Preparati inhibitori fno. Inhibitori faktora nekroze tumora - moderni lijekovi za liječenje reumatoidnog artritisa Što rade za RA

U patogenezi RA od posebne je važnosti faktor nekroze tumora alfa (TNF-a), koji je najviše proučavan protuupalni citokin i smatra se ključnim posrednikom sistemske upale i imuno-upalnog procesa kod mnogih reumatskih bolesti. Ovaj citokin aktivno sudjeluje ne samo u razvoju upale, već i u vrućici, kaheksiji, sintezi proteina akutne faze, regulaciji kaskade citokina (IL-1, IL-6, IL-12, IL-15) i adhezijskim molekulama.

Prepoznavanje važne uloge TNF-a u patogenezi imunoupalnih bolesti dovelo je do razvoja monoklonskih antitijela usmjerenih na inhibiciju ovog citokina. Karakterizira ih visoka specifičnost, koja pruža selektivan učinak na određene veze u patogenezi imuno-upalnih bolesti i minimalno utječe na fiziološke mehanizme imunološkog sustava. Ova svojstva mogu značajno smanjiti rizik od neželjenih reakcija kada se koriste imunoaktivni lijekovi.

Od inhibitora TNF-a, etanercept i infliksimab su najčešće korišteni. Etanercept (Embrel) je sintetički protein koji se sastoji od izvanstaničnog dijela p75 TNF receptora vezanog za staničnu površinu i Fc fragmenta molekule IgG. Kada se ubrizga u tijelo (lijek se ubrizgava supkutano po 25 mg 2 puta tjedno ili 50 mg jednom tjedno), veže se na slobodni TNF-a i limfotoksin-a, blokirajući aktivaciju receptora za TNF-a. Što se tiče infliksimaba (Remicade), radi se o IgGl himernim monoklonskim antitijelima, koja su 75% ljudi i 25% miši. Ta se genetski inženjerska antitijela vežu s velikim afinitetom, avidnošću i specifičnošću na TNF-a i time inaktiviraju njegovo proupalno djelovanje. Da bi se povećala učinkovitost terapije infliksimabom i neutralizirala antitijela na ubrizgani strani protein, liječenje ovom BA u RA provodi se u kombinaciji s MT ili Lefom.

Trenutno se u kliničkoj praksi koriste brojni drugi inhibitori ovog proupalnog citokina - adalimumab koji sadrži potpuno humanizirana monoklonska antitijela na TNF, kao i certolizumab pegol (Fab fragmenti humaniziranih antitijela na TNF, u kombinaciji s polietilen glikolom (PEG)), golimumab ( potpuno humanizirana monoklonska antitijela na TNF) i drugi.

TNF-a sintetiziraju monociti, makrofagi i T stanice i ima širok spektar bioloških učinaka. Povećava ekspresiju stanične i vaskularne adhezijske molekule-1, koje sudjeluju u migraciji limfocita u upalnu zonu, aktivira proliferaciju limfocita i fibroblasta, stimulira sintezu prostaglandina, leukotriena, dušikovog oksida i matriksa metaloproteinaza, posebno kolagenaze, stromelizina. Ovaj citokin, aktivirajući transkripcijske faktore (prvenstveno nuklearni faktor kV), regulira aktivnost nekoliko gena koji kodiraju sintezu proupalnih citokina, kao što su IL-1,IL-6, faktor stimuliranja kolonija granulocita-makrofaga, interferon-y i proupalni kemokini (IL-8 ili RANTES), kao i drugi upalni medijatori. Uz to, djelujući na hepatocite, regulira odgovor akutne faze, povećavajući sadržaj C-reaktivnih i ostalih proteina akutne faze. TNF-a potiče sintezu slobodnih radikala kisika i inhibira apoptozu upalnih stanica.

E.L. Nasonov
GU Institut za reumatologiju, Ruska akademija medicinskih znanosti

Autoimune bolesti uključuju više od 80 nozoloških oblika i spadaju u najčešće i najteže ljudske bolesti. Incidencija autoimunih bolesti u populaciji doseže 8%. Autoimunost čini osnovu širokog spektra reumatskih bolesti, uključujući reumatoidni artritis (RA), sistemski eritematozni lupus (SLE), sistemsku sklerodermiju, sistemski vaskulitis itd. Za liječenje autoimunih bolesti općenito, a posebno reumatskih bolesti, širokog spektra lijekova s \u200b\u200bprotuupalnim ( glukokortikoidi - GC), citotoksična ili imunosupresivna (u malim dozama) aktivnost, od kojih je većina stvorena za liječenje malignih novotvorina ili suzbijanje odbacivanja transplantata. Racionalna primjena ovih lijekova u kombinaciji s izvantelesnim metodama pročišćavanja krvi tijekom razdoblja pogoršanja omogućila je značajno poboljšanje neposredne i dugoročne prognoze, ali u mnogim slučajevima ne dopušta kontrolu napredovanja bolesti, razvoj komplikacija opasnih po život ili je povezana s ozbiljnim nuspojavama.

Reumatoidni artritis (RA) najčešća je autoimuna reumatska bolest, čija prevalencija u populaciji doseže 1,0%, a ekonomski gubici za društvo usporedivi su s ishemijskom bolešću srca. Iako je značajan napredak postignut u liječenju RA krajem 20. stoljeća, farmakoterapija ove bolesti i dalje ostaje jedan od najtežih problema u kliničkoj medicini.

Trenutno su "zlatni" standard farmakoterapije RA metotreksat (MT) i leflunomid, čija djelotvornost i sigurnost udovoljavaju suvremenim kriterijima "medicine utemeljene na dokazima". Međutim, terapija "standardnim" DMARD-ovima (prvenstveno MT) u najučinkovitijim i najpodnošljivijim dozama, počevši od najranijeg razdoblja bolesti, doista je omogućila poboljšanje neposredne (suzbijanje boli i upale zglobova), pa čak i dugoročnu prognