory nadnerczy. Wobec spadku stężenia kortykosteroidów podawanych ogólnie nie jest możliwe zmniejszenie dawek podtrzymujących ICS. Po odstawieniu układowych steroidów należy dostosować dawkę ICS, uwzględniając zalecenia dotyczące stopniowego podejścia. Wydaje się właściwe, aby przepisać terapię skojarzoną pacjentom z ciężką astmą oskrzelową zależną od steroidów.

Glikokortykosteroidy jako główne leki stosowane w leczeniu astmy. ICS.

Jak wiesz, w sercu przebiegu astmy oskrzelowejmy (BA) to przewlekłe zapalenie, a głównym sposobem leczenia tej choroby jeststosowanie leków przeciwzapalnych. Obecnie rozpoznawane są glikokortykosteroidygłówne leki stosowane w leczeniu astmy.

W dalszym ciągu lekami z wyboru w zaostrzeniach astmy są ogólnoustrojowe kortykosteroidy, jednak pod koniec lat 60. ubiegłego wieku rozpoczęła się nowa era w leczeniu astmy, która wiązała się z pojawieniem się i wprowadzeniem do praktyki klinicznej glikokortykosteroidów wziewnych (ICS).

ICS w leczeniu pacjentów z astmą są obecnie uważane za leki pierwszego rzutu. Główną zaletą ICS jest bezpośrednie dostarczanie substancji czynnej do dróg oddechowych i powstawanie tam wyższych stężeń leków, przy jednoczesnej eliminacji lub minimalizacji ogólnoustrojowych skutków ubocznych. Aerozole rozpuszczalnego w wodzie hydrokortyzonu i prednizolonu zostały stworzone do pierwszego leczenia astmy metodą ICS. Jednak ze względu na ich silne działanie ogólnoustrojowe i słabe działanie przeciwzapalne, ich stosowanie było nieskuteczne. We wczesnych latach siedemdziesiątych. Zsyntetyzowano lipofilowe glikokortykosteroidy o silnym miejscowym działaniu przeciwzapalnym i słabym działaniu ogólnoustrojowym. Tym samym ICS stały się obecnie najskuteczniejszymi lekami do podstawowej terapii astmy u pacjentów w każdym wieku (poziom wiarygodności A).

ICS może zmniejszać nasilenie objawów astmy, hamować aktywność zapalenia alergicznego, zmniejszać nadreaktywność oskrzeli na alergeny i niespecyficzne czynniki drażniące (aktywność fizyczna, zimne powietrze, zanieczyszczenia itp.), Poprawiać drożność oskrzeli, poprawiać jakość życia pacjentów, zmniejszać liczbę absencji w szkole i pracy. Wykazano, że stosowanie ICS przez chorych na astmę prowadzi do znacznego zmniejszenia liczby zaostrzeń i hospitalizacji, zmniejsza śmiertelność z powodu astmy, a także zapobiega rozwojowi nieodwracalnych zmian w drogach oddechowych (poziom wiarygodności A). ICS jest również z powodzeniem stosowany w leczeniu POChP i alergicznego nieżytu nosa jako najsilniejsze leki przeciwzapalne.

W przeciwieństwie do ogólnoustrojowych glikokortykosteroidów, ICS charakteryzują się wysokim powinowactwem do receptorów, mniejszymi dawkami terapeutycznymi i minimalną liczbą skutków ubocznych.

Przewaga ICS w leczeniu BA nad innymi grupami leków przeciwzapalnych jest niekwestionowana, a obecnie, zdaniem większości ekspertów krajowych i zagranicznych, ICS są najskuteczniejszymi lekami w leczeniu chorych na AZS. Ale nawet w dobrze zbadanych dziedzinach medycyny istnieją niedostatecznie uzasadnione, a czasem fałszywe pomysły. Do dziś trwają dyskusje, jak wcześnie należy rozpocząć terapię ICS, w jakich dawkach, jakim ICS i za pomocą jakiego urządzenia dostarczającego, jak długo prowadzić terapię, a co najważniejsze, jak mieć pewność, że przepisana terapia ICS nie zaszkodzi organizmowi. te. brak działania ogólnoustrojowego i innych skutków ubocznych kortykosteroidów. Medycyna oparta na faktach ma na celu zwalczanie takich tendencji, które w opinii zarówno lekarzy, jak i pacjentów, zmniejszają skuteczność leczenia i profilaktyki astmy.

W praktyce klinicznej obecnie stosuje się następujące ICS: dipropionian beklometazonu (BDP), budezonid (BUD), propionian flutykazonu (FP), acetonid triamcynolonu (TAA), flunisolid (FLU) i furoinian mometazonu (MF). Skuteczność terapii ICS zależy bezpośrednio od: substancji czynnej, dawki, formy i sposobu podania, compliance. czas rozpoczęcia leczenia, czas trwania leczenia, nasilenie przebiegu (zaostrzenie) astmy, a także POChP.

Który system ICS jest bardziej skuteczny?

Przy równoważnych dawkach wszystkie ICS są równie skuteczne (jakość danych A). Farmakokinetyka leków, a tym samym skuteczność terapeutyczna, są określane przez właściwości fizykochemiczne cząsteczek GCS. Ponieważ struktura molekularna ICS jest inna, mają one różną farmakokinetykę i farmakodynamikę. W celu porównania skuteczności klinicznej i możliwych skutków ubocznych ICS proponuje się wykorzystanie wskaźnika terapeutycznego, stosunku pozytywnych (pożądanych) efektów klinicznych i ubocznych (niepożądanych), innymi słowy, skuteczność ICS ocenia się na podstawie ich ogólnoustrojowego działania i miejscowego działania przeciwzapalnego. Przy wysokim indeksie terapeutycznym jest lepszy stosunek efektu do ryzyka. Dla określenia indeksu terapeutycznego ważnych jest wiele parametrów farmakokinetycznych. Zatem o działaniu przeciwzapalnym (miejscowym) ICS decydują następujące właściwości leków: lipofilność, która pozwala na szybsze i lepsze wychwytywanie ich z dróg oddechowych i dłuższe przebywanie w tkankach układu oddechowego; powinowactwo do receptorów GCS; wysoki pierwotny efekt inaktywacji w wątrobie; czas trwania komunikacji z komórkami docelowymi.

Jednym z najważniejszych wskaźników jest lipofilność, która koreluje z powinowactwem leku do receptorów steroidowych i okresem półtrwania. Im wyższa lipofilność, tym skuteczniejszy lek, ponieważ łatwo przenika przez błony komórkowe i zwiększa jego gromadzenie się w tkance płucnej. Zwiększa to ogólnie czas jego działania i miejscowe działanie przeciwzapalne, tworząc rezerwuar leku.

Lipofilność jest najbardziej widoczna w AF, a następnie w tym wskaźniku BDP i BUD. ... FP i MF są związkami silnie lipofilowymi, w wyniku czego mają większą objętość dystrybucji w porównaniu z lekami mniej lipofilowymi, BUD, TAA. BUD jest około 6-8 razy mniej lipofilny niż AF, a zatem 40 razy mniej lipofilny niż BDP. Jednocześnie szereg badań wykazało, że mniej lipofilowy BUD jest zatrzymywany w tkance płucnej dłużej niż AF i BDP. Wynika to z lipofilowości koniugatów budezonidu z kwasami tłuszczowymi, która jest kilkadziesiąt razy większa niż lipofilowość nienaruszonego BUD, co zapewnia czas jego przebywania w tkankach dróg oddechowych. Wewnątrzkomórkowa estryfikacja BUD kwasami tłuszczowymi w tkankach dróg oddechowych prowadzi do miejscowej retencji i tworzenia „depozytu” nieaktywnego, ale wolno regenerującego się wolnego BUD. Co więcej, duża wewnątrzkomórkowa podaż sprzężonego BUD i stopniowe uwalnianie wolnego BUD ze sprzężonej postaci może wydłużać wysycenie receptora i przeciwzapalne działanie BUD, pomimo jego niższego powinowactwa do receptora GCS w porównaniu z FP i BDP.

