Makrolidy antybiotyków: nazwy, zastosowanie, wskazania do stosowania. Makrolidy: grupa antybiotyków najnowszej generacji do leczenia chorób laryngologicznych Przeciwwskazania makrolidowe

I. G. Bereznyakov

Kliniczne zastosowanie makrolidów

Charkowski Instytut Zaawansowanego Kształcenia Lekarzy

Makrolidy to antybiotyki bakteriostatyczne o szerokim spektrum działania, które w wysokich stężeniach mogą mieć działanie bakteriobójcze. Ich budowa chemiczna oparta jest na makrocyklicznym pierścieniu laktonowym. W zależności od liczby atomów węgla w tym pierścieniu makrolidy dzielą się na 3 grupy: 14-, 15- i 16-członowe. Atom azotu znajduje się w pierścieniu 15-członowych makrolidów, dlatego częściej (i dokładniej) nazywa się je azalidami.

Z pochodzenia istnieją naturalne makrolidy, półsyntetyczne i proleki (tj. Estry, sole i sole estrów naturalnych makrolidów, które przewyższają oryginalne związki pod względem wielu wskaźników - smaku, odporności na kwasy itp.). Klasyfikację makrolidów przedstawiono na schemacie 1.

Mechanizm działania makrolidów polega na hamowaniu syntezy białek w komórce bakteryjnej poprzez odwracalne wiązanie z podjednostkami 50S rybosomu. Ponieważ z tymi podjednostkami wiążą się również inne antybiotyki: linkozamidy (linkomycyna i klindamycyna), chloramfenikol (chloramfenikol) i streptograminy (lek złożony chinuprystyna / dalfoprystyna), jednoczesne podawanie z nimi makrolidów może prowadzić do osłabienia działania przeciwbakteryjnego.

Spektrum działania

Prototypem grupy antybiotyków makrolidowych jest erytromycyna, która jest stosowana w praktyce klinicznej od wczesnych lat 50. Lek jest najbardziej aktywny in vitro przeciwko ziarniakom Gram-dodatnim (paciorkowcom i gronkowcom) oraz pałeczkom Gram-dodatnim, w tym Bacillus anthracis, Corynebacterium diphtheriae, Clostridium spp. i Listeria monocytogenes. Ponadto antybiotyk działa na ziarniaki Gram-ujemne (Neisseria spp.), Pałeczki Gram-ujemne, w tym szczepy Legionella pneumophila, Pasteurella multocida, Brucella spp. i mikroorganizmy wewnątrzkomórkowe (Mycoplasma pneumoniae, Ureaplasma urealyticum, Chlamydia trachomatis, Rickettsia spp.). Spektrum działania erytromycyny obejmuje również Actinomyces spp., Treponema spp., Entamoeba histolytica, Borrelia burgdorferi, Haemophilus influenzae, Mycobacterium kansasii, M. scrofulaceum oraz niektóre bakteroidy (w tym Bacteroides fragilis). Wirusy, grzyby, bakterie z rodziny Enterobacteriaceae, Pseudomonas spp. i Acinetobacter spp. są naturalnie odporne na erytromycynę.

Spektrum działania innych makrolidów jest ogólnie podobne do erytromycyny, ale ma pewne cechy szczególne. Mówimy przede wszystkim o nasileniu działania przeciwbakteryjnego przeciwko różnym mikroorganizmom. Zatem azytromycyna przewyższa inne leki w działaniu przeciwko N. gonorrhoeae. Najlepszy efekt przeciw S. aureus (wrażliwy na metycylinę) ma klarytromycyna; jest nieco gorsza od azytromycyny i erytromycyny, a najmniej aktywna jest spiramycyna. Szczepy S. aureus oporne na metycylinę są oporne na wszystkie makrolidy. Ponadto żaden z makrolidów praktycznie nie działa na szczepy Staphylococcus aureus oporne na erytromycynę.

Klarytromycyna przewyższa inne makrolidy w działaniu na paciorkowce beta-hemolityczne z grupy A (S. pyogenes) i paciorkowce z grupy B (S. agalactiae). Wszystkie makrolidy mają podobny wpływ na pneumokoki, a 16-członowe makrolidy (spiramycyna) są również skuteczne przeciwko szczepom opornym na penicylinę i erytromycynę.

Azytromycyna przewyższa inne makrolidy w działaniu na bakterie Gram-ujemne, w tym H. influenzae i M. catarrhalis, a klarytromycyna ma lepsze działanie na patogeny wewnątrzkomórkowe
L. pneumophila, C. trachomatis i H. pylori. Wszystkie makrolidy są skuteczne przeciwko mykoplazmom i ureaplazmom, z wyjątkiem M. hominis narządów płciowych, w przypadku którego skuteczna jest tylko midekamycyna (miokamycyna).

Nowe makrolidy mają przewagę nad erytromycyną w działaniu na niektóre pierwotniaki (Toxoplasma gondii), krętki (B. burgdorferi) i atypowe wewnątrzkomórkowe prątki M. avium, które często powodują zakażenia oportunistyczne u pacjentów z AIDS.

Odporność mikroorganizmów na makrolidy

Oporność na makrolidy może być naturalna lub nabyta. Ten ostatni z kolei ma trzy typy. Po pierwsze, antybiotyki mogą stracić swoją skuteczność w wyniku modyfikacji (modyfikacji) celu w komórce bakteryjnej. Ten mechanizm oporności został opisany w wielu szczepach Staphylococcus aureus, Mycoplasma, Listeria, Campylobacter, Enterococcus i Bacteroids. Po drugie, niektóre drobnoustroje (na przykład gronkowce naskórkowe, gonokoki) nabywają zdolność aktywnego wypychania makrolidów z komórki. Po trzecie, antybiotyki mogą być inaktywowane przez enzymy drobnoustrojowe, takie jak esterazy wytwarzane przez Staphylococcus aureus i bakterie z rodziny Enterobacteriaceae. Pomiędzy różnymi makrolidami występuje zwykle całkowita oporność krzyżowa. Tylko makrolidy 16-członowe (spiramycyna) w niektórych przypadkach zachowują aktywność wobec ziarniaków Gram-dodatnich opornych na makrolidy 14- i 15-członowe.

Należy podkreślić, że oporność wielu mikroorganizmów na makrolidy (np. Paciorkowce beta-hemolizujące z grupy A) jest bezpośrednio związana z częstością stosowania tych antybiotyków. Zatem ograniczenie stosowania makrolidów prowadzi do przywrócenia wrażliwości patogenów.

Na Ukrainie nie prowadzono badań epidemiologicznych oporności bakterii na makrolidy. Biorąc pod uwagę fakt, że antybiotyki z tej grupy były w ostatnich latach stosowane znacznie częściej, należy podkreślić potrzebę wykonywania takiej pracy.

Wpływ makrolidów na układ odpornościowy organizmu

Lek przeciwbakteryjny przynajmniej nie powinien wchodzić w interakcje z mechanizmami obrony immunologicznej pacjenta, a najlepiej powinien mieć działanie immunomodulujące. Niektórzy badacze postrzegają makrolidy jako potencjalne immunomodulatory. Jednym z głównych mechanizmów immunomodulującego działania środków przeciwbakteryjnych jest modyfikacja struktury i czynników wirulencji mikroorganizmów. Makrolidy, podobnie jak inne antybiotyki, które hamują syntezę białek w komórkach bakterii, powodują zmiany w błonie komórkowej drobnoustrojów, prowadząc do zwiększonej fagocytozy. Wynika to ze zmniejszenia ekspresji na powierzchni komórek bakteryjnych niektórych białek o funkcjach antyfagocytarnych. Jednocześnie nie wszystkie skutki antybiotyków podczas interakcji z drobnoustrojami można jednoznacznie zinterpretować jako korzystne.

Makrolidy charakteryzują się wysokim stopniem penetracji komórek. Ich stężenie wewnątrz komórki przekracza 10 lub więcej razy poziom zewnątrzkomórkowy. Dla lokalizacji wewnątrzkomórkowej środka przeciwbakteryjnego bardzo ważny jest mechanizm tzw. Dystrybucji zależnej od pH. Jej istotą jest to, że wnikając do komórki w postaci słabo zjonizowanych zasad makrolidy ulegają dodatkowej jonizacji, co przyczynia się do ich kumulacji w lizosomach i fagolizosomach oraz zapobiega powrotowi antybiotyków do cytoplazmy.

Makrolidy mają korzystny wpływ na interakcję patogenów z fagocytami. Erytromycyna i azytromycyna w sposób zależny od dawki stymulują produkcję interleukiny-1-beta przez monocyty. Roksytromycyna w stężeniach terapeutycznych zwiększa wychwytywanie bakterii przez leukocyty polimorfojądrowe, stymuluje ich działanie bakteriobójcze. U pacjentów z nawracającymi infekcjami dróg oddechowych, którym towarzyszy spadek odporności, klarytromycynę należy przyjmować przez 7-10 dni w dawce 1 g / dobę. zwiększa fagocytozę w leukocytach polimorfojądrowych i przywraca szereg innych funkcji.

Neutrofile w znacznym stopniu przyczyniają się do dostarczania antybiotyków do ognisk zapalnych. Azytromycyna, która gromadzi się w granulocytach obojętnochłonnych w dużych stężeniach, jest przez nie przenoszona do ogniska zakaźnego, gdzie pod wpływem szeregu mediatorów stanu zapalnego, antygenów i innych bodźców antybiotyk opuszcza komórki. W rezultacie w ognisku zapalenia powstaje zwiększone miejscowe stężenie leku. Fibroblasty również aktywnie gromadzą azytromycynę i powoli uwalniają ją do przestrzeni zewnątrzkomórkowej. W tym przypadku fibroblasty mogą wejść w kontakt z neutrofilami, „wypełniając” zrekrutowane neutrofile w ognisku zapalenia antybiotykiem.

Korzystny wpływ interakcji makrolidów z granulocytami obojętnochłonnymi realizowany jest po pierwsze dzięki synergizmowi (wzajemnemu wzmocnieniu) między bakteriobójczym działaniem neutrofili a działaniem przeciwbakteryjnym leków, a po drugie na zmniejszeniu wirulencji bakterii przy niskich stężeniach makrolidów, co prowadzi do wzrostu aktywności neutrofili.

Tak więc na poziomie lokalnym działają stosunkowo autonomiczne mechanizmy, które zapewniają wysokie stężenia antybiotyku w miejscu zakażenia. Ogólnie makrolidy zmniejszają odporność bakterii na działanie czynników bakteriobójczych neutrofili i nawet w dużych stężeniach nie mają niepożądanego wpływu na funkcjonowanie tych krwinek.

Efekt postantybiotykowy

Termin ten odnosi się do długotrwałego tłumienia żywotnej aktywności bakterii po ich krótkotrwałym kontakcie z antybiotykiem. Efekt opiera się na nieodwracalnych zmianach w rybosomach drobnoustrojów, w wyniku których działanie przeciwbakteryjne leku nasila się na okres niezbędny do resyntezy nowych funkcjonalnych białek komórki drobnoustroju.

Makrolidy mają działanie postantybiotyczne na różne mikroorganizmy. Efekt ten jest najbardziej wyraźny w przypadku pneumokoków i przewyższa działanie benzylopenicyliny. Ponadto erytromycyna i klarytromycyna mają podobne działanie na M. catarrhalis, erytromycynę i spiramycynę na S. aureus, klarytromycynę, azytromycynę i roksytromycynę na H. influenzae i S. pyogenes oraz azytromycynę (w największym stopniu), erytromycynę i klarytromycynę przeciwko L. pneumophila.