AF ma największe powinowactwo do receptorów GCS (około 20 razy większe niż deksametazonu, 1,5 razy większe niż aktywnego metabolitu BDP-17-BMP i 2 razy większe niż BUD). Wskaźnik powinowactwa do receptorów BUD wynosi 235, BDP - 53, FP - 1800. Jednak pomimo faktu, że wskaźnik powinowactwa do BDP jest najniższy, jest wysoce skuteczny ze względu na jego konwersję do monopropionianu, który po spożyciu ma indeks powinowactwa 1400. przez powinowactwo do receptorów GCS to FP i BDP.

Jak wiadomo, skuteczność leku ocenia się na podstawie jego biodostępności. Na biodostępność ICS składa się biodostępność dawki wchłoniętej z przewodu pokarmowego oraz biodostępność dawki wchłoniętej z płuc.

Wysoki procent odkładania się leku w drogach oddechowych wewnątrzpłucnych zwykle daje najlepszy indeks terapeutyczny dla tych ICS, które mają niską ogólnoustrojową biodostępność z powodu wchłaniania z błon śluzowych jamy ustnej i przewodu pokarmowego. Dotyczy to na przykład BDP, który ma ogólnoustrojową biodostępność dzięki wchłanianiu z jelit, w przeciwieństwie do BUD, który ma ogólnoustrojową biodostępność głównie dzięki wchłanianiu do płuc. W przypadku ICS o zerowej biodostępności (FP) skuteczność leczenia zależy jedynie od rodzaju urządzenia do podawania leku i techniki inhalacji, a parametry te nie wpływają na indeks terapeutyczny.

Jeśli chodzi o metabolizm ICS, BDP jest szybko, w ciągu 10 minut, metabolizowany w wątrobie z utworzeniem jednego aktywnego metabolitu - 17BMP i dwóch nieaktywnych - beklometazonu 21- monopropionian (21-BMN) i beklometazon. FPulega szybkiej i całkowitej inaktywacji w wątrobie z utworzeniem jednego częściowo aktywnego metabolitu (1% aktywności EP) - kwasu 17β-karboksylowego. Budezonid jest szybko i całkowicie metabolizowany w wątrobie z udziałem cytochromu p450 3A (CYP3A) z utworzeniem 2 głównych metabolitów:6β-hydroksybudezonid (tworzy oba izomery) i16β-hydroksyprednizolon (tylko formy 22R). Oba metabolity mają słabe właściwości farmakologiczneczynność.

Porównanie stosowanych ICS jest trudne ze względu na różnice w ich farmakokinetyce i farmakodynamice. We wszystkich badanych parametrach farmakokinetyki i farmakodynamiki AF przewyższa inne ICS. Ostatnie badania wskazują, że AF jest co najmniej 2 razy skuteczniejszy niż BDP i BUD w tych samych dawkach.

Niedawno opublikowane wyniki metaanalizy 14 porównawczych badań klinicznych: AF z BDP (7 badań) lub EUD (7 badań). We wszystkich 14 badaniach AF przepisywano w połowie (lub mniej) dawki w porównaniu z BDP lub BUD. Porównując skuteczność BDP (400/1600 μg / dobę) z AF (200/800 μg / dobę), autorzy nie stwierdzili istotnych różnic w dynamice porannego maksymalnego objętościowego przepływu wydechowego (PEFR) w żadnym z 7 analizowanych badań. Skuteczność kliniczna i poziom kortyzolu w surowicy rano nie różniły się istotnie. Porównując skuteczność FUD (400/1600 μg / dzień) z AF (200/800 μg / dzień), wykazano, że AF znacząco bardziej znacząco zwiększa PEFR niż FUD. Przy stosowaniu małych dawek leków nie ma różnicy między tymi lekami pod względem obniżania poziomu kortyzolu w surowicy rano, ale przy stosowaniu wyższych dawek leków stwierdzono, że AF wpływa na ten wskaźnik w mniejszym stopniu. Zatem wyniki metaanalizy wskazują, że skuteczność BDP i AF przy połowie dawki jest równoważna pod względem wpływu na PEFR i skuteczności klinicznej. Połowa dawki AF jest skuteczniejsza niż ECU w oddziaływaniu na PEFR. Dane te potwierdzają właściwości farmakokinetyczne, względne powinowactwo trzech badanych leków do receptorów steroidowych.

Badania kliniczne porównujące skuteczność ICS w postaci poprawy objawów i wskaźników czynności oddechowej pokazują, że UD i BDP w inhalatorach aerozolowych w tych samych dawkach praktycznie nie różnią się skutecznością, AF daje taki sam efekt.vie, jako podwojona dawka BDP lub BUD w odmierzonym aerozolu.

Obecnie aktywnie badana jest porównawcza skuteczność kliniczna różnych ICS.

Wsdawka ICS boru. Szacowany zalecany czy optymalny? Co jest bardziej efektywne?Dużym zainteresowaniem lekarzy jest dobór dobowej dawki ICS oraz czasu trwania terapii w trakcie podstawowej terapii BA w celu opanowania objawów astmy. Lepszy poziom kontroli nad przebiegiem astmy szybciej uzyskuje się przy zastosowaniu wyższych dawek ICS (poziom wiarygodności A, tab. 1).

Początkowa dawka dobowa ICS powinna zwykle wynosić 400-1000 μg (w przeliczeniu na beklometazon); w cięższych BA można zalecić większe dawki ICS lub rozpocząć leczenie układowym GKS (C). Standardowe dawki ICS (równoważne 800 mcg beklometazonu) w przypadku nieskuteczności można zwiększyć do 2000 mcg w przeliczeniu na beklometazon (A).

Dowody na skutki zależne od dawki, takie jak AF, są mieszane. Dlatego niektórzy autorzy odnotowują zależny od dawki wzrost efektów farmakodynamicznych tego leku, podczas gdy inni badacze wskazują, że stosowanie niskich (100 μg / dzień) i wysokich (1000 μg / dzień) dawek AF jest prawie równie skuteczne.

Tabela 1. Robliczone równoważne dawki ICS (μg) A.G. Chuchalin, 2002 w modyfikacji

* substancje czynne, których preparaty nie są zarejestrowane na Ukrainie

Jednak wraz ze wzrostem dawki ICS wzrastanasilenie ich ogólnoustrojowych działań niepożądanych, podczas gdy w małych i średnich dawkach leki teszczury rzadko mają znaczenie klinicznereakcje na lek i charakteryzują się dobrym stosunkiem korzyści do ryzyka (poziom wiarygodności A).

Wysoka skuteczność ICS została udowodniona przy podawaniu 2 razy dziennie; przy stosowaniu ICS 4 razy dziennie w tej samej dawce dobowej skuteczność leczenia nieznacznie wzrasta (A).

Pedersen S. i in. wykazali, że niskie dawki ICS zmniejszają częstość zaostrzeń i zapotrzebowanie na agonistów beta2-adrenergicznych, poprawiają parametry FVD, ale duże dawki tych leków są wymagane dla lepszej kontroli procesu zapalnego w drogach oddechowych i maksymalnego zmniejszenia nadreaktywności oskrzeli.

Do niedawna ICS nie był stosowany w leczeniu zaostrzeń astmy, ponieważ uznał je za mniej skuteczne w zaostrzeniach niż ogólnoustrojowe GCS. Szereg badań wskazuje na wysoką skuteczność ogólnoustrojowego stosowania kortykosteroidów w zaostrzeniach astmy (poziom dowodów A) Jednak od lat 90. ubiegłego wieku, kiedy pojawiły się nowe aktywne ICS (EUD i AF), zaczęto je stosować w leczeniu zaostrzeń astmy. W szeregu badań klinicznych wykazano, że skuteczność ICS BUD i AF w dużych dawkach w krótkim czasie (2–3 tygodnie) nie różni się od skuteczności deksametazonu w leczeniu łagodnych i ciężkich zaostrzeń astmy. Stosowanie ICS podczas zaostrzeń astmy pozwala na uzyskanie normalizacji stanu klinicznego chorych i wskaźników czynności układu oddechowego, bez wywoływania ubocznych skutków ogólnoustrojowych.

W większości badań stwierdzono umiarkowaną skuteczność ICS w leczeniu zaostrzeń astmy, która wahała się od 50 do 70% przy zastosowaniu podwójnej dawki (dawki podstawowej terapii) AF oraz wzrost skuteczności leczenia z dodatkowym zastosowaniem przedłużonego beta 2 - agonisty salmeterolu o 10-15 %. Zgodnie z zaleceniami międzynarodowego konsensusu w sprawie leczenia astmy oskrzelowej, alternatywą dla zwiększania dawki leku w przypadku niemożności zapewnienia optymalnej kontroli astmy za pomocą ICS w małych i średnich dawkach jest powołanie długo działających beta-agonistów.

Wzmocnienie działania ICS w połączeniu z przedłużonymi agonistami beta2-adrenoreceptorów u pacjentów z POChP zostało udowodnione w randomizowanym kontrolowanym badaniu z podwójnie ślepą próbą TRISTAN (Trial of Inhaled Steroids and Long-action beta2-agonists), które obejmowało 1465 pacjentów. Na tle terapii skojarzonej (FP 500 mcg + salmeterol 50 mcg 2 razy dziennie) częstość zaostrzeń POChP zmniejszyła się o 25% w porównaniu z placebo. Terapia skojarzona zapewniła wyraźniejszy efekt u pacjentów z ciężką POChP, u których w których początkowa FEV1 była mniejsza niż 50%th.

Skuteczność leków stosowanych w AZS w dużej mierze zależy od środków dostarczania , co wpływa na odkładanie się leku w drogach oddechowych. Odkładanie się leków w płucach przy stosowaniu różnych systemów dostarczania wynosi od 4 do 60% podanej dawki. Istnieje wyraźny związek między złogami płucnymi a klinicznym działaniem leku. Inhalatory aerozolowe z odmierzaną dawką (MDI), wprowadzone do praktyki klinicznej w 1956 r., Są najpowszechniejszymi urządzeniami do inhalacji. Podczas stosowania MDI około 10-30% leku (w przypadku inhalacji bez spacera) dostaje się do płuc, a następnie do krążenia ogólnoustrojowego. Większość leku, czyli około 70-80%, osadza się w ustach i krtani i jest połykana. Błędy w stosowaniu MDI sięgają 60%, prowadzą do niedostatecznego dostarczania leku do dróg oddechowych, a tym samym obniżają skuteczność terapii ICS. Zastosowanie spejsera pozwala na zmniejszenie dystrybucji leku w jamie ustnej nawet o 10% i optymalizację wchłaniania substancji aktywnej do dróg oddechowych. nie wymaga bezwzględnej koordynacji działań pacjentów.

Im cięższe BA występuje u pacjenta, tym mniej skuteczna jest terapia konwencjonalnymi aerozolami dawkowanymi, ponieważ tylko 20-40% pacjentów jest w stanie odtworzyć prawidłową technikę inhalacji podczas ich stosowania. W związku z tym niedawno stworzono nowe inhalatory, które nie wymagają od pacjenta koordynowania ruchów podczas inhalacji. W tych urządzeniach dostarczających lek jest aktywowany przez inhalację pacjenta, czyli tak zwany BOI (Breathe Operated Inhaler) - inhalator aktywowany przez inhalację. Należą do nich inhalator Easi-Breath (łatwe oddychanie wiatrem). Beklazon Eco Light Breath jest obecnie zarejestrowany na Ukrainie. Inhalatory suchego proszku (dipichaler (Flohal, Budekort), dyskowce (Flixotide (FP), Seretide - FP + salmeterol), nebulizatory - urządzenia dostarczające, które zapewniają optymalną dawkę ICS i redukują niepożądane skutki uboczne terapii. , jako podwojona dawka ECU w odmierzonym aerozolu.

Wczesne rozpoczęcie leczenia przeciwzapalnego ICS zmniejsza ryzyko nieodwracalnych zmian w drogach oddechowych i łagodzi przebieg astmy. Późne rozpoczęcie leczenia ICS prowadzi następnie do obniżenia wyników testów czynnościowych (jakość danych C).

Randomizowane, podwójnie ślepe, kontrolowane placebo badanie START (Inhaled Steroid Treatment as Regular Therapy in Early Asthma Study) wykazało, że im wcześniej rozpocznie się podstawową terapię BA ICS, tym łatwiejszy postęp choroby. Wyniki START zostały opublikowane w 2003 roku. Skuteczność wczesnej terapii EUD została potwierdzona wzrostem wskaźników czynności oddechowej.

Długotrwałe leczenie ICS poprawia lub normalizuje czynność płuc, zmniejsza dobowe wahania szczytowego przepływu wydechowego, zapotrzebowanie na leki rozszerzające oskrzela i GKS do stosowania ogólnoustrojowego, aż do ich całkowitego zniesienia. Ponadto przy długotrwałym stosowaniu leków zmniejsza się częstość zaostrzeń, hospitalizacji i śmiertelności pacjentów.

H.niekorzystne skutki ICS lub bezpieczeństwo leczenia

Pomimo tego, że ICS oddziałuje miejscowo na drogi oddechowe, istnieją sprzeczne informacje na temat objawów niepożądanych skutków ogólnoustrojowych (NE) ICS, od ich braku do wyraźnych objawów, które stanowią zagrożenie dla pacjentów, zwłaszcza dla dzieci. Te NE obejmują zahamowanie czynności kory nadnerczy, wpływ na metabolizm kości, powstawanie siniaków i ścieńczenie skóry, kandydozę jamy ustnej i zaćmę.

Przekonująco udowodniono, że długotrwała terapia ICS nie prowadzi do znaczących zmian w budowie tkanki kostnej, nie wpływa na metabolizm lipidów, stan układu odpornościowego oraz nie zwiększa ryzyka wystąpienia zaćmy podtorebkowej. Nadal jednak dyskutowane są pytania dotyczące potencjalnego wpływu ICS na tempo wzrostu liniowego dzieci i stan układu podwzgórze-przysadka-nadnercza (HPA).

Objawy działania ogólnoustrojowego zależą głównie od farmakokinetyki leku i zależą od całkowitej ilości otrzymanego GCS do krążenia ogólnoustrojowego (ogólnoustrojowa biodostępność)i wartość luzu GCS. Dlatego głównym czynnikiem determinującym skuteczność i bezpieczeństwo ICS jest selektywność lekuw stosunku do dróg oddechowych - obecność wysokiegopewne miejscowe działanie przeciwzapalne i niska aktywność ogólnoustrojowa (tab. 2).

Tabela 2 ... Selektywność ICS i aktywność systemowa ICS

Bezpieczeństwo ICS zależy głównie odjego biodostępność z przewodu pokarmowego i jest do niej odwrotnie proporcjonalna. Pebiodostępność po podaniu doustnym różnych ICS waha się od mniej niż 1% do 23%. Weźmyusunięcie spacera i wypłukanie ust po inhalacji znacząco zmniejsza biodostępność po podaniu doustnymdostępność (poziom wiarygodności B). Biodostępność po podaniu doustnym jest prawie zerowa w AF i 6-13% w EUD, a biodostępność wziewna ICS jestwaha się od 20 (FP) do 39% (FLU).

Ogólnoustrojowa biodostępność ICS jest sumą biodostępności wziewnej i doustnej. W BDP ogólnoustrojowa biodostępność wynosi około 62%, czyli jest nieco wyższa niż w przypadku innych ICS.