Niebakteryjne działanie makrolidów

Makrolidy mają działanie przeciwzapalne i prokinetyczne. Przeciwzapalne działanie antybiotyków jest związane z ich właściwościami przeciwutleniającymi i zdolnością do zwiększania produkcji endogennych glukokortykoidów. Erytromycyna u pacjentów z astmą oskrzelową zmniejsza zwiększoną reaktywność oskrzeli, au pacjentów z rozstrzeniami oskrzeli (w małych dawkach) zmniejsza powstawanie plwociny i zawartość w niej leukocytów, bez wpływu na jej skład bakteryjny. Działanie przeciwzapalne roksytromycyny przewyższa działanie klarytromycyny i azytromycyny.

14-członowe makrolidy (przede wszystkim erytromycyna) mają zdolność stymulowania motoryki przewodu pokarmowego, czyli działają prokinetycznie. W niektórych przypadkach może to mieć znaczenie kliniczne (na przykład w celu wyeliminowania gastroparezy u pacjentów z cukrzycą), ale częściej powoduje szereg niepożądanych reakcji (bóle brzucha, biegunka).

Zastosowanie kliniczne

Makrolidy są wydalane głównie z żółcią i tylko około 20% z moczem. Dlatego w przypadku chorób wątroby należy zmniejszyć ich dawkę. Słabo przenikają do płynu mózgowo-rdzeniowego. Charakterystyczną cechą makrolidów jest dobra penetracja do tkanek i komórek serii makrofagów, gdzie ich stężenie może znacznie przekraczać stężenie w surowicy. Ta właściwość wyjaśnia wysoką aktywność antybiotyków przeciwko patogenom wewnątrzkomórkowym.

Spektrum działania erytromycyny jest podobne do benzylopenicyliny, dlatego można ją stosować przy uczuleniu na tę ostatnią. Chociaż erytromycyna jest bardzo aktywna przeciwko gonokokom, częstość nawrotów rzeżączki po jej zastosowaniu sięga 25%. W szpitalach często spotyka się szczepy gronkowców opornych na erytromycynę. Lek jest skuteczny w połączeniu z ryfampicyną. W szczególności połączenie erytromycyny (lub innego makrolidu) + ryfampicyny działa dobrze w przypadku legionellozy.

Lek można stosować u pacjentek w każdym wieku oraz w okresie ciąży. Zaletą erytromycyny jest niski koszt i dostępność postaci dawkowania do podawania doustnego i pozajelitowego. Wady obejmują częste stosowanie w ciągu dnia, interakcje lekowe z aminofiliną, karbamazepiną (finlepsyną) i innymi lekami. Chociaż lek jest uważany za jeden z najbezpieczniejszych antybiotyków, skutki uboczne ze strony przewodu pokarmowego nie są niezwykłe.

Dorosłym erytromycyna jest przepisywana 4 razy dziennie, 250-500 mg doustnie lub 0,5-1,0 g dożylnie (iv). W przypadku wstrzyknięcia dożylnego często obserwuje się zapalenie żył. W ostatnich latach pojawiły się zalecenia dotyczące doustnego stosowania erytromycyny w dawce 0,25-0,5 g 2 razy dziennie. Należy mieć na uwadze, że: 1) ten punkt widzenia nie jest podzielany przez wszystkich specjalistów; 2) jeśli dzienna dawka leku przekracza 1,0 g, podwójną dawkę zastępuje się zwykle czterokrotnie.

U dzieci w wieku 0-7 dni erytromycynę podaje się doustnie w dawce 10 mg / kg 2 razy dziennie. U dzieci w wieku powyżej 7 dni jednorazowa dawka antybiotyku pozostaje taka sama - 10 mg / kg, a częstość doustnego podawania leku wzrasta do 4 razy dziennie. Estolan erytromycyny jest przepisywany dzieciom przez 7 dni doustnie 2-3 razy dziennie w dziennej dawce 30-40 mg / kg.

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (przesączanie kłębuszkowe powyżej 10 ml / min.), Pojedyncza dawka i częstość stosowania erytromycyny nie ulegają zmianie. Ze spadkiem przesączania kłębuszkowego poniżej 10 ml / min. jednorazowa dawka antybiotyku zostaje zmniejszona o 25-50%, a częstość stosowania pozostaje taka sama.

Przy podobnej skuteczności klinicznej przewagą nowych makrolidów nad erytromycyną jest dłuższy okres półtrwania, co pozwala na ich stosowanie 1-3 razy dziennie. Ponadto półsyntetyczne makrolidy lepiej wnikają do tkanek i dłużej tam pozostają, a także są dobrze tolerowane.

Większość nowszych makrolidów jest przeznaczona do podawania doustnego, a tylko kilka można podawać pozajelitowo (spiramycyna, klarytromycyna). Pierwsza nie jest dosłownie „nowa”. Niemniej jednak właściwości antybiotyku pozwalają na rozważenie go razem z naprawdę nowymi lekami.

Charakterystyczną cechą spiramycyny (rovamycyny) jest bezpieczeństwo stosowania u kobiet w ciąży. Co ciekawe, aktywność antybiotyku in vitro nie odzwierciedla jego wysokiej skuteczności in vivo. Efekt ten, zwany „paradoksem spiramycyny”, wiąże się z rzekomą zdolnością leku do pobudzania aktywności fagocytów (zawartość spiramycyny w komórkach makrofagów jest 23 razy większa niż poza tymi komórkami). Wśród innych zalet leku jest możliwość stosowania go w przewlekłej niewydolności nerek bez zmiany dawki oraz brak istotnych interakcji z lekami z różnych grup chemicznych. Ponadto ogólnie przyjętymi wskazaniami do powołania spiramycyny są toksoplazmoza i zapobieganie zapaleniu opon mózgowych u osób, które mają bliski kontakt z chorymi.

Spiramycyna jest przepisywana w ilości 1,5-3,0 miliona IU 2-3 razy dziennie doustnie lub dożylnie, a w celu zapobiegania zapaleniu opon mózgowych u dzieci - 10000 IU / kg doustnie 4 razy dziennie przez 5 dni.

Klarytromycyna (klacid) jest obecnie uważana za najskuteczniejszy antybiotyk makrolidowy w leczeniu infekcji Helicobacter pylori. Jest najczęściej stosowany w leczeniu infekcji górnych i dolnych dróg oddechowych u dorosłych i dzieci. W przeciwieństwie do innych makrolidów, klarytromycyna jest lekiem z wyboru w zapobieganiu i leczeniu mykobakteriozy u pacjentów z AIDS. W porównaniu z erytromycyną powoduje mniej zaburzeń żołądkowo-jelitowych. Leku nie należy podawać kobietom w ciąży.

Klarytromycynę podaje się w dawce 0,5 g doustnie 2 razy dziennie. Antybiotyk można stosować u dzieci powyżej 6. miesiąca życia w dawce 7,5 mg / kg doustnie 2 razy dziennie. W takim przypadku pojedyncza dawka nie powinna przekraczać 500 mg. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek z szybkością przesączania kłębuszkowego 10-50 ml / min. pojedyncza dawka zmniejsza się o 25%, a przy przesączaniu kłębuszkowym poniżej 10 ml / min - o 25-50%.

Midekamycyna (makropen) jest skuteczniejsza niż większość makrolidów w działaniu in vitro na niektóre czynniki wywołujące zakażenia układu moczowo-płciowego: M. hominis i U. urealyticum. Ważną zaletą leku, która przyczyniła się do wzrostu jego popularności, jest niski koszt. Jest przepisywany doustnie w dawce 400 mg 3 razy dziennie, dla dzieci w dawce 50 mg / kg / dzień. w 3 krokach.

Roxithromycin (Rulid) jest skuteczny w infekcjach dróg oddechowych, dróg moczowych, skóry i tkanek miękkich. W przyszłości będzie można stosować ten antybiotyk do eradykacji (eksterminacji, niszczenia) H. pylori oraz jako składnik podstawowej terapii miażdżycy i astmy oskrzelowej. Dorośli są przepisywani doustnie 150 mg 2 razy dziennie przed posiłkami lub 300 mg 1 raz dziennie; dzieci - 5-8 mg / kg / dzień. w 2 krokach.

Azytromycyna (sumamed) to wyjątkowy antybiotyk, który może znacznie skrócić czas leczenia chorób zakaźnych. Podaje się doustnie 500 mg 1 raz w pierwszym dniu leczenia, następnie od drugiego do piątego dnia 0,25 g raz dziennie. Kapsułki i tabletki azytromycyny należy stosować 1 godzinę przed posiłkiem lub 2 godziny po posiłku. Zawiesinę można podawać niezależnie od posiłku. Długi okres półtrwania pozwala na stosowanie azytromycyny raz dziennie. Wskazany jest przy infekcjach dróg oddechowych, skóry i tkanek miękkich, a także przy chorobach zapalnych układu moczowo-płciowego wywołanych przez Chlamydia trachomatis. Prawdopodobieństwo, że lek wywoła zaburzenia żołądkowo-jelitowe jest nieco mniejsze niż erytromycyna. Objawy uboczne ze strony ośrodkowego układu nerwowego obserwuje się u 1% pacjentów. Należy unikać jednoczesnego stosowania alkaloidów sporyszu, aby uniknąć sporyszu (zatrucia sporyszem). Bezpieczeństwo stosowania u kobiet w ciąży nie zostało do tej pory ustalone, chociaż w doświadczeniach na zwierzętach nie stwierdzono żadnych działań niepożądanych, nawet przy przepisywaniu dawek wielokrotnie wyższych niż terapeutyczne dla ludzi. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek stosuje się go w zwykłych dawkach.

U dzieci powyżej 6 miesiąca życia azytromycyna jest stosowana w leczeniu ostrego zapalenia ucha środkowego. W pierwszym dniu leczenia podaje się doustnie jednorazowo w dawce 10 mg / kg, od 2 do 5 dnia leczenia - również raz doustnie, ale w znacznie niższej dawce - 1,5 mg / kg. W leczeniu zapalenia gardła u dzieci powyżej 2. roku życia azytromycynę podaje się doustnie w dawce 12 mg / kg / dobę. od pierwszego do piątego dnia leczenia. Należy dołożyć starań, aby całkowita dzienna dawka leku nie przekraczała 500 mg.

Niekorzystne zdarzenia

Makrolidy to jedna z najbezpieczniejszych grup antybiotyków. Spośród reakcji niepożądanych najczęściej obserwuje się objawy ze strony przewodu pokarmowego (po podaniu doustnym) i zakrzepowe zapalenie żył (po podaniu dożylnym). Spośród makrolidów najlepiej tolerowana jest roksytromycyna, a następnie azytromycyna, spiramycyna, klarytromycyna i erytromycyna.

Interakcje z innymi produktami leczniczymi

Spiramycyna i azytromycyna należą do antybiotyków, które praktycznie nie wchodzą w interakcje z innymi lekami. Możliwe działania niepożądane skojarzonego stosowania makrolidów z innymi lekami podsumowano w tabeli 1.

Wniosek

W ostatnich latach antybiotyki makrolidowe wysunęły się na pierwszy plan w leczeniu wielu powszechnych chorób zakaźnych, takich jak pozaszpitalne zapalenie płuc (u pacjentów poniżej 60 roku życia), infekcje dróg moczowych i wiele innych. Wysoka skuteczność, bezpieczeństwo, rozsądny koszt sprawiają, że są one coraz bardziej popularne zarówno w środowisku medycznym, jak i wśród pacjentów. Dzięki racjonalnemu stosowaniu makrolidów można z optymizmem patrzeć w przyszłość tej wspaniałej klasy antybiotyków.