ICS mają szybki klirens, jego wartość w przybliżeniu pokrywa się z wartością przepływu krwi przez wątrobę, co jest jedną z przyczyn minimalnych objawów ogólnoustrojowego NE. ICS po przejściu przez wątrobę przedostają się do krążenia ogólnego głównie w postaci nieaktywnych metabolitów, z wyjątkiem aktywnego metabolitu BDP - 17-monopropionianu beklometazonu (17-BMP) (około 26%) i tylko niewielka część (od 23% TAA do mniej niż 1 % FP) - w postaci niezmienionego leku. Pierwsze przejście przez wątrobę dezaktywuje około 99% AF i MF, 90% BUD, 80-90% TAA i 60-70% BDP. Wysoka aktywność metaboliczna nowych ICS (FP i MF, główna frakcja zapewniająca ich aktywność ogólnoustrojową nie przekracza 20% przyjętej dawki (zwykle nie przekracza 750-1000 μg / dobę)) może wyjaśniać ich lepszy profil bezpieczeństwa w porównaniu z innymi ICS. a prawdopodobieństwo wystąpienia klinicznie istotnych działań niepożądanych leku jest niezwykle małe, a jeśli takie występują, są one zwykle łagodne i nie wymagają przerywania leczenia.

Wszystkie powyższe skutki ogólnoustrojowe ICS są konsekwencją ich zdolności, jako agonistów receptora GCS, do wpływania na regulację hormonalną w HPA. Dlatego obawy lekarzy i pacjentów związane ze stosowaniem ICS mogą być w pełni uzasadnione. Jednocześnie w niektórych badaniach nie wykazano istotnego wpływu ICS na HPA.

Dużym zainteresowaniem cieszy się MF, nowy ICS o bardzo wysokiej aktywności przeciwzapalnej, któremu brakuje biodostępności. Na Ukrainie jest reprezentowany tylko przez spray do nosa Nazonex.

Niektórych typowych efektów kortykosteroidów nigdy nie obserwowano podczas stosowania kortykosteroidów, np. Związanych z immunosupresyjnymi właściwościami tej grupy leków lub z rozwojem zaćmy podtorebkowej.

Tabela 3. Zbadania porównawcze ICS, które obejmowały określenie efektu terapeutycznegodotoraz aktywność ogólnoustrojowa w oparciu o wyjściowe poziomy kortyzolu w surowicy lub test stymulacji analogiem ACTH.

Uwaga: * PSV szczytowe natężenie przepływu wydechowego

Zależność działania ogólnoustrojowego ICS od dawkilek nie jest oczywisty, wyniki badań są sprzeczne (tabela 3). Niemimo pojawiających się pytań, przedstawione przypadki kliniczne skłaniają do myślenia o bezpieczeństwieryzyko długotrwałego leczenia dużymi dawkami ICS. Prawdopodobnie są pacjenci, którzy są bardzo wrażliwi na terapię steroidami. Spotkanieduże dawki ICS u takich osób mogą powodować zwiększoną częstość występowania ogólnoustrojowychskutki uboczne. Czynniki, które decydują o wysokiej wrażliwości pacjenta na GCS, są nadal nieznane. Można tylko zauważyć, że liczba takichjest bardzo niewielu pacjentów (4 opisane przypadki na16 milionów pacjentów / lata stosowania samegoFP od 1993).

Największym problemem jest możliwość wpływu ICS na rozwój dzieci, ponieważ leki te są zwykle używane przez długi czas. Na rozwój dzieci z astmą, które nie otrzymują GKS w żadnej postaci, może wpływać wiele czynników, takich jak: współistniejąca atopia, ciężkość astmy, płeć i inne. Astma dziecięca prawdopodobnie wiąże się z pewnym karłowatością, chociaż nie prowadzi to do spowolnienia końcowego wzrostu w wieku dorosłym. Ze względu na wiele czynników, które wpływają na rozwój dzieci z AD, poświęcono wiele badań spowodowane wpływem ICS lub ogólnoustrojowych kortykosteroidów na wzrost,mają sprzeczne wyniki.

Miejscowe skutki uboczne ICS to: kandydoza jamy ustnej i gardła, dysfonia, niekiedy kaszel wynikający z podrażnienia górnych dróg oddechowych, paradoksalny skurcz oskrzeli.

Podczas przyjmowania małych dawek ICS częstość występowania miejscowych skutków ubocznych jest niewielka. Zatem kandydoza jamy ustnej występuje u 5% pacjentów stosujących małe dawki ICS i do 34% pacjentów stosujących duże dawki tych leków. Dysfonię obserwuje się u 5-50% pacjentów stosujących ICS; jej rozwój wiąże się również z wyższymi dawkami leków. W niektórych przypadkach podczas stosowania ICS możliwy jest rozwój odruchowego kaszlu. W odpowiedzi na podanie ICS przy pomocy AIM może wystąpić paradoksalny skurcz oskrzeli. W praktyce klinicznej przyjmowanie leków rozszerzających oskrzela często maskuje ten rodzaj skurczu oskrzeli.

Zatem ICS był i pozostaje kamieniem węgielnym terapii BA u dzieci i dorosłych. Bezpieczeństwo długotrwałego stosowania niskich i średnich dawek ICS nie budzi wątpliwości. Długotrwałe podawanie dużych dawek ICS może prowadzić do wystąpienia objawów ogólnoustrojowych, z których najważniejsze to spowolnienie RKO u dzieci i zahamowanie czynności nadnerczy.

Najnowsze międzynarodowe zalecenia dotyczące leczenia astmy u dorosłych i dzieci sugerują przepisywanie terapii skojarzonej z ICS i długo działającymi beta-2-agonistami we wszystkich przypadkach, w których stosowanie małych dawek ICS nie przynosi efektu. O wykonalności tego podejścia świadczy nie tylko jego wyższa skuteczność, ale także lepszy profil bezpieczeństwa.

Przepisywanie dużych dawek ICS jest wskazane tylko wtedy, gdy terapia skojarzona jest nieskuteczna. Prawdopodobnie w tym przypadku decyzję o zastosowaniu dużych dawek ICS powinien podjąć pulmonolog lub alergolog. Po osiągnięciu efektu klinicznego wskazane jest dostosowanie dawki ICS do najmniejszej skutecznej dawki. W przypadku długotrwałej terapii BA z dużymi dawkami ICS konieczne jest prowadzenie monitoringu bezpieczeństwa, który może obejmować pomiar RKO u dzieci i określenie poziomu kortyzolu rano.

Kluczem do sukcesu terapii jest relacja pacjenta z lekarzem i stosunek pacjenta do przestrzegania zaleceń terapeutycznych.

Pamiętaj, że jest to ustawienie ogólne. Indywidualne podejście do leczenia pacjentów z BA nie jest wykluczone, gdy lekarz wybiera lek, schemat i dawkę jego powołania. Jeżeli lekarz, kierując się zaleceniami zawartymi w umowach dotyczących leczenia astmy, kieruje się swoją wiedzą, posiadanymi informacjami i osobistym doświadczeniem, to sukces leczenia jest gwarantowany.

LITERATURA

1. Globalna strategia leczenia i zapobiegania astmie. National Institutes of Health, National Heart, Lung and Blood Institute. Wersja poprawiona w 2005 r. Publikacja NIH nr 02-3659 // www.ginasthma.co m. Barnes PJ. Skuteczność wziewnych kortykosteroidów w astmie. J Allergy Clin Immunol 1998; 102 (4 pkt 1): 531-8.

2. Barnes N.C., Hallet C., Harris A. Doświadczenia kliniczne z propionianem flutykazonu w astmie: metaanaliza skuteczności i aktywności ogólnoustrojowej w porównaniu z budezonidem i dipropionianem beklometazonu w dawce równej połowie mikrograma lub mniejszej. Respir. Med. 1998; 92: 95,104.

3. Pauwels R, Pedersen S, Busse W i in. Wczesna interwencja budezonidem w łagodnej, przewlekłej astmie: randomizowane badanie z podwójnie ślepą próbą. Lancet 2003; 361: 1071-76.

4. Główne zapisy raportu grupy ekspertów EPR-2: Wiodące kierunki w diagnostyce i leczeniu astmy oskrzelowej. Narodowy Instytut Serca, Płuc i Krwi. Publikacja NIH N 97-4051A. Maj 1997 / Per. wyd. NA. Choi. M., 1998.

5. Crocker IC, Church MK, Newton S, Townley RG. Glukokortykoidy hamują proliferację oraz wydzielanie interleukiny 4 i interleukiny 5 przez linie komórek T pomocniczych typu 2 swoistych dla alergenów aeroalergicznych. Ann Allergy Asthma Immunol 1998; 80: 509-16.

6. Umland SP, Nahrebne DK, Razac S i in. Hamujący wpływ miejscowo aktywnych glukokortykoidów na produkcję IL4, IL5 i interferonu gamma przez hodowane pierwotne komórki T CD4 +. J. Allergy Clin. Immunol 1997; 100: 511-19.

7. Derendorf H. Farmakokinetyka i właściwości farmakodynamiczne wziewnych kortykosteroidów in rela do skuteczności i bezpieczeństwa. Respir med1997; 91 (dodatek A): 22-28.

8. Johnson M. Farmakodynamika i farmakokinetyka wziewnych glukokortykoidów. J Allergy Clin Immunol 1996; 97: 169-76.

9. Brokbank W, Brebner H, Pengelly CDR. Przewlekła astma leczona hydrokortyzonem w aerozolu. Lancet 1956: 807.

10. Grupa badawcza ds. Programu leczenia astmy u dzieci. Długoterminowe skutki budezonidu lub nedokromilu u dzieci z astmą // N. Engl. J.Med. - 2000. - Vol. 343. - P. 1054-1063.

11. Suissa S, Ernst P. // J Allergy Clin Immunol.-2001.-Vol 107, No. 6.-P.937-944.

12. Suissa S., Ernst P., Benayoun S. i in. // N Engl J Med.-2000.-Vol 343, nr 5.-P.332. Lipworth B.J., Jackson C.M. Bezpieczeństwo kortykosteroidów wziewnych i donosowych: lekcje na nowe tysiąclecie // Bezpieczeństwo leków. - 2000. - Vol. 23. - str. 11–33.

13. Smolenov I.V. Bezpieczeństwo glikokortykosteroidów wziewnych: nowe odpowiedzi na stare pytania // Atmosfera. Pulmonologia i alergologia. 2002. Nr 3. - C. 10-14.

14. Burge P, Calverley P, Jones P i wsp. Randomizowane, dwudzielne, kontrolowane placebo badanie propionianu flutykazonu u pacjentów z przewlekłą obturacyjną chorobą płuc o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego: badanie ISOLDE. BMJ 2000; 320: 1297-303.

15. Sutochnikova OA, Chernyaev AL, Chuchalin AG Wziewne glikokortykosteroidy w leczeniu astmy oskrzelowej // Pulmonologia. –1995. - Tom 5. - str. 78 - 83.

16. Allen D.B., Mullen M., Mullen B. Metaanaliza wpływu doustnych i wziewnych kortykosteroidów na wzrost // J. Allergy Clin. Immunol. - 1994. - Vol. 93. - P. 967-976.

17. Hogger P, Ravert J, Rohdewald P. Dissolution, tissue binding and kinetiks of receptor binding of inhaled glycocorticoids. Eur Respir J 1993; 6 (dodatek 17): 584 S.

18. Tsoi A.N. Parametry farmakokinetyczne nowoczesnych glikokortykosteroidów wziewnych // Pulmonologia. 1999. Nr 2. S. 73-79.

19. Miller-Larsson A., Maltson R. H., Hjertberg E. et al. Dispos. 1998; v. 26 N 7: 623-630.A. K., Sjodin, Hallstrom G. Odwracalne tworzenie estrów kwasów tłuszczowych budezonidu, glukokortykoidu przeciw astmie, w mikrosomach płuc i wątroby człowieka // Lek. Metaboliczny. Dispos. 1997; 25: 1311-1317.

20. Van den Bosch J. M., Westermann C. J. J., Edsbacker J. i in. Zależność między tkanką płucną a stężeniem wziewnego budezonidu w osoczu krwi // Biopharm Drug. Dispos. 1993; 14: 455-459.

21. Wieslander E., Delander E. L., Jarkelid L. i wsp. Farmakologiczne znaczenie odwracalnej koniugacji budesonidu z kwasami tłuszczowymi w linii komórkowej szczura in vitro // Am. J. Respir. Komórka. Mol. Biol. 1998; 19: 1-9.

22. Thorsson L., Edsbacker S. Conradson T. B. Depozycja budezonidu w płucach z Turbuhaler jest dwukrotnie większa niż z ciśnieniowego inhalatora z dozownikiem p-MDI // Eur. Respir. J. 1994; 10: 1839-1844

23. Derendorf H. Właściwości farmakokinetyczne i farmakodynamiczne kortykosteroidów wziewnych w odniesieniu do skuteczności i bezpieczeństwa // Respir. Med. 1997; 91 (Suppl. A): 22–28

24. Jackson W. F. Nebulizowana terapia budezonidem w astmie Scientific and Practical Review. Oxford, 1995: 1–64

25. Trescoli-Serrano C., Ward W. J., Garcia-Zarco M. i in. Wchłanianie wziewnego budezonidu i beklometazonu z przewodu pokarmowego: czy ma znaczący wpływ ogólnoustrojowy? // Jestem. J. Respir. Kryt. Care Med. 1995; 151 (nr 4 cz.2): A. Borgstrom L. E, Derom E., Stahl E. i wsp. Urządzenie do inhalacji wpływa na odkładanie się w płucach i działanie rozszerzające oskrzela terbutaliny // Am. J. Respir. Kryt. Care Med. 1996; 153: 1636-1640.

26. Ayres J.G., Bateman E.D., Lundback E., Harris T.A.J. Wysokie dawki propionianu flutykazonu 1 mg dziennie w porównaniu z propionianem flutykazonu 2 mg dziennie lub budezonid 1,6 mg dziennie u pacjentów z przewlekłą ciężką astmą // Eur. Respir. J. - 1995. - Tom 8 (4). - P. 579-586.

27. Boe J., Bakke P., Rodolen T. i in. Wysokie dawki steroidów wziewnych u astmatyków: umiarkowany wzrost skuteczności i zahamowanie osi podwzgórze przysadka-nadnercza (HPA) // Eur. Respir. J. –1994. - Vol. 7 - P. 2179-2184.

28. Dahl R., Lundback E., Malo J. L., et al. Badanie dawki flutykazonu propionianu u dorosłych pacjentów z umiarkowaną astmą // Klatka piersiowa. - 1993. - Vol. 104. - P. 1352-1358.

29. Daley-Yates P.T., Price A.C., Sisson J.R. et al. Dipropionian beklometazonu: bezwzględna biodostępność, farmakokinetyka i metabolizm po podaniu dożylnym, doustnym, donosowym i wziewnym u ludzi // J. Clin. Pharmacol. - 2001. - Vol. 51. - P. 400-409.

30. Mollmann H., Wagner M., Meibohm B. i wsp. Pharmacokinetic and farmakodynamic evolution propionianu flutykazonu po podaniu wziewnymtion // Eur. J. Clin. Pharmacol. - 1999. - Vol. 53. -P. 459-467.

31. Ninan T.K., Russell G. Asthma, inhaled corticosteroid treatment, and growth, Arch. Dis. Dziecko. –1992. - Vol. 67 ust. 6. - str. 703 705.

32. Pedersen S., Byrne P. O. Porównanie skuteczności i bezpieczeństwa wziewnych kortykosteroidów w astmie // Eur. J. Allergy. Clin. Immunol. - 1997 r. - V.52 (39). - str.1-34

33. Thompson P. I. Dostarczanie leków do małych dróg oddechowych // Amer. J. Repir. Kryt. Med. - 1998. - V. 157. - P.199 - 202.