Literatura

1. Bereznyakov I.G., Strashny V.V. Środki przeciwbakteryjne: strategia stosowania klinicznego. - Charków: Constant, 1997. - 200 str.
2. Strachunsky L.S., Kozlov S.H. Macrolides we współczesnej praktyce klinicznej. Smolensk: Rusich, 1998. - 304 str.

Grupa antybiotyków makrolidowych

Antybiotyk z grupy makrolidów „Erytromycyna” jako jeden z pierwszych został odkryty w 1952 roku. Leki nowej generacji pojawiły się nieco później, w latach 70-tych. Obecnie grupa makrolidów obejmuje ponad dziesięć różnych antybiotyków.

Makrolidy to klasa antybiotyków, których budowa chemiczna oparta jest na makrocyklicznym pierścieniu laktonowym. W zależności od liczby atomów węgla w pierścieniu makrolidy dzielimy na 14-członowe (erytromycyna, roksytromycyna, klarytromycyna), 15-członowe (azytromycyna) i 16-członowe (midekamycyna, spiramycyna, josamycyna). Główne znaczenie kliniczne ma działanie makrolidów na ziarniaki Gram-dodatnie i patogeny wewnątrzkomórkowe (mykoplazma, chlamydie, kampylobakterie, legionella). Makrolidy należą do najmniej toksycznych antybiotyków.

Istotną różnicą między makrolidami, przede wszystkim azytromycyną, od antybiotyków z innych grup jest zdolność do akumulacji wewnątrzkomórkowej, co skutkuje działaniem bakteriobójczym na grupę patogenów wewnątrzkomórkowych, takich jak chlamydie, mykoplazma i legionella, patogeny boreliozy. Ponadto makrolidy mają wyraźne działanie przeciwzapalne niezwiązane z ich działaniem przeciwbakteryjnym.

Klasyfikacja makrolidów

Mechanizm akcji

Efekt przeciwdrobnoustrojowy wynika z naruszenia syntezy białek w rybosomach komórki drobnoustroju. Z reguły makrolidy mają działanie bakteriostatyczne, ale w dużych stężeniach mogą działać bakteriobójczo na GABHS, pneumokoki, krztusiec i patogeny błonicy. Makrolidy wykazują PAE w stosunku do ziarniaków Gram-dodatnich. Oprócz działania przeciwbakteryjnego makrolidy mają działanie immunomodulujące i umiarkowane przeciwzapalne.

Spektrum działania

Makrolidy działają przeciwko ziarniakom Gram-dodatnim, takim jak S.pyogenes, S.pneumoniae, S. aureus (z wyjątkiem MRSA). W ostatnich latach obserwuje się wzrost oporności, ale jednocześnie 16-członowe makrolidy w niektórych przypadkach mogą pozostać aktywne przeciwko pneumokokom i ropnym paciorkowcom opornym na leki 14- i 15-członowe.

Makrolidy działają na czynniki wywołujące krztusiec i błonicę, morakselę, legionellę, kampylobakterię, listerię, krętek, chlamydię, mykoplazmę, ureaplazmę, beztlenowce (z wyłączeniem B.fragilis).

Azytromycyna przewyższa inne makrolidy w działaniu przeciw H.influenzaei klarytromycyna przeciwko H. pylori i nietypowe mykobakterie ( M.avium itd.). Wpływ klarytromycyny na H.influenzae a szereg innych patogenów wzmacnia jego aktywny metabolit - 14-hydroksyklarytromycynę. Spiramycyna, azytromycyna i roksytromycyna działają na niektóre pierwotniaki ( T.gondii, Cryptosporidium spp.).

Mikroorganizmy z rodziny Enterobacteriaceae, Pseudomonas spp. i Acinetobacter spp. mają naturalną odporność na wszystkie makrolidy.

Farmakokinetyka

Wchłanianie makrolidów w przewodzie pokarmowym zależy od rodzaju leku, postaci dawkowania i obecności pożywienia. Pokarm znacznie zmniejsza biodostępność erytromycyny, w mniejszym stopniu - roksytromycyny, azytromycyny i midekamycyny, praktycznie nie wpływa na biodostępność klarytromycyny, spiramycyny i josamycyny.

Makrolidy są antybiotykami tkankowymi, ponieważ ich stężenia w surowicy są znacznie niższe niż antybiotyków tkankowych i różnią się w zależności od leków. Najwyższe stężenia w surowicy występują w roksytromycynie, najmniejsze w azytromycynie.

Makrolidy w różnym stopniu wiążą się z białkami osocza krwi. Największe wiązanie z białkami osocza obserwuje się w przypadku roksytromycyny (ponad 90%), najmniejsze w przypadku spiramycyny (poniżej 20%). Są dobrze rozprowadzane w organizmie, tworząc wysokie stężenia w różnych tkankach i narządach (w tym w gruczole krokowym), zwłaszcza w stanach zapalnych. W tym przypadku makrolidy wnikają do komórek i tworzą wysokie stężenia wewnątrzkomórkowe. Słabo przechodzą przez BBB i barierę krew-okulistyczna. Przechodzą przez łożysko i do mleka matki.

Makrolidy są metabolizowane w wątrobie przy udziale układu mikrosomalnego cytochromu P-450, metabolity wydalane są głównie z żółcią. Jeden z metabolitów klarytromycyny ma działanie przeciwbakteryjne. Metabolity wydalane są głównie z żółcią, wydalanie przez nerki wynosi 5-10%. Okres półtrwania leków wynosi od 1 godziny (midekamycyna) do 55 godzin (azytromycyna). W niewydolności nerek większość makrolidów (z wyjątkiem klarytromycyny i roksytromycyny) nie zmienia tego parametru. W przypadku marskości wątroby możliwe jest znaczne wydłużenie okresu półtrwania erytromycyny i josamycyny.

Działania niepożądane

Makrolidy to jedna z najbezpieczniejszych grup AMP. HP są generalnie rzadkie.

Przewód pokarmowy: ból lub dyskomfort w jamie brzusznej, nudności, wymioty, biegunka (najczęściej wywoływane są przez erytromycynę, która ma działanie prokinetyczne, rzadziej spiramycynę i josamycynę).

Wątroba: przemijający wzrost aktywności transaminaz, cholestatyczne zapalenie wątroby, które może objawiać się żółtaczką, gorączką, ogólnym złym samopoczuciem, osłabieniem, bólem brzucha, nudnościami, wymiotami (częściej przy stosowaniu erytromycyny i klarytromycyny, bardzo rzadko przy stosowaniu spiramycyny i josamycyny).

CNS: bóle głowy, zawroty głowy, zaburzenia słuchu (rzadko przy dożylnym podaniu dużych dawek erytromycyny lub klarytromycyny).

Serce: wydłużenie odstępu QT na elektrokardiogramie (rzadko).

Reakcje lokalne: zapalenie żył i zakrzepowe zapalenie żył przy podaniu dożylnym, spowodowane miejscowym działaniem drażniącym (makrolidów nie można podawać w postaci skoncentrowanej i strumieniowej, podaje się je tylko w powolnym wlewie).

Reakcje alergiczne (wysypka, pokrzywka itp.) są bardzo rzadkie.

Wskazania

Zakażenia URT: paciorkowcowe zapalenie migdałków gardła, ostre zapalenie zatok, CCA u dzieci (azytromycyna).

Infekcje LDP: zaostrzenie przewlekłego zapalenia oskrzeli, pozaszpitalne zapalenie płuc (w tym atypowe).

Błonica (erytromycyna w połączeniu z surowicą przeciw błonicy).

Infekcje skóry i tkanek miękkich.

Choroby przenoszone drogą płciową: chlamydia, kiła (z wyjątkiem kiły układu nerwowego), wrzód, limfogranuloma weneryczna.

Infekcje jamy ustnej: zapalenie przyzębia, zapalenie okostnej.

Ciężki trądzik (erytromycyna, azytromycyna).

Zapalenie żołądka i jelit wywołane przez Campylobacter (erytromycyna).

Likwidacja H. pylori z chorobą wrzodową żołądka i dwunastnicy (klarytromycyna w skojarzeniu z amoksycyliną, metronidazolem i lekami przeciwwydzielniczymi).

Toksoplazmoza (zwykle spiramycyna).

Kryptosporydioza (spiramycyna, roksytromycyna).

Zapobieganie i leczenie mykobakteriozy wywołanej przez M.avium u pacjentów z AIDS (klarytromycyna, azytromycyna).

Stosowanie zapobiegawcze:

zapobieganie krztuścowi u osób mających kontakt z pacjentami (erytromycyna);

oczyszczenie nosicieli meningokoków (spiramycyna);

całoroczne zapobieganie reumatyzmowi w przypadku alergii na penicylinę (erytromycynę);

profilaktyka zapalenia wsierdzia w stomatologii (azytromycyna, klarytromycyna);

odkażanie jelit przed operacją okrężnicy (erytromycyna w połączeniu z kanamycyną).

Przeciwwskazania

Reakcja alergiczna na makrolidy.

Ciąża (klarytromycyna, midekamycyna, roksytromycyna).

Karmienie piersią (josamycyna, klarytromycyna, midekamycyna, roksytromycyna, spiramycyna).

Ostrzeżenia

Ciąża. Istnieją dowody na niepożądany wpływ klarytromycyny na płód. Nie ma informacji, które potwierdzałyby bezpieczeństwo roksytromycyny i midekamycyny dla płodu, dlatego nie powinny być również przepisywane w okresie ciąży. Erytromycyna, josamycyna i spiramycyna nie wpływają niekorzystnie na płód i mogą być podawane kobietom w ciąży. Azytromycyna jest stosowana w ciąży w nagłych przypadkach.

Laktacja. Większość makrolidów przenika do mleka kobiecego (dane dotyczące azytromycyny nie są dostępne). Informacje dotyczące bezpieczeństwa dla dziecka karmionego piersią są dostępne tylko dla erytromycyny. W miarę możliwości należy unikać stosowania innych makrolidów u kobiet karmiących piersią.

Pediatria. Bezpieczeństwo klarytromycyny u dzieci w wieku poniżej 6 miesięcy nie zostało ustalone. Okres półtrwania roksytromycyny u dzieci może wydłużyć się do 20 godzin.

Geriatria. Nie ma ograniczeń co do stosowania makrolidów u osób starszych, należy jednak liczyć się z możliwymi związanymi z wiekiem zmianami w czynności wątroby, a także zwiększonym ryzykiem uszkodzenia słuchu podczas stosowania erytromycyny.

Upośledzona czynność nerek. Przy zmniejszeniu klirensu kreatyniny poniżej 30 ml / min, okres półtrwania klarytromycyny może wzrosnąć do 20 godzin, a jej aktywny metabolit - do 40 h. Okres półtrwania roksytromycyny może wzrosnąć do 15 godzin, a klirens kreatyniny zmniejszy się do 10 ml / min. W takich sytuacjach może być konieczne dostosowanie schematu dawkowania tych makrolidów.

Zaburzenia czynności wątroby. W ciężkiej chorobie wątroby makrolidy należy stosować ostrożnie, ponieważ okres półtrwania może się wydłużyć, a ryzyko ich hepatotoksyczności może wzrosnąć, szczególnie w przypadku leków takich jak erytromycyna i josamycyna.

Choroba serca. Należy zachować ostrożność podczas wydłużania odstępu QT na elektrokardiogramie.