34. Boker J., McTavish D., Budesonide. Zaktualizowany przegląd jego właściwości farmakologicznych i skuteczności terapeutycznej w astmie i nieżycie nosa // Leki. –1992. - v. 44. - nr 3 - 375 - 407.

35. Calverley P, Pauwels R, Vestibo J i in. Połączony salmeterol i flutikazon w leczeniu przewlekłej obturacyjnej choroby płuc: randomizowane badanie kontrolowane. Lancet 2003; 361: 449-56.

36. Ocena zapalenia dróg oddechowych w astmie / rano. Vignola. J. Bousquet, P. Chanez i in. // Jestem. J. Respir. Kryt. Care Med. - 1998. - V. 157. - Str. 184-187.

37. Yashina L.O., Gogunska I.V. Skuteczność i bezpieczeństwo kortykosteroidów wziewnych w leczeniu zapalenia astmy oskrzelowej // Astma i alergia. - 2002. Nr 2. - P. 21 - 26.

38. Skuteczność i bezpieczeństwo wziewnych kortykosteroidów w kontrolowaniu ostrych ataków astmy u dzieci leczonych na oddziale ratunkowym: kontrolowane badanie porównawcze z doustnym prednizolonem / B. Volovits, B. Bentur, Y. Finkelshtein i wsp. // J. Allergy Clin. Immunol. - 1998. - V. 102. - N. 4. - P. 605 - 609.

39. Sinopalnikov A.I., Klyachkina I.L. Środki do dostarczania leków do dróg oddechowych w astmie oskrzelowej // Rosyjskie wiadomości medyczne. -2003. Nr 1. S. 15-21.

40. Nicklas RA. Paradoksalny skurcz oskrzeli związany ze stosowaniem wziewnych beta-agonistów. J Allergy Clin Immunol 1990; 85: 959-64.

41. Pedersen S. Astma: podstawowe mechanizmy i zarządzanie kliniczne. Ed. P. J. Barnes. Londyn 1992, s. 701-722

42. Ebden P., Jenkins A., Houston G. i in. Porównanie dwóch dużych dawek kortykosteroidów w aerozolu, dipropionianu beklometazonu (1500 mcg / dzień) i budezonidu (1600 mcg / dzień) w leczeniu astmy przewlekłej // Klatka piersiowa. - 1986. - Vol. 41. - P.869-874.

43. Brown P.H., Matusiewicz S.P., Shearing C. et al. - 1993.– Vol. 48. - P. 967-973.

44. Bezpieczeństwo kortykosteroidów wziewnych i donosowych: lekcje na nowe tysiąclecie // Bezpieczeństwo leków. –2000. - Vol. 23. - str. 11–33.

45. Doull I.J.M., Freezer N.J., Holgate S.T. Rozwój dzieci przed pokwitaniem z łagodną astmą leczonych wziewnym dipropionianem beklometazonu // Am. J.Respir. Kryt. Care Med. - 1995. - Vol. 151. - str. 1715-1719.

46. \u200b\u200bGoldstein D.E., Konig P. Wpływ wziewnego dipropionianu beklometazonu na czynność osi podwzgórze-przysadka-nadnercza u dzieci z astmą // Pediatria. - 1983. - Vol. 72. - str. 60–64.

47. Kamada A.K., Szefler S.J. Glukokortykoidy i wzrost u dzieci chorych na astmę // Pediatr. Allergy Immunol. - 1995. - Vol. 6 - str. 145-154.

48. Prahl P., Jensen T., Bjerregaard-Andersen H. Funkcja kory nadnerczy u dzieci leczonych dużymi dawkami steroidowej terapii aerozolowej // Alergia. - 1987. - Tom 42. - P. 541-544.

49. Priftis K., Milner A.D., Conway E., Honor J. W. Adrenal function in asthma // Arch. Dis. Dziecko. –1990. - Vol. 65. - P. 838-840.

50. Balfour-Lynn L. Astma wzrostu i dziecięca // Arch. Dis. Dziecko. - 1986. - Vol. 61 (11). - P. 1049-1055.

51. Kannisto S., Korppi M., Remes K., Voutilainen R. Adrenal Suppression, Evaluated by a Low Dose Adrenocorticotropin Test, and Growth in Asthmatic Children Treated Inhaled Steroids // Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. - 2000. - Vol. 85. - str. 652 - 657.

52. Prahl P. Supresja kory nadnerczy po leczeniu dipropionianem beklometazonu i budezonidem // Clin. Exp. Alergia. - 1991. - Vol. 21.– str. 145-146.

53. Tabachnik E., Zadik Z. Dobowe wydzielanie kortyzolu podczas terapii wziewnym dipropionianem beklometazonu u dzieci z astmą // J. Pediatr. –1991. - Vol. 118. - P. 294-297.

54. Capewell S., Reynolds S., Shuttleworth D. i wsp. Purpura i ścieńczenie skóry związane z dużymi dawkami wziewnych kortykosteroidów // BMJ. - 1990. Vol.300. - P. 1548-1551.

Glikokortykosteroidy wziewne w leczeniu astmy oskrzelowej

Obecnie najskuteczniejszymi lekami stosowanymi w podstawowej terapii astmy oskrzelowej (BA) są glikokortykosteroidy wziewne (ICS). W wielu badaniach udowodniono, że ICS może zmniejszać nasilenie objawów astmy, poprawiać funkcję oddychania zewnętrznego (RF), zmniejszać nadreaktywność oskrzeli, ostatecznie prowadząc do poprawy jakości życia.

W praktyce klinicznej astmy stosowane są obecnie następujące ICS (tabela 1):

Dipropionian beklometazonu (BDP);

Budezonid (BUD);

Acetonid triamcynolonu (TA);

Flunisolid (GRYPA);

Propionian flutykazonu (FP).

Mechanizm działania ICS

Aby wystąpiło działanie przeciwzapalne, cząsteczka glukokortykosteroidu (GCS) musi aktywować receptor wewnątrzkomórkowy. Cząsteczki GCS, osadzające się podczas inhalacji na powierzchni nabłonka dróg oddechowych, dzięki swojej lipofilowości dyfundują przez błonę komórkową i wnikają do cytoplazmy komórki. Tam oddziałują z regionem wiążącym receptora steroidowego, tworząc kompleks GCS-receptor. Ten aktywny kompleks, dzięki tworzeniu dimeru, przenika przez błonę jądrową i wiąże się z genem docelowym w miejscu zwanym elementem odpowiedzi GCS. W rezultacie GCS wpływa na transkrypcję genów, hamując trans-

^ A.B. Smyczki

Katedra Farmakologii Klinicznej Rosyjskiego Państwowego Uniwersytetu Medycznego

kryptografia cząsteczek prozapalnych lub zwiększenie transkrypcji cząsteczek przeciwzapalnych. Ten proces nazywa się transaktywacją.

Pod koniec interakcji kompleks receptorowy jest odłączany od DNA lub czynnika transkrypcyjnego, składnik GCS jest uwalniany i metabolizowany oraz

Tabela 1. Przygotowanie ICS

Formularz zatwierdzenia ważnego handlu

nazwa substancji (pojedyncza dawka, mcg)

Beklazon Eco

Oddychanie Beklazon Eco Light

Becklojet

Becloforte

Benacourt

Pulmicort

zawieszenie

Pulmicort

turbuhaler

Flixotide Seretide *

BDP DAI (100; 250)

BDP AIM, aktywowany wdechem (100, 250)

BDP DAI z przekładką (250)

BDP DAI (250)

BDP DAI (50; 100)

BUD DPI (200)

Zawiesina BUD do inhalacji przez nebulizator (250, 500 μg / ml)

BUD DPI (100, 200)

FP DAI (25, 50, 125, 250), DPI (50, 100, 250, 500)

Symbicort

turbuhaler *

Salme-DPI (50/100, 50/250, terol + 50/500), AIM (25/50, + FP 25/125, 25/250)

BUD + DPI (80 / 4,5; 160 / 4,5) + for-moterol

Legenda: AIM - inhalator aerozolowy z dozownikiem, DPI - inhalator proszkowy z odmierzaniem. * Kombinacje zawierające ICS i długo działającego β2-agonistę.

Farmakologia kliniczna

Tabela 2. Parametry farmakokinetyczne ICS (według Expert Panel Report-2, 1997; Tsoi A.N., 1999)

Farmakokinetyka BDP BUD TA FLU FP

wskaźniki

Biodostępność po podaniu doustnym,% 20 11 23 20<1

Biodostępność po inhalacji,% 25 28 22 39 16

Wolna frakcja leku w osoczu,% 13 12 29 20 10

?! § o k l CQ 0,1 2,8 2,0 1,6 7,8

Działalność lokalna * 600 980 3 О 3 О 1200

Czas półdysocjacji z receptorem GCS, h 7,5 5,1, 9 3, 3,5 10,5

Powinowactwo do receptora GCS ** 13,5 9,6 3, 1,8 18,0

Odstęp systemowy, l / h 230 84 37 58 69

* W teście McKenziego, w którym aktywność deksametazonu wynosi 1. ** W porównaniu z deksametazonem.

receptor wchodzi w nowy cykl funkcjonowania.

Farmakokinetyka ICS

ICS różnią się stosunkiem działania ogólnoustrojowego i miejscowego działania przeciwzapalnego, co często ocenia się na podstawie zwężającego naczynia krwionośne działania leków na skórę (test McKenziego).

Lokalną aktywność ICS określają następujące właściwości:

Lipofilowość;

Zdolność do pozostawania w tkankach;

Nieswoiste (niereceptorowe) powinowactwo tkankowe;

Powinowactwo do receptorów GCS;

Stopień pierwotnej inaktywacji w wątrobie;

Czas trwania komunikacji z komórkami docelowymi.

Parametry farmakokinetyczne ICS przedstawiono w tabeli. 2.

Biodostępność ICS jest sumą biodostępności dawki pochłoniętej

przewodu pokarmowego (GIT) i biodostępności dawki wchłoniętej z płuc. Podczas stosowania PAMI (bez spacera) około 10-20% dawki leku dostaje się do płuc, a następnie do krążenia ogólnoustrojowego, a większość (około 80%) jest połykana. Ostateczna ogólnoustrojowa biodostępność tej frakcji zależy od efektu pierwszego przejścia przez wątrobę. O bezpieczeństwie leku decyduje głównie jego biodostępność z przewodu pokarmowego i jest do niej odwrotnie proporcjonalna.

Środki zmniejszające sedymentację leku w jamie ustnej i gardle (stosowanie spejsera aktywowanego przez inhalację AIM, płukanie jamy ustnej i gardła po inhalacji) znacznie zmniejszają biodostępność doustną ICS. Teoretycznie możliwe jest zmniejszenie ilości GKS dostającego się do krwiobiegu z płuc, jeśli jego metabolizm w płucach jest zwiększony, ale zmniejsza się również siła działania miejscowego.

ICS różnią się również lipofilnością. Najbardziej lipofilowym lekiem jest FP, następnie BDP i BUD, podczas gdy TA i FLU są lekami hydrofilowymi.

Skuteczność kliniczna ICS

Dużym zainteresowaniem cieszy się dobór dziennej dawki ICS, w wyniku którego wyznaczenie można osiągnąć szybki i stabilny efekt.

Dawka ICS wymagana do zapobiegania zaostrzeniom astmy może różnić się od dawki wymaganej do kontrolowania objawów astmy stabilnej. Wykazano, że niskie dawki ICS skutecznie zmniejszają częstość zaostrzeń i zapotrzebowanie na agonistów P2, poprawiają parametry FVD, zmniejszają nasilenie zapalenia dróg oddechowych i nadreaktywność oskrzeli, ale dla lepszej kontroli stanu zapalnego i maksymalnego zmniejszenia nadreaktywności oskrzeli wymagane są duże dawki.

pS IHKS. Ponadto kontrolę BA można uzyskać znacznie szybciej przy zastosowaniu wyższych dawek ICS (poziom dowodów A). Jednak wraz ze wzrostem dawki ICS zwiększa się prawdopodobieństwo wystąpienia ogólnoustrojowych działań niepożądanych (NE). Jednak niskie do umiarkowanych dawki ICS rzadko powodują klinicznie istotne NE i mają dobry stosunek ryzyka do korzyści (jakość danych A).

Wszystko to wskazuje na konieczność dostosowania terapii ICS (dawkowanie, zmiana leku lub urządzenia dostarczającego) w zależności od stanu pacjenta i uwzględnienia profilu farmakokinetycznego ICS. Oto główne pozycje dowodów medycznych dotyczących stosowania ICS w AD.

Wszystkie leki ICS w jednakowych dawkach są równie skuteczne (poziom wiarygodności A).

Dane dotyczące odpowiedzi na dawkę efektów AF są mieszane. Dlatego niektórzy autorzy zauważają ich zależny od dawki wzrost, podczas gdy w innych badaniach stosowanie niskich (100 μg / dzień) i wysokich (1000 μg / dzień) dawek AF jest prawie równie skuteczne.

Randomizowane, podwójnie zaślepione, kontrolowane placebo badanie START (Inhaled Steroid Treatment as Regular Therapy in Early Asthma Study) miało odpowiedzieć na pytanie o korzyści wynikające z wczesnego przepisania ICS (budezonid) u pacjentów z łagodną astmą. Analizując dynamikę FVD, potwierdzono korzystny efekt wczesnej terapii ICS.

Przy stosowaniu ICS 4 razy dziennie ich skuteczność jest nieco wyższa niż przy stosowaniu 2 razy dziennie (poziom wiarygodności A).

W przypadku niedostatecznej kontroli BA, dodanie leku z innej klasy do ICS jest lepsze niż zwiększenie dawki ICS (poziom wiarygodności A). Najbardziej skuteczny rozpoznawany

połączenie ICS z długo działającymi β2-mimetykami (salmeterol lub formoterol).

Pacjenci z bardzo ciężką astmą, którzy wymagają stałego przyjmowania kortykosteroidów o działaniu ogólnoustrojowym, powinni otrzymywać razem z nimi ICS (poziom dowodów A).

Szereg wytycznych zawiera zalecenie, aby podwoić dawki ICS w przypadku zaostrzenia astmy, ale zalecenie to nie jest oparte na żadnych dowodach. Wręcz przeciwnie, zalecenie przepisywania kortykosteroidów ogólnoustrojowych w zaostrzeniach astmy odnosi się do poziomu wiarygodności A.

Bezpieczeństwo ICS

Problem badania bezpieczeństwa ICS jest szczególnie istotny, biorąc pod uwagę liczbę pacjentów cierpiących na astmę i zmuszonych do stosowania ICS od lat.

Ogólnoustrojowe NE w ICS są różne i zależą od ich dawki, parametrów farmakokinetycznych i rodzaju inhalatora. Potencjalne systemowe NE obejmują:

Supresja układu podwzgórze-przysadka-nadnercza (HPA);

Zmniejszone tempo wzrostu liniowego u dzieci;

Wpływ na metabolizm kości;

Wpływ na metabolizm lipidów;

Rozwój zaćmy i jaskry. Najczęstszy temat dyskusji

pozostaje wpływ na HPA i tempo liniowego wzrostu u dzieci.

Wpływ na HGNS

Najbardziej czułe testy do oceny funkcji HPA obejmują: monitorowanie poziomu kortyzolu w surowicy w ciągu dnia; pomiar kortyzolu w moczu zbieranym w nocy lub w ciągu dnia; test ze stymulacją hormonu adrenokortykotropowego (ACTH).

Wpływ różnych ICS na HPA był przedmiotem wielu badań. Ich wyniki były często sprzeczne.