Interakcje lekowe

Większość interakcji makrolidów z lekami opiera się na hamowaniu cytochromu P-450 w wątrobie. W zależności od stopnia zahamowania, makrolidy mogą być rozmieszczone w następującej kolejności: klarytromycyna\u003e erytromycyna\u003e josamycyna \u003d midekamycyna\u003e roksytromycyna\u003e azytromycyna\u003e spiramycyna. Makrolidy hamują metabolizm i zwiększają stężenie we krwi pośrednich antykoagulantów, teofiliny, karbamazepiny, kwasu walproinowego, dyzopiramidu, preparatów sporyszu, cyklosporyny, co zwiększa ryzyko rozwoju HP charakterystycznego dla tych leków i może wymagać korekty schematu dawkowania. Nie zaleca się łączenia makrolidów (innych niż spiramycyna) z terfenadyną, astemizolem i cyzaprydem ze względu na ryzyko wystąpienia ciężkich zaburzeń rytmu serca spowodowanych wydłużeniem odstępu QT.

Makrolidy mogą zwiększać biodostępność digoksyny przyjmowanej doustnie, osłabiając jej inaktywację przez mikroflorę jelitową.

Leki zobojętniające sok żołądkowy zmniejszają wchłanianie makrolidów, zwłaszcza azytromycyny, w przewodzie pokarmowym.

Ryfampicyna zwiększa metabolizm makrolidów w wątrobie i obniża ich stężenie we krwi.

Makrolidów nie należy łączyć z linkozamidami ze względu na podobny mechanizm działania i możliwą konkurencję.

Erytromycyna, zwłaszcza podawana dożylnie, może zwiększać wchłanianie alkoholu w przewodzie pokarmowym i zwiększać jego stężenie we krwi.

Informacje dla pacjentów

Większość makrolidów należy przyjmować doustnie 1 godzinę przed posiłkiem lub 2 godziny po posiłku, a jedynie klarytromycynę, spiramycynę i josamycynę można przyjmować z posiłkiem lub bez.

Erytromycynę należy przyjmować doustnie, popijając pełną szklanką wody.

Przygotuj i przyjmuj płynne postacie dawkowania do podawania doustnego zgodnie z załączonymi instrukcjami.

Ściśle przestrzegaj schematu i schematu leczenia podczas całego przebiegu terapii, nie pomijaj dawki i przyjmuj ją w regularnych odstępach czasu. W przypadku pominięcia dawki należy przyjąć ją tak szybko, jak to możliwe; nie przyjmować, jeśli zbliża się pora przyjęcia następnej dawki; nie podwajać dawki. Utrzymuj czas trwania terapii, szczególnie w przypadku infekcji paciorkowcami.

Nie używaj narkotyków, których termin upłynął.

W przypadku braku poprawy w ciągu kilku dni lub pojawienia się nowych objawów skonsultuj się z lekarzem.

Nie należy przyjmować makrolidów z lekami zobojętniającymi.

Podczas leczenia erytromycyną nie należy pić alkoholu.

Stół. Preparaty z grupy makrolidów.
Główne cechy i funkcje aplikacji

* Przy prawidłowej czynności nerek

Cytowanie:Strachunsky L.S., Kozlov S.N. FARMAKOLOGIA KLINICZNA MAKROLIDÓW // RMZH. 1997. Nr 21. P. 4

Artykuł poświęcony jest antybiotykom z grupy makrolidów. Od pozyskania pierwszego morolidu - erytromycyny - minęło ponad 40 lat, a mimo to jest ona szeroko stosowana w praktyce klinicznej w leczeniu zakażeń dróg oddechowych, skóry i tkanek miękkich. Wzrost zainteresowania makrolidami nastąpił w latach 70. i 89. po mykoplazmie, chlamydii, kampylobakterii i legionelli. Stanowiło to silną zachętę do opracowania nowych makrolidów o ulepszonych parametrach mikrobiologicznych i farmakokinetycznych w porównaniu z erytromycyną.

Artykuł poświęcony jest antybiotykom z grupy makrolidów. Od pozyskania pierwszego morolidu - erytromycyny - minęło już ponad 40 lat, a mimo to znajduje szerokie zastosowanie w praktyce klinicznej w leczeniu zakażeń dróg oddechowych, skóry i tkanek miękkich. Wzrost zainteresowania makrolidami nastąpił w latach 70. i 89. po mykoplazmie, chlamydii, kampylobakterii i legionelli. Stanowiło to silną zachętę do opracowania nowych makrolidów o ulepszonych parametrach mikrobiologicznych i farmakokinetycznych w porównaniu z erytromycyną.
W artykule szczegółowo opisano farmakokinetykę i kliniczne zastosowanie nowoczesnych antybiotyków - makrolidów.

Artykuł dotyczy antybiotyków makrolidowych. Pomimo, że od przygotowania pierwszego makrolidu erytromycyny minęło ponad 40 lat, znajduje on szerokie zastosowanie kliniczne w leczeniu zakażeń dróg oddechowych, skóry i tkanek miękkich. Zainteresowanie makrolidami wzrosło w latach 1970-1989, kiedy odkryto Mycoplasma, Chlamydia, Campylobacter i Legionnella. Dało to potężny bodziec do opracowania nowych makrolidów o lepszych właściwościach mikrobiologicznych i farmakokinetycznych niż erytromycyna.
W artykule szczegółowo omówiono farmakokinetykę i kliniczne zastosowanie obecnie dostępnych antybiotyków makrolidowych.

Prof. L.S. Strachunsky, doc. S.N. Kozlov
Zakład Farmakologii Klinicznej Akademii Medycznej w Smoleńsku
Prof. L.S. Strachunsky, docent
S.N. Kozlova, Zakład Farmakologii Klinicznej Akademii Medycznej w Smoleńsku

M akrolidy to antybiotyki, których budowa chemiczna oparta jest na makrocyklicznym pierścieniu laktonowym. Pierwszy z makrolidów, erytromycyna, uzyskany w 1952 roku, nadal znajduje szerokie zastosowanie w praktyce klinicznej, najczęściej w leczeniu infekcji dróg oddechowych, skóry i miękkie chusteczki. Wzrost zainteresowania makrolidami, a tym samym rozszerzenie zakresu ich stosowania nastąpiło w latach 70. - 80. XX wieku po odkryciu patogenów, takich jak mykoplazmy, chlamydie, kampylobakterie i legionella. Stanowiło to jeden z bodźców do opracowania nowych antybiotyków makrolidowych o lepszych parametrach farmakokinetycznych i mikrobiologicznych w porównaniu z erytromycyną, a także o korzystniejszym profilu tolerancji.

Klasyfikacja

Obecnie klasa makrolidów ma ponad dziesięć różnych leków, które w zależności od liczby atomów węgla w pierścieniu laktonowym dzieli się na 3 grupy:
1) 14-członowe makrolidy: erytromycyna, oleandomycyna, roksytromycyna, diritromycyna, klarytromycyna, flurytromycyna;
2) 15-członowe: azytromycyna (jest to azalid, ponieważ w pierścieniu znajduje się atom azotu);
3) 16-członowe: spiramycyna, josamycyna, midekamycyna, miokamycyna, roquitamycyna.
Ze względu na pochodzenie makrolidy dzielą się na naturalne, półsyntetyczne i proleki (tabela 1). Te ostatnie, będące estrami, solami i solami estrów naturalnych makrolidów, charakteryzują się lepszym smakiem, większą kwasoodpornością oraz większą i stabilniejszą przyswajalnością po spożyciu w porównaniu z produktami oryginalnymi wytwarzanymi w postaci zasad.
Cechy strukturalne przede wszystkim determinują różnice w farmakokinetyce leków. Ponadto określają niektóre niuanse ich działania przeciwbakteryjnego, tolerancji i interakcji lekowych. Jednocześnie wszystkie makrolidy mają ten sam mechanizm działania i ogólnie mają podobne spektrum działania przeciwbakteryjnego. Podobne są także mechanizmy rozwoju odporności mikroflory na nie.

Mechanizm akcji

Makrolidy hamują syntezę białek w komórkach wrażliwych mikroorganizmów poprzez wiązanie się z katalitycznym centrum peptydylotransferazy podjednostki rybosomalnej 50S. Hamuje to reakcje translokacji i transpeptydacji, w wyniku czego zaburzony zostaje proces tworzenia i wydłużania łańcucha peptydowego. Wiązanie z podjednostkami rybosomów 50S jest również charakterystyczne dla antybiotyków, takich jak linkozamidy, streptograminy i chloramfenikol, dlatego w przypadku łączenia makrolidów z tymi lekami możliwa jest rywalizacja i osłabienie działania przeciwdrobnoustrojowego między nimi.
Makrolidy są słabymi zasadami, ich aktywność wzrasta w środowisku alkalicznym (pH 5,5 - 8,5), ponieważ są mniej zjonizowane i lepiej wnikają do komórki drobnoustroju, a gwałtownie spada w środowisku kwaśnym. Charakter przeciwbakteryjnego działania makrolidów jest zwykle bakteriostatyczny. Jednak w dużych stężeniach, przy stosunkowo małej gęstości mikroorganizmów, a zwłaszcza w stosunku do tych mikroorganizmów, które są w fazie wzrostu, mogą mieć działanie bakteriobójcze. Makrolidy wykazują ten efekt z reguły w stosunku do b- hemolityczne paciorkowce grupy A i pneumokoki.

Aktywność antybakteryjna

Erytromycyna, „złoty standard” makrolidów, jest wysoce aktywna wobec ziarniaków Gram-dodatnich, takich jak b- hemolityczne paciorkowce grupy A (S. pyogenes), pneumokoki (S. pneumoniae), Staphylococcus aureus (S. aureus), z wyłączeniem szczepów opornych na metycylinę. Działa dobrze na czynnik wywołujący krztusiec (Bordetella pertussis), błonicę pałeczkową (Corynebacter ium diphtheriae), czynnik sprawczy erythrasma (Corynebacterium minutissimum), moraxella (Moraxella catarrhalis), Legionella spp., Campylobacter spp., Listeria (Listeria monocytogenes), chlamydiachia (Chlamydiachia)(Mycoplasma pneumoniae), ureaplasma (Ureaplasma urealyticum).
Erytromycyna jest umiarkowanie aktywna przeciwko Haemophilus influenzae, Borrelia burgdorferi, czynnikom wywołującym infekcje ran ukąszeń zwierząt (Pasteurella multocida, Eik enella corrodens) i niektóre bakteroidy, w tym Bacteroides fragilis. Praktycznie nie działa na bakterie Gram-ujemne z rodziny Enterobacteriaceae, Pseudomonas spp. i Acinetobacter spp., ponieważ nie przenika przez ścianę komórkową tych mikroorganizmów.
Inne makrolidy, wykazujące ogólne podobieństwo w zakresie i nasileniu działania przeciwbakteryjnego do erytromycyny, mają pewne cechy szczególne.

Działanie przeciwko ropotwórczym ziarniakom

Makrolidy nie wykazują zasadniczych różnic w ich działaniu na szybko rozmnażające się ziarniaki ropotwórcze (Tabela 2). Azytromycyna ma pewną przewagę nad innymi lekami w działaniu przeciwko N. gonorrhoeae. W przypadku S. aureus najlepsza jest klarytromycyna. Należy podkreślić, że żadne jeden z makrolidów praktycznie nie ma wpływu na oporne na erytromycynę szczepy Staphylococcus aureus. Szczepy S. aureus oporne na metycylinę są oporne na wszystkie makrolidy.
Klarytromycyna przewyższa inne makrolidy w działaniu na S. pyogenes i S. agalactiae, erytromycyna jest drugim najskuteczniejszym lekiem. Wszystkie leki mają w przybliżeniu równoważne działanie przeciwko pneumokokom. Według niektórych doniesień 16-członowe makrolidy - spiramycyna i josamycyna - mogą działać na oporne na penicylinę szczepy pneumokoków. Klarytromycyna, azytromycyna, jozamycyna i spiramycyna są najbardziej aktywne przeciw ziarniakom beztlenowym.

Działanie przeciwko bakteriom Gram-ujemnym

Azytromycyna przewyższa inne leki w działaniu przeciwko H. influenzae, M. catarrhalis, C. jejuni i P. multocida. Klarytromycyna jest najbardziej aktywna przeciwko L. pneumophila i Helicobacter pylori. Wszystkie makrolidy, z wyjątkiem dirithromycyny, mają umiarkowany wpływ na Bacteroides spp. i B.fragilis. Mikroflora z rodziny Enterobacteriaceae, Pseudomonas spp ... i Acinetobacter spp. mają naturalną odporność na makrolidy.

Działanie przeciwko chlamydiom i mykoplazmom

Makrolidy mają dość wysoką aktywność przeciwko większości chlamydii, mykoplazm i ureaplazmy (Tabela 3). W odniesieniu do mykoplazm narządów płciowych (M. hominis), midekamycyna wykazuje najbardziej wyraźną aktywność mikrobiologiczną. Klarytromycyna przewyższa inne leki w działaniu przeciwko C. trachomatis.

Działanie przeciwko Toxoplasma i innym pierwotniakom

Prawie wszystkie makrolidy działają hamująco na T. gondii, ale nie powodują ich całkowitej śmierci. Największą aktywność mają spiramycyna, azytromycyna, klarytromycyna i roksytromycyna. Spiramycyna, azytromycyna i roksytromycyna działają na Cryptosporidium parvum.

Działanie przeciwko atypowym prątkom

Klarytromycyna, azytromycyna i roksytromycyna mają przewagę nad erytromycyną w ich działaniu na kompleks wewnątrzkomórkowy M. avium, który jest częstą przyczyną zakażeń oportunistycznych u pacjentów z AIDS. Najbardziej aktywna jest klarytromycyna, która in vitro jest 4 razy lepsza od azytromycyny. Ponadto klarytromycyna jest lepsza niż erytromycyna i azytromycyna w M. leprae.

Działanie na inne mikroflory

Azytromycyna, klarytromycyna, roksytromycyna i diritromycyna mają lepsze działanie na B. burgdorferi niż erytromycyna. Midekamycyna działa nieco silniej niż erytromycyna u C. diphtheriae.

Mechanizmy odporności na mikroflorę

Nabyta oporność na makrolidy można przypisać trzem czynnikom.
1. Modyfikacja celu na poziomie komórki bakteryjnej, spowodowana metylacją adeniny w 23S-RNA podjednostki rybosomu 50S. Proces ten jest katalizowany przez specjalne enzymy - metylazy. W rezultacie osłabia się zdolność makrolidów do wiązania się z rybosomami, a ich działanie przeciwbakteryjne jest zablokowane. Ten typ odporności nazywany jest „typem MLS”, ponieważ może leżeć u podstaw odporności mikroflory nie tylko na makrolidy, ale także na linkozamidy i streptograminy. Oporność typu MLS może być zarówno naturalna (konstytutywna), jak i nabyta (indukowalna), a jej induktorami są 14-członowe makrolidy, zwłaszcza erytromycyna i oleandomycyna, które wzmagają syntezę metylaz. Jest charakterystyczny dla niektórych szczepów paciorkowców z grupy A, Staphylococcus aureus, Mycoplasma, Listeria, Campylobacter i innych mikroorganizmów. Oporność typu MLS nie jest rozwinięta na 16-członowe makrolidy, ponieważ nie są one induktorami metylaz.
2. Aktywna eliminacja makrolidów z komórek drobnoustrojów. Taką zdolność posiadają np. Gronkowce naskórkowe.
3. Inaktywacja makrolidów poprzez enzymatyczne rozszczepienie pierścienia laktonowego przez esterazy lub fosfotransferazy bakterii z rodziny Enterobacteriaceae.

Farmakokinetyka

Ssanie

Po podaniu doustnym makrolidy są częściowo niszczone przez działanie kwasu solnego w żołądku. Jest to szczególnie prawdziwe w przypadku erytromycyny i oleandomycyny. Dojelitowe postacie dawkowania i niektóre estry, takie jak stearynian erytromycyny, mają zwiększoną odporność na kwasy. Nowsze makrolidy, zwłaszcza klarytromycyna, również charakteryzują się wyższą stabilnością kwasową.
Pożywienie może mieć znaczący wpływ na biodostępność makrolidów. Wchłanianie erytromycyny w obecności pokarmu jest znacznie zmniejszone, nieco mniejsze zmiany wchłaniania są charakterystyczne dla spiramycyny, diritromycyny i klarytromycyny. Pokarm spowalnia tempo wchłaniania roksytromycyny i azytromycyny bez wpływu na ich objętość.

Koncentracja we krwi

Maksymalne stężenia makrolidów w surowicy po podaniu doustnym oraz wartości odzwierciedlające pole pod krzywą farmakokinetyczną zależą od rodzaju leku i dawki (Tabela 4). Wraz ze wzrostem dawki antybiotyku z reguły wzrasta jego biodostępność. Najwyższe stężenia w surowicy obserwuje się podczas przyjmowania roksytromycyny, co może być związane z jej stosunkowo niskim powinowactwem do tkanek. Najniższe stężenia we krwi są charakterystyczne dla azytromycyny, która teoretycznie może powodować problemy w infekcjach z bakteriemią.
Istotnym elementem farmakokinetyki makrolidów, na który często się zwraca uwagę, jest występowanie dwóch szczytów stężenia we krwi. Zjawisko drugiego szczytu wynika z faktu, że znaczna część leku, początkowo osadzona w woreczku żółciowym, następnie dostaje się do jelita i jest wchłaniana. W przypadku erytromycyny drugi szczyt w surowicy może być wyższy niż pierwszy. Gdy azytromycyna jest stosowana równolegle z drugim pikiem w surowicy, następuje powtarzający się wzrost stężenia w innych płynach biologicznych, w szczególności w limfie.
Po podaniu dożylnym bardzo szybko powstają wysokie stężenia makrolidów we krwi. Przekraczają poziomy osiągane przy doustnym podawaniu leków, ponieważ w tym przypadku nie ma utraty podczas wchłaniania i pierwotnego przejścia antybiotyków przez tkanki. Jak wynika z naszych danych, przy dożylnym podaniu erytromycyny noworodkom wysokie stężenia we krwi utrzymują się dłużej niż u starszych dzieci.
Makrolidy w różnym stopniu wiążą się z białkami osocza, głównie z α1-glikoproteinami. Najwyższe wiązanie charakteryzuje się roksytromycyną (92 - 96%), najniższe - spiramycyna(10 - 18%).

Dystrybucja

Wszystkie antybiotyki makrolidowe są dobrze rozprowadzane w organizmie, przenikając do wielu narządów, tkanek i środowisk. Pod względem zdolności do przechodzenia przez różne bariery histohematologiczne (z wyjątkiem krwi-mózgu) makrolidy przewyższają b- laktamy i aminoglikozydy. Zaletą makrolidów jest zdolność do tworzenia bardzo wysokich i stabilnych stężeń w tkankach, przekraczających poziom leków w surowicy krwi. Zatem stężenie erytromycyny w tkankach jest 5-10 razy wyższe niż w surowicy. Najwyższe poziomy w tkankach, od 10 do 100 razy wyższe niż stężenie we krwi, są charakterystyczne dla azytromycyny. Wyjątkiem jest roksytromycyna, której stężenie w tkankach jest mniejsze niż we krwi, co najwyraźniej wynika z wysokiego stopnia wiązania leku z białkami osocza.
Tabela 1. Klasyfikacja makrolidów

Makrolidy gromadzą się w migdałkach, uchu środkowym, zatokach przynosowych, płucach, wydzielinach oskrzelowo-płucnych, płynach opłucnowych i otrzewnowych, węzłach chłonnych, narządach miednicy (w tym gruczole krokowym), a przy zapaleniu zwiększa się przepuszczalność leków do odpowiedniego ogniska. Stężenia antybiotyków makrolidowych powstających w tych narządach i środowiskach przekraczają ich MIC dla głównych patogenów.
W przeciwieństwie do wielu innych antybiotyków makrolidy dobrze wnikają do komórek i tworzą wysokie stężenia wewnątrzkomórkowe, co jest ważne w leczeniu zakażeń wywoływanych przez patogeny wewnątrzkomórkowe (Mycoplasma spp., Chlamydia spp., Legionella spp. Itp.). Istotne jest również, aby makrolidy (głównie azytromycyna i klarytromycyna) były zdolne do penetracji komórek fagocytarnych, takich jak makrofagi, fibroblasty, granulocyty polimorfojądrowe, i były transportowane wraz z nimi do ogniska zapalnego.

Metabolizm i wydalanie

Makrolidy są metabolizowane w wątrobie przy udziale cytochromu P-450 (izoforma CYP3A4) z wytworzeniem zarówno nieaktywnych metabolitów, jak i związków o właściwościach przeciwbakteryjnych (np. 14-hydroksycyklarytromycyna). Metabolity są wydalane głównie z żółcią i dalej z kałem. Wydalanie przez nerki wynosi 5–10%. Okres półtrwania waha się od 1,5 (erytromycyna, josamycyna) do 65 (diritromycyna) h. W przypadku zaburzeń czynności nerek okres półtrwania większości makrolidów (z wyjątkiem klarytromycyny i roksytromycyny) nie ulega zmianie, dlatego nie ma potrzeby dostosowywania schematów dawkowania. W przypadku marskości wątroby okres półtrwania erytromycyny i josamycyny można znacznie zwiększyć.

Działania niepożądane

Makrolidy są uważane za jedną z najbezpieczniejszych grup antybiotyków, bardzo rzadko powodując poważne działania niepożądane. Najbardziej typowymi reakcjami na makrolidy są reakcje z górnego odcinka przewodu pokarmowego w postaci bólu, nudności i wymiotów, które często występują przy doustnym podawaniu dużych dawek leków, ale można je również zaobserwować przy podaniu dożylnym. Rozwój zaburzeń dyspeptycznych jest najbardziej typowy dla erytromycyny i oleandomycyny, co wiąże się z ich stymulującym wpływem na motorykę przewodu pokarmowego. Ustalono, że leki te są agonistami receptorów wrażliwych na endogenny stymulator ruchliwości motyliny. Inne 14-członowe makrolidy (roksytromycyna, klarytromycyna), azalidy (azytromycyna) i 16-członowe leki (spiramycyna, josamycyna) rzadziej wywołują objawy dyspeptyczne. Działania niepożądane z jelita dolnego są rzadkie, chociaż opisywano biegunkę.
Tabela 2. Działanie makrolidów na ziarniaki (IPC50, mg / l)

Przy długotrwałym stosowaniu erytromycyny i troleandomycyny może rozwinąć się cholestatyczne zapalenie wątroby, któremu może towarzyszyć żółtaczka, napadowy ból brzucha, eozynofilia i wysoki poziom aminotransferaz wątrobowych w surowicy krwi. W rzadkich przypadkach, gdy przepisywane są duże dawki erytromycyny i klarytromycyny, szczególnie u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, obserwuje się odwracalne reakcje ototoksyczne objawiające się uszkodzeniem słuchu i szumami usznymi.
Przy dożylnym podaniu makrolidów może wystąpić zakrzepowe zapalenie żył, którego czynnikami ryzyka są szybkie podanie i wysokie stężenie roztworów. Nadkażenie (Candida, bakterie Gram-ujemne) może rozwinąć się w przewodzie pokarmowym lub pochwie. Nadwrażliwość na antybiotyki makrolidowe występuje bardzo rzadko.