Farmakologia kliniczna

Tak więc u dorosłych ochotników zauważono, że BDP ma większy wpływ na HPA niż BUD, oceniana na podstawie codziennego wydalania kortyzolu z moczem. W innym badaniu BDP, BUD, TA i AF w dawce 2000 μg / dobę powodowały statystycznie istotną supresję kortyzolu w osoczu, z AF w największym stopniu. W trzecim badaniu porównując te same dawki FP i BDP (1500 μg / dobę), stosowanych przez 1 rok w leczeniu astmy umiarkowanej i ciężkiej, nie stwierdzono różnic między grupami w stanie HPA (stężenie kortyzolu w osoczu i wydalanie kortyzolu w moczu).

W związku z tym wykazano zdolność do hamowania HPA dla wszystkich ICS (zwłaszcza w dużych dawkach) i wyciągnięto wniosek, że ważne jest stosowanie minimalnej dawki ICS niezbędnej do utrzymania kontroli objawów BA.

Wpływ na liniowe tempo wzrostu u dzieci

W badaniu START tempo liniowego wzrostu u dzieci w wieku 5-15 lat leczonych budezonidem było istotnie mniejsze niż w grupie placebo: różnica między grupami wynosiła 0,43 cm na rok. Należy zauważyć, że opóźnienie wzrostu nie różniło się istotnie między dziećmi otrzymującymi budezonid w dawkach 200 lub 400 mcg / dobę. Opóźnienie wzrostu było bardziej wyraźne w pierwszym roku leczenia, a następnie zmniejszyło się. Podobne dane uzyskano w innych długoterminowych badaniach ICS u dzieci z licencjatem.

Lokalne NE

Miejscowe NE ICS to kandydoza jamy ustnej i gardła, dysfonia, kaszel wynikający z podrażnienia górnych dróg oddechowych, paradoksalny skurcz oskrzeli.

Podczas przyjmowania małych dawek ICS częstość występowania miejscowych NE jest niewielka. Zatem kandydoza jamy ustnej występuje u 5% pacjentów.

pacjenci stosujący niskie dawki ICS, a przy dużych dawkach jego częstość może sięgać 34%. Dysfonię obserwuje się u 5-50% pacjentów stosujących ICS i jest również związana z wysokimi dawkami.

W niektórych przypadkach w odpowiedzi na inhalację GKS może rozwinąć się odruchowy kaszel lub nawet paradoksalny skurcz oskrzeli. W praktyce klinicznej podawanie leków rozszerzających oskrzela często maskuje ten rodzaj skurczu oskrzeli. Podczas stosowania MDI zawierających freony, te NE mogą być związane z niską temperaturą (efekt zimnego freonu) i dużą prędkością strumienia aerozolu na wylocie z wkładu, a także z nadreaktywnością dróg oddechowych na działanie leku lub dodatkowych składników aerozolu. W przypadku MDI bez CFC (na przykład Beklazon Eco) charakterystyczna jest wolniejsza prędkość i wyższa temperatura aerozolu, co zmniejsza prawdopodobieństwo odruchowego kaszlu i skurczu oskrzeli.

Aby zapobiec rozwojowi miejscowych NE, pacjenci, którzy regularnie przyjmują ICS, powinni przepłukać usta wodą, a po inhalacji zastosować spacera (poziom wiarygodności A). Używając PAM ze spejserem, nie ma potrzeby koordynowania inhalacji i wciskania balonu. Duże cząsteczki leku osadzają się na ściankach elementu dystansowego, zmniejszając w ten sposób jego odkładanie się na błonie śluzowej jamy ustnej i gardła, a w konsekwencji minimalizując ogólnoustrojowe wchłanianie ICS. Skuteczność połączenia AIM ze spejserem jest porównywalna ze skutecznością stosowania nebulizatorów.

Wpływ pojazdów dostawczych ICS na skuteczność terapii BA

Główną zaletą drogi wziewnej w dostarczaniu kortykosteroidów bezpośrednio do dróg oddechowych jest skuteczniejsze wytwarzanie wysokich stężeń leku w drogach oddechowych i minimalizacja

ciemne NE. Skuteczność terapii inhalacyjnej w przypadku BA zależy bezpośrednio od odkładania się leku w dolnych drogach oddechowych. Osadzanie się leków w płucach przy stosowaniu różnych urządzeń do inhalacji wynosi od 4 do 60% odmierzonej dawki.

Ze wszystkich urządzeń do inhalacji, konwencjonalne MDI są najmniej skuteczne. Wynika to z trudności związanych z inhalacją, a przede wszystkim z synchronizacją inhalacji i naciskaniem na puszkę. Tylko 20-40% pacjentów może odtworzyć prawidłową technikę inhalacji przy użyciu konwencjonalnych PAMI. Ten problem jest szczególnie dotkliwy u osób starszych, dzieci, a także w ciężkich postaciach astmy.

Zastosowanie spejsera lub innego rodzaju inhalatorów, które nie wymagają od pacjenta precyzyjnej koordynacji ruchów podczas inhalacji, może rozwiązać problemy związane z techniką inhalacji. Do takich urządzeń należą DPI (turbuhaler, multidisk itp.) Oraz AIM aktywowane przez inhalację (Beklazon Eco Light Breathing).

Nowoczesne wielodawkowe inhalatory proszkowe (turbuhaler, multidisk) mogą zwiększyć odkładanie się leków w płucach około 2 razy w porównaniu z AIM. Należy jednak mieć na uwadze, że wielu pacjentów z powodów subiektywnych lub obiektywnych nie może korzystać z DPI, ponadto ich dystrybucja jest ograniczona wysokim kosztem.

Wdechowe AIM są reprezentowane w Rosji przez urządzenie do inhalacji zwane Light Breathing. W postaci takiego inhalatora wytwarzany jest dipropionian beklo-metazonu ICS (Beklazon Eco Light Breathing). Lek ten nie zawiera freonu, a nowy hydrofluoroal-puszka z propelentem, po rozpyleniu, tworzy ultraddyspergowany aerozol BDP. Mniejsze cząsteczki aerozolu lepiej wnikają w dolną

drogi oddechowe - złogi płucne Beklazon Eco są 2 razy większe niż innych leków BDP. Znajduje to odzwierciedlenie w podejściu do dawkowania leku Beklazon Eco: po przejściu na ten lek z innych leków BDP lub budezonidu, dawka zmniejsza się o połowę, a przy zmianie z propionianu flutykazonu pozostaje taka sama.

DAI Łatwe oddychanie eliminuje trudności z inhalacją: po otwarciu nasadki inhalatora napinana jest sprężyna, automatycznie uwalniając dawkę leku w momencie inhalacji. Nie ma potrzeby naciskania inhalatora i wykonywania prawidłowego wdechu, ponieważ inhalator „dostosowuje się” do inhalacji (jeśli ustnik nie zostanie owinięty wokół ust i inhalacja nie zostanie rozpoczęta, lek nie zostanie uwolniony). Ponadto dzięki nowemu gazowi pędnemu nie ma potrzeby wstrząsania puszką przed inhalacją.

Dzieciom szczególnie trudno jest skoordynować inhalację z naciśnięciem puszki. Dlatego Beklazon Eco Light Breathing może być stosowany w praktyce pediatrycznej.

Ważny szczegół: Beklazon Eco Light Breathing uzupełnia optymalizator - kompaktowy spacer, który dodatkowo działa profilaktycznie przeciwko NE i poprawia jakość leczenia.

Globalna strategia leczenia i zapobiegania astmie oskrzelowej. Wersja 2002 / Per. z angielskiego. wyd. Chuchalina A.G. M., 2002. Emelyanov A.V., Shevelev S.E., Amosov V.I. i inne możliwości terapeutyczne wziewnych glikokortykoidów w astmie oskrzelowej // Ter. archiwum. 1999. Nr 8. S. 37-40. Tsoi A.N. Parametry farmakokinetyczne nowoczesnych glikokortykosteroidów wziewnych // Pulmonologia. 1999. Nr 2. S. 73-79.

Chuchalin A.G. Astma oskrzelowa. M., 1997. T. 2.S. 213-269.