Interakcje lekowe

W procesie biotransformacji 14-członowe antybiotyki makrolidowe mogą przekształcić się w formy nitrozoalkanów, które wiążą się z cytochromem P-450 i tworzą z nim nieaktywne kompleksy. Zatem makrolidy mogą hamować metabolizm innych leków w wątrobie: 2: (s: 4: "TEKST"; s: 72666: "leki tnenne, zwiększając ich stężenie we krwi i wzmacniając nie tylko działanie terapeutyczne, ale także ryzyko toksyczności. Najsilniejszy inhibitor cytochromem P-450 jest troleandomycyna. Inne leki w zależności od nasilenia tego efektu można uszeregować w następującej kolejności: klarytromycyna\u003e erytromycyna\u003e roksytromycyna\u003e azytromycyna\u003e spiramycyna. Większość doniesień o klinicznie istotnych interakcjach makrolidów dotyczy erytromycyny i klarytromycyny (tab. 5). w połączeniu z warfaryną, karbamazepiną lub teofiliną jest obarczona rozwojem niepożądanych reakcji nieodłącznie związanych z tą ostatnią.
Należy unikać jednoczesnego podawania erytromycyny (i prawdopodobnie innych makrolidów) i cyklosporyny. W przypadku skojarzenia erytromycyny z lowastatyną zgłaszano przypadki ciężkiej miopatii i rabdomiolizy. Leki przeciwhistaminowe terfenadyna i astemizol, a także prokinetyczny cyzapryd są przeciwwskazane u pacjentów przyjmujących erytromycynę lub klarytromycynę ze względu na wysokie ryzyko śmiertelnych zaburzeń rytmu serca.
Tabela 3. Działanie makrolidów na chlamydie, mykoplazmę i ureaplazmę (IPC90, mg / l)

Makrolidy mogą zwiększać biodostępność digoksyny przyjmowanej doustnie poprzez hamowanie mikroflory jelita grubego (Eubacterium lentum), która dezaktywuje digoksynę.
Wchłanianie niektórych makrolidów, zwłaszcza azytromycyny, w przewodzie pokarmowym może być osłabione podczas przyjmowania leków zobojętniających.
Generalnie problem interakcji makrolidów z innymi lekami jest dynamicznie rozwijającym się obszarem farmakologii klinicznej. Ciągle pojawiają się w nim nowe informacje, co wiąże się z rozszerzaniem się populacji pacjentów otrzymujących te antybiotyki.

Zastosowanie kliniczne

Główne wskazania do stosowania antybiotyków makrolidowych i dawki dla różnych kategorii pacjentów podsumowano w tabeli. 6, 7.

Infekcje dróg oddechowych

Najczęściej stosowane makrolidy są stosowane w infekcjach dróg oddechowych. Są skuteczne u 80 - 70% pacjentów z zapaleniem oskrzeli, ostrym zapaleniem ucha środkowego, zapaleniem zatok, zapaleniem migdałków i gardła oraz pozaszpitalnym zapaleniem płuc. Makrolidy są bardziej powszechne niż b- antybiotyki laktamowe dają efekt terapeutyczny w przypadkach, gdy nie jest możliwe zidentyfikowanie czynnika wywołującego infekcję. Porównawcze kontrolowane badania kliniczne wykazały, że makrolidy nie są gorsze, a czasami nawet lepsze, niż doustne antybiotyki z niektórych innych klas (ampicylina, amoksycylina, koamoksyklaw, cefiksym, cyprofloksacyna, doksycyklina) u pacjentów z pozaszpitalnym zapaleniem płuc.
Tabela 4. Farmakokinetyka porównawcza makrolidów

Wysoka skuteczność makrolidów w infekcjach dróg oddechowych wiąże się po pierwsze z faktem, że w spektrum ich działania przeciwbakteryjnego znajduje się większość głównych patogenów układu oddechowego, takich jak S. pneumoniae, M. catarrhalis, H. influenzae, a po drugie, ze zdolnością do tworzenia wysokich stężeń. w odpowiednich ogniskach zapalnych i, po trzecie, z aktywnością przeciwko atypowym patogenom. Dla działania makrolidów nie ma znaczenia produkcja b-laktamaz przez niektóre mikroorganizmy (M. catarrhalis, H. influenzae), które powodują ich oporność na aminopenicyliny.

Tabela 5. Klinicznie istotne interakcje makrolidów z innymi lekami

Wiadomo, że pozaszpitalne zapalenie płuc może być wywoływane nie tylko przez typowe patogeny, ale także przez patogeny takie jak M. pneumoniae, C. pneumoniae, C. psittaci, L. pneumophila i Coxiella burnetii, stąd też pojawiło się określenie „atypowe” zapalenie płuc. Bakteriologiczna identyfikacja tych mikroorganizmów nie zawsze jest możliwa, dlatego w wielu przypadkach przepisywanie antybiotyków jest empiryczne. Biorąc pod uwagę specyfikę spektrum działania przeciwdrobnoustrojowego i skuteczny profil farmakokinetyczny, makrolidy są uważane za leki z wyboru w przypadku „atypowego” zapalenia płuc i zgodnie z wynikami licznych kontrolowanych badań są wysoce skuteczne u pacjentów z tą patologią.

Nie przeprowadzono kontrolowanych badań klinicznych nowych makrolidów w porównaniu z innym, „wczesnym” makrolidem - spiramycyną.
Makrolidy są lekami z wyboru w leczeniu zakażeń układu oddechowego chlamydiami u noworodków i dzieci, ponieważ tetracykliny są dla nich przeciwwskazane. Należy pamiętać, że istnieją szczepy (zwłaszcza wśród C. psittaci) odporne na makrolidy.
Tabela 6. Wskazania do stosowania makrolidów

Pomimo faktu, że kilka klas antybiotyków jest aktywnych in vitro przeciwko L. pneumophila, makrolidy dają najlepszy efekt in vivo, najwyraźniej ze względu na ich akumulację w fagocytach. Lekiem z wyboru w przypadku legionellozy jest nadal erytromycyna, którą początkowo podaje się dożylnie w dużych dawkach (do 4 g dziennie), a następnie przechodzi na doustną. W najcięższych przypadkach stosuje się go w połączeniu z ryfampicyną. Skuteczne są również klarytromycyna, azytromycyna i roksytromycyna.
Tabela 7. Dawki makrolidów w przypadku najczęstszych infekcji

Makrolidy są tradycyjnie uważane za alternatywę dla penicylin w zapaleniu migdałków gardła wywołanym przez S. pyogenes. Badania kliniczne i bakteriologiczne wykazały, że są one równie skuteczne w zwalczaniu paciorkowców z migdałków (ponad 70%), jak fenoksymetylopenicylina, w związku z tym zapewniają dość niezawodną profilaktykę poważnych powikłań zapalenia migdałków gardła - reumatyzmu i kłębuszkowego zapalenia nerek. Jednak w niektórych regionach istnieją szczepy paciorkowców z grupy A, które są oporne na erytromycynę i mają oporność krzyżową na inne makrolidy. Według naszych danych częstość występowania takich paciorkowców (MIC\u003e 0,5 μg / ml) wynosi 13%.
W przypadku zapalenia ucha środkowego makrolidy mogą być stosowane jako alternatywa dla aminopenicylin i kotrimoksazolu. Biorąc pod uwagę, że erytromycyna ma stosunkowo słaby wpływ na H. influenzae, zaleca się łączenie jej z sulfonamidami lub stosowanie innych makrolidów, które również mają przewagę nad erytromycyną u pacjentów z zapaleniem zatok. Azytromycyna jest skuteczna u pacjentów z zapaleniem ucha środkowego i zapaleniem zatok przy podawaniu w krótkim 3-dniowym kursie.
U dzieci z krztuścem makrolidy, chociaż nie wpływają na czas trwania choroby, zmniejszają nasilenie jej objawów klinicznych i powodują szybką eradykację Bordetella pertussis z nosogardzieli. Wybranym lekiem jest erytromycyna, którą można przepisać nie tylko w celach terapeutycznych, ale także profilaktycznych. Erytromycyna jest również stosowana w leczeniu błonicy jako uzupełnienie stosowania surowicy przeciw błonicy.

Infekcje skóry i tkanek miękkich

Makrolidy są bardzo skutecznie stosowane w zakażeniach gronkowcowych skóry i tkanek miękkich (liszajec, czyrak, zapalenie mieszków włosowych, cellulitis, zanokcica), nie ustępując skutecznością penicylinom przeciwstafylokokowym - kloksacylinie i dikloksacylinie. Należy jednak pamiętać, że istnieją szczepy S. aureus oporne na erytromycynę. W przypadku infekcji paciorkowcowych (róży, streptoderma) lekiem z wyboru pozostaje benzylopenicylina. Stosowanie makrolidów w takich sytuacjach jest alternatywną opcją terapeutyczną.
Potrzeba ogólnoustrojowego stosowania antybiotyków może pojawić się w umiarkowanych / ciężkich postaciach trądziku pospolitego (trądzik pospolity). Doustne podawanie erytromycyny jest skuteczną i niedrogą metodą leczenia trądziku, a długotrwałe podawanie leku nie prowadzi do selekcji opornych szczepów Propionibacterium acne, które odgrywają istotną rolę w etiologii tego zakażenia. Ponadto erytromycyna jest lepiej tolerowana niż tetracyklina. Erytromycyna jest również stosowana w leczeniu rumienia (wywołanego przez C. minutissimum).

Choroby przenoszone drogą płciową

Ze względu na ich szczególne spektrum działania przeciwbakteryjnego i charakterystykę dystrybucji makrolidy są uważane za antybiotyki, prawie idealnie nadające się do leczenia zakażeń przenoszonych drogą płciową.
Makrolidy mają wysoką aktywność in vitro przeciwko C. trachomatis i są szeroko stosowane w zakażeniach chlamydiami narządów płciowych zarówno u kobiet, jak iu mężczyzn. Erytromycyna i spiramycyna są uważane za leki z wyboru w leczeniu zakażeń chlamydiami u kobiet w ciąży i dzieci. W kontrolowanych badaniach przeprowadzonych z udziałem pacjentów z niegonokokowym zapaleniem cewki moczowej i szyjką macicy (patogeny - C. trachomatis, U. urealyticum) wykazano wysoką skuteczność erytromycyny, spiramycyny, klarytromycyny, roksytromycyny i azytromycyny. Azytromycyna w ostrej chlamydii może być stosowana jednorazowo w dawce 1 g. Makrolidy mogą powodować eradykację U.urealyticum z dróg moczowo-płciowych mężczyzn, w tym 10% izolatów opornych na tetracykliny. Jednocześnie nie prowadzą do wytępienia tego mikroorganizmu z dróg rodnych kobiet.
Erytromycyna pozostaje lekiem rezerwowym w leczeniu kiły pierwotnej i wtórnej u pacjentów, którzy z jakiegoś powodu nie mogą przyjmować penicyliny ani tetracyklin. Ze względu na to, że jest on nieco gorszy od tego ostatniego, stan pacjentów powinien być uważnie monitorowany. Uzyskano dane dotyczące skutecznego stosowania azytromycyny w kiły pierwotnej. Przepisując go w dawce 500 mg dziennie przez 1 0 dni lub 500 mg co drugi dzień do dawki całkowitej 3 g towarzyszy szybsza niż w przypadku benzylopenicyliny i erytromycyny dodatnia dynamika kliniczna. Azytromycyna była lepsza od erytromycyny pod względem szybkości eradykacji treponemy, ale gorsza od penicyliny.
Istnieją dowody na możliwość stosowania makrolidów w leczeniu wrzodu wrzodowego (wrzód), który jest wywoływany przez Haemophilus ducreyi. Wiele szczepów tego patogenu jest opornych na penicyliny, tetracykliny i sulfonamidy.
Kwestia stosowania makrolidów w leczeniu rzeżączki pozostaje kontrowersyjna. Ze względu na to, że wiele szczepów N. gonorrhoeae jest opornych na erytromycynę, lek ten nie jest obecnie stosowany w leczeniu zakażeń gonokokowych. Azytromycyna jako najbardziej aktywna spośród makrolidów przeciwko gonokokom może być stosowana w ostrym zapaleniu cewki moczowej i szyjki macicy. W niektórych kontrolowanych badaniach ustalono dość wysoką skuteczność (90 - 95%) przy pojedynczej dawce 1 g. Azytromycyna jest szczególnie wskazana przy mieszanej etiologii zapalenia cewki moczowej (gonococcus, chlamydia).

Infekcje przewodu pokarmowego

Campylobacter (C. jejuni) częściej powoduje biegunkę bakteryjną niż Salmonella czy Shigella. Charakterystyczną cechą biegunki wywołanej przez Campylobacter jest to, że często ustępuje samoistnie i nie wymaga stosowania antybiotyków. Jednak w przypadkach, gdy objawy utrzymują się, obserwuje się gorączkę lub krew w stolcu, powołanie makrolidów nie później niż w czwartym dniu od wystąpienia objawów klinicznych prowadzi do zmniejszenia nasilenia choroby i ustania wydalania C. jejuni z kałem.
Osoby z niedoborem odporności, takim jak AIDS, mogą mieć uszkodzenie jelit spowodowane Cryptosporidium spp., Któremu towarzyszy uporczywa biegunka. Istnieją pozytywne doświadczenia ze stosowaniem spiramycyny w takich przypadkach, co znacznie poprawia stan pacjentów. Skuteczność spiramycyny wykazano również w kontrolowanym placebo badaniu biegunki wywołanej kryptosporydiami u niemowląt bez niedoboru odporności u noworodków bez niedoboru odporności.

Toksoplazmoza

Spiramycyna jest pierwszym makrolidem stosowanym w leczeniu toksoplazmozy u kobiet w ciąży. Podawaniu doustnym w dawce 2 - 3 g dziennie w postaci dwóch 3-tygodniowych kursów z 2-tygodniową przerwą towarzyszyło istotne zmniejszenie ryzyka zakażenia wewnątrzmacicznego. Uważa się, że roksytromycyna, klarytromycyna i azytromycyna są obiecujące w leczeniu toksoplazmozy.
Biorąc pod uwagę, że działanie antybiotyków makrolidowych na T. gondii jest pierwotniakowe, w najcięższych postaciach zakażeń, zwłaszcza w zapaleniu mózgu i u chorych na AIDS, należy je stosować w połączeniu z pirymetaminą i / lub sulfadiazyną.

Infekcje Mycobacterium

Klarytromycyna i azytromycyna są skuteczne w zwalczaniu zakażeń oportunistycznych wywoływanych przez kompleks M. avium u pacjentów z AIDS. W leczeniu zakażenia rozsianego zaleca się stosowanie klarytromycyny w dawce 500 mg dwa razy dziennie w połączeniu z etambutolem i ryfabutyną. Azytromycyna jest uważana za alternatywny lek, ale optymalny schemat dawkowania nie został jeszcze opracowany. Profilaktyczne podawanie tych makrolidów w AIDS zmniejsza ryzyko zakażenia M. avium i zmniejsza śmiertelność pacjentów. Dawka azytromycyny wynosi 1200 mg raz w tygodniu.
Istnieją doniesienia o skutecznym stosowaniu makrolidów w leczeniu trądu (czynnik wywołujący - M. leprae), zarówno w monoterapii, jak iw skojarzeniu z minocykliną. Ostatnio pojawiły się dane wskazujące na możliwość stosowania makrolidów w zakażeniach wywołanych przez tzw. Szybko rosnące prątki - M. chelonae. Z reguły objawiają się ropniami po wstrzyknięciu lub pooperacyjnymi u pacjentów z ciężkim niedoborem odporności, w szczególności z AIDS.
Kwestia możliwej roli antybiotyków makrolidowych w leczeniu gruźlicy pozostaje otwarta, chociaż pojawiły się zachęcające dane na ten temat. Stwierdzono, że klarytrimycyna działa synergistycznie z izoniazydem i ryfampicyną przeciwko M. tuberculosis.

Inne choroby

Makrolidy są szeroko i z wysoką skutecznością stosowane w chlamydiowym zapaleniu spojówek u noworodków i dzieci.
Azytromycyna i klarytromycyna są rozważane jako alternatywne leki w leczeniu boreliozy wywoływanej przez Borrelia burgdorferi. W kontrolowanych badaniach wykazano, że te makrolidy zmniejszają nasilenie objawów klinicznych choroby i zmniejszają częstość nawrotów.
Makrolidy są stosowane w leczeniu różnych zakażeń zębopochodnych (zapalenie przyzębia, zapalenie okostnej itp.). Najkorzystniejszym lekiem jest spiramycyna, która gromadzi się w dużych stężeniach w ślinie, wnika głęboko w dziąsła i tkankę kostną.
Klarytromycyna jest stosowana do eradykacji H. pylori u pacjentów z chorobą wrzodową żołądka (w skojarzeniu z innymi antybiotykami i lekami przeciwwydzielniczymi).

Stosowanie zapobiegawcze

W celach profilaktycznych częściej stosuje się erytromycynę. Jak już o

Większość antybiotyków, hamując rozwój czynników zakaźnych, jednocześnie wpływa negatywnie na wewnętrzną mikrobiocenozę organizmu człowieka, ale niestety wielu chorób nie da się wyleczyć bez stosowania środków przeciwbakteryjnych.

Optymalnym wyjściem z sytuacji są leki z grupy makrolidów, które zajmują czołową pozycję na liście najbezpieczniejszych leków przeciwdrobnoustrojowych.

Odniesienie historyczne

Pierwszym przedstawicielem rozważanej klasy antybiotyków była erytromycyna, pozyskiwana z bakterii glebowych w połowie ubiegłego wieku. W wyniku prac badawczych stwierdzono, że podstawą budowy chemicznej leku jest makrocykliczny pierścień laktonu, do którego przyłączone są atomy węgla; ta cecha określiła nazwę całej grupy.

Nowe narzędzie niemal natychmiast zyskało dużą popularność; był stosowany w walce z chorobami wywoływanymi przez bakterie Gram-dodatnie. Trzy lata później lista makrolidów została uzupełniona o oleandomycynę i spiramycynę.

Rozwój kolejnych generacji antybiotyków z tej serii wynikał z odkrycia działania wczesnych leków z tej grupy przeciwko Campylobacter, chlamydiom i mykoplazmom.

Dziś, prawie 70 lat po ich odkryciu, erytromycyna i spiramycyna są nadal obecne w schematach terapeutycznych. We współczesnej medycynie pierwszy z tych leków jest częściej stosowany jako lek z wyboru u pacjentów z indywidualną nietolerancją penicylin, drugi - jako środek wysoce skuteczny, charakteryzujący się długotrwałym działaniem przeciwbakteryjnym i brakiem działania teratogennego.

Oleandomycyna jest stosowana rzadziej o rząd wielkości: wielu ekspertów uważa ten antybiotyk za przestarzały.

Obecnie istnieją trzy generacje makrolidów; trwają badania nad właściwościami leków.

Zasady systematyzacji

Klasyfikacja leków zaliczanych do opisywanej grupy antybiotyków opiera się na budowie chemicznej, metodzie wytwarzania, czasie trwania ekspozycji i generacji leku.

Szczegóły dotyczące dystrybucji leków znajdują się w poniższej tabeli.

Powyższą klasyfikację należy uzupełnić o trzy punkty:

Na liście leków z tej grupy znajduje się takrolimus - lek, który ma w swojej strukturze 23 atomy i jednocześnie należy do leków immunosupresyjnych i omawianej serii.

Struktura azytromycyny zawiera atom azotu, więc lek jest azalidem.
Antybiotyki makrolidowe są pochodzenia naturalnego i półsyntetycznego.

Leki naturalne, oprócz tych już wymienionych w źródłach historycznych, obejmują midekamycynę i jozamycynę; do syntetyzowanych sztucznie - azytromycyny, klarytromycyny, roksytromycyny itp. Z ogólnej grupy wyróżniają się proleki o lekko zmodyfikowanej strukturze:

• estry erytromycyny i oleandomycyny, ich sole (propionyl, troleandomycyna, fosforan, chlorowodorek);
• sole estrowe pierwszego przedstawiciela serii makrolidów (estolan, acistrat);
• sole midekamycyny (miokamycyna).

ogólny opis

Wszystkie rozważane leki mają działanie bakteriostatyczne: hamują wzrost kolonii czynników zakaźnych poprzez zakłócanie syntezy białek w komórkach patogenów. W niektórych przypadkach specjaliści kliniki przepisują pacjentom zwiększone dawki leków: leki stosowane w ten sposób uzyskują działanie bakteriobójcze.

Antybiotyki makrolidowe charakteryzują się:

• szerokie spektrum działania na patogeny (wśród mikroorganizmów wrażliwych na leki - pneumokoki i paciorkowce, listeria i krętki, ureaplasma i szereg innych patogenów);
• minimalna toksyczność;
• wysoka aktywność.

Z reguły omawiane leki stosuje się w leczeniu infekcji narządów płciowych (kiła, chlamydia), chorób jamy ustnej o etiologii bakteryjnej (paradontoza, zapalenie okostnej) oraz układu oddechowego (koklusz, zapalenie oskrzeli, zapalenie zatok).

Skuteczność leków związanych z makrolidami została udowodniona w walce z zapaleniem mieszków włosowych i czyrakiem. Ponadto antybiotyki są przepisywane na:

• nieżyt żołądka i jelit;
• kryptosporydioza;
• nietypowe zapalenie płuc;
• trądzik (ciężka choroba).

W profilaktyce grupa makrolidów jest stosowana do odkażania nosicieli meningokoków podczas zabiegów chirurgicznych w jelicie dolnym.

Makrolidy - leki, ich charakterystyka, lista najpopularniejszych form uwalniania

Współczesna medycyna aktywnie wykorzystuje w schematach leczenia erytromycynę, klarytromycynę, ilozon, spiramycynę i szereg innych przedstawicieli rozważanej grupy antybiotyków. Główne formy ich wydania przedstawiono w poniższej tabeli.

Sieci apteczne oferują również konsumentom Sumamed w postaci aerozolu, liofilizat do infuzji, Hemomycynę - w postaci proszku do sporządzania roztworów iniekcyjnych. Maść erytromycyna jest pakowana w aluminiowe tuby. Ilozon jest dostępny jako czopek doodbytniczy.

Krótki opis popularnych narzędzi znajduje się w poniższym materiale.

Odporny na zasady i kwasy. Jest przepisywany głównie w chorobach narządów laryngologicznych, układu moczowo-płciowego i skóry.

Przeciwwskazane u kobiet w pozycji pozycyjnej i karmiących, a także u młodych pacjentów w wieku poniżej 2 miesięcy. Okres półtrwania wynosi 10 godzin.

Pod ścisłym nadzorem lekarza dopuszcza się stosowanie leku w leczeniu kobiet w ciąży (w trudnych przypadkach). Biodostępność antybiotyku zależy bezpośrednio od spożycia pokarmu, dlatego lek należy pić przed posiłkami. Wśród skutków ubocznych są reakcje alergiczne, upośledzenie funkcjonowania przewodu pokarmowego (w tym biegunka).

Inną nazwą leku jest midekamycyna.

Jest stosowany, jeśli pacjent ma indywidualną nietolerancję beta-laktamów. Jest przepisywany w celu stłumienia objawów dolegliwości dotykających skórę, narządy oddechowe.

Przeciwwskazania - ciąża, okres karmienia piersią. Zajmuje się pediatrią.

Josamycyna

Stosowany w leczeniu kobiet w ciąży, karmiących. W pediatrii jest stosowany w postaci zawieszenia. Może obniżyć ciśnienie krwi pacjenta. Przyjmuje się niezależnie od pory posiłku.

Łagodzi objawy chorób, takich jak zapalenie migdałków, zapalenie oskrzeli, furunculosis, zapalenie cewki moczowej itp.

Charakteryzuje się zwiększoną aktywnością przeciwko patogenom wywołującym procesy zapalne w przewodzie pokarmowym (m.in. Helicobacter pylori).

Biodostępność nie zależy od czasu przyjmowania pokarmu. Przeciwwskazania obejmują pierwszy trymestr ciąży, niemowlęctwo. Okres półtrwania jest krótki, mniej niż pięć godzin.

Oleandomycyna

Efekt stosowania leku nasila się, gdy dostanie się do środowiska zasadowego.

Działa, gdy:

• rozstrzenie oskrzeli;
• ropne zapalenie opłucnej;
• bruceloza;
• choroby górnych dróg oddechowych.

Lek nowej generacji. Kwasoodporny.

Budowa antybiotyku różni się od większości leków należących do opisywanej grupy. Stosowany w terapii osób zakażonych wirusem HIV zapobiega mykobakteriozie.

Okres półtrwania jest dłuższy niż 48 godzin; ta funkcja zmniejsza użycie leku do 1 p. / dzień.

Ilozon

Niezgodny z klindamycyną, linkomycyną, chloramfenikolem; zmniejsza skuteczność beta-laktamów i hormonalnych środków antykoncepcyjnych. W ciężkich przypadkach podaje się dożylnie. Nie jest stosowany w czasie ciąży, nadwrażliwości na składniki leku, w okresie laktacji.

Charakteryzuje się zdolnością do regulacji układu odpornościowego. Nie wpływa na płód w okresie ciąży, jest stosowany w leczeniu kobiet w ciąży.

Bezpieczny dla dzieci (dawkowanie ustala lekarz biorąc pod uwagę wagę, wiek pacjenta i stopień ciężkości choroby). Nie ulega metabolizmowi komórkowemu, nie ulega rozkładowi w wątrobie.

Zatrin, Linkomycyna, Klindamycyna, Sumamed

Makrolidy o niskiej toksyczności najnowszej generacji. Są aktywnie wykorzystywane w terapii dorosłych i małych (od 6 miesięcy) pacjentów, ponieważ nie mają znaczącego negatywnego wpływu na organizm. Charakteryzują się występowaniem długiego okresu półtrwania, w wyniku czego stosowane są nie więcej niż 1 raz w ciągu 24 godzin.

Makrolidy nowej generacji praktycznie nie mają przeciwwskazań, są dobrze tolerowane przez pacjentów przy stosowaniu w schematach terapeutycznych. Czas trwania leczenia tymi lekami nie powinien przekraczać 5 dni.

Funkcje aplikacji

Niemożliwe jest samodzielne stosowanie makrolidów w leczeniu chorób.

Należy pamiętać: stosowanie antybiotyków bez uprzedniej konsultacji z lekarzem to nieodpowiedzialność za swój stan zdrowia.

Większość leków z grupy charakteryzuje się znikomą toksycznością, ale nie należy ignorować informacji zawartych w instrukcjach stosowania leków makrolidowych. Zgodnie z adnotacją podczas używania narkotyków możesz doświadczyć:

W przypadku, gdy pacjent ma w wywiadzie indywidualną nietolerancję makrolidów, niemożliwe jest zastosowanie w leczeniu produktów leczniczych z tej serii.

Zabroniony:

• pić alkohol podczas leczenia;
• zwiększyć lub zmniejszyć przepisaną dawkę;
• pomiń przyjmowanie tabletek (kapsułki, zawiesiny);
• przestań brać bez ponownego wykonywania testów;
• stosować leki, które wygasły.

W przypadku braku poprawy, pojawienia się nowych objawów należy natychmiast skontaktować się z lekarzem.

Makrolidy najnowszej generacji to farmakologiczna grupa leków spokrewniona z antybiotykami. Działają niezwykle łagodnie, dlatego są niezbędne w leczeniu pacjentów ze skłonnością do alergii na Ciposfarynę czy Penicylinę, a także znajdują szerokie zastosowanie w pediatrii. W swej istocie makrolidy to antybiotyki o maksymalnym bezpieczeństwie dla zdrowia pacjenta.

Makrolidy nowej generacji doskonale zwalczają patogeny i infekcje chorobotwórcze. Efekt terapeutyczny uzyskuje się dzięki zdolności do zakłócania syntezy białek poprzez oddziaływanie na rybosomy komórkowe drobnoustrojów. Makrolidy posiadają tzw. Działanie immunomodulujące, co pozwala im wywierać korzystny wpływ na funkcjonowanie układu odpornościowego.

Rodzaje makrolidów

Istnieją trzy generacje makrolidów. Najnowsze to leki trzeciej generacji. Lista tych leków charakteryzuje się wysokim stopniem działania przeciwdrobnoustrojowego pomnożonym przez łagodny efekt:

1. Azytromycyna.
2. Fusidin.
3. Linkomycyna.
4. Sumamed.
5. Klindamycyna.
6. Zatrin.
7. Azithromax.
8. Zomax.

Makrolidy nowej generacji mają szerokie spektrum działania i są bezpieczne dla organizmu.

Z tego powodu leki z tej grupy farmakologicznej są aktywnie stosowane w leczeniu różnego rodzaju chorób zakaźnych u dzieci i dorosłych.

Wszystkie powyższe leki najnowszej generacji mają zdolność tłumienia następujących typów bakterii chorobotwórczych:

1. Listeria.
2. Niektóre rodzaje mikrobakterii.
3. Campylobacter.
4. Gardnerells.
5. Chlamydia.
6. Pałka krztuśca.
7. Staphylococci.
8. Mycoplasma.
9. Haemophilus influenzae.
10. Streptococci.
11. Czynniki wywołujące kiłę.

Dodatkowe zalety nowych makrolidów obejmują właściwości terapeutyczne:

1. Długi okres półtrwania.
2. Możliwość transportu bezpośrednio do ogniska zapalnego za pomocą leukocytów.
3. Możliwość skrócenia czasu trwania kuracji i częstotliwości zażywania leku. W większości przypadków makrolidy przyjmuje się raz dziennie przez 3-5 dni.
4. Brak możliwych reakcji alergicznych.
5. Brak negatywnego wpływu na pracę przewodu pokarmowego.

Z tego powodu mają ograniczony zakres przeciwwskazań i możliwych skutków ubocznych, stosuje się je w leczeniu dzieci w wieku od 6 miesięcy. Antybiotyki najnowszej generacji charakteryzują się niskim stopniem toksyczności iw większości przypadków są dobrze tolerowane przez pacjentów.

Wskazania do stosowania i przeciwwskazania

Makrolidy należące do najnowszej generacji leków są stosowane we współczesnej medycynie w leczeniu następujących chorób:

1. Przewlekłe zapalenie oskrzeli.
2. Zapalenie ozębnej.
3. Zapalenie wsierdzia.
4. Ostre zapalenie zatok.
5. Reumatyzm.
6. Mykobakterioza.
7. Zapalenie okostnej.
8. Toksoplazmoza.
9. Nieżyt żołądka i jelit.
10. Klęska skóry z trądzikiem w ciężkiej postaci.
11. Furunculosis.
12. Syfilis.
13. Paronychia.
14. Chlamydia.
15. Zapalenie mieszków włosowych.
16. Zapalenie ucha.
17. Błonica.
18. Zapalenie płuc.
19. Gruźlica.
20. Uszkodzenia dróg żółciowych.
21. Zapalenie sutek.
22. Zapalenie spojówek.
23. Wrzodziejące zmiany w przewodzie pokarmowym.
24. Trachoma.
25. Choroby zakaźne układu moczowo-płciowego.
26. Krztusiec.
27. Zapalenie gardła.
28. Zapalenie migdałków.

Makrolidy z ostatniego uwalniania różnią się od dwóch poprzednich wysokim stopniem wchłaniania do krwi, biologiczną przyswajalnością w przewodzie pokarmowym poprzez długotrwałe działanie niezależnie od posiłków.

Leki mają również znaczną stabilność w środowisku kwaśnym.

Jedną z charakterystycznych zalet leków najnowszej generacji jest zdolność do tłumienia atypowych drobnoustrojów oraz wysoki stopień aktywności wobec większości patogenów uzależniających od innych rodzajów antybiotyków.

Takie leki mają wyraźne działanie przeciwbakteryjne i przeciwzapalne.

Pomimo wyjątkowej skuteczności i bezpieczeństwa leków nowej generacji, w niektórych przypadkach zdecydowanie odradza się stosowanie makrolidów w celach terapeutycznych.

Przeciwwskazaniami do stosowania leków z przedstawionej grupy farmakologicznej są:

1. Ciąża.
2. Okres laktacji.
3. Pacjent ma mniej niż 6 miesięcy.
4. Indywidualna nietolerancja niektórych składników leku.
5. Przebieg leczenia lekami przeciwhistaminowymi.
6. Patologia nerek.
7. Ciężkie choroby i uszkodzenia wątroby.

Możliwe efekty uboczne

Makrolidy charakteryzują się minimalną listą możliwych skutków ubocznych w porównaniu z innymi rodzajami antybiotyków.

Jednak w niektórych przypadkach podczas leczenia tymi lekami u pacjentów mogą wystąpić następujące negatywne objawy:

1. Bóle głowy.
2. Uczucie dyskomfortu i ciężkości w jamie brzusznej.
3. Niestrawność.
4. Zawroty głowy.
5. Nudności.
6. Ataki wymiotów.
7. Biegunka.
8. Upośledzenie słuchu.
9. Pokrzywka.
10. Pojawienie się wysypki na skórze.
11. Zapalenie żyły.
12. Hollestaza.
13. Niedowidzenie.
14. Słabość.
15. Ogólne złe samopoczucie.

Jak brać makrolidy?

Rozważmy je bardziej szczegółowo:

1. Nie stosuj samoleczenia i postępuj zgodnie z zaleceniami lekarza.
2. Należy ściśle przestrzegać dawkowania leku.
3. Podczas kursu terapeutycznego powstrzymaj się od picia napojów alkoholowych.
4. Lek należy przyjmować godzinę przed posiłkiem lub dwie godziny po jedzeniu.
5. Tabletki należy popijać dużą ilością wody (co najmniej szklankę na dawkę).

Aby uniknąć rozwoju możliwych skutków ubocznych i osiągnąć jak najkorzystniejsze efekty, podczas leczenia makrolidami zaleca się pacjentom przestrzeganie pewnych zasad dotyczących podawania leków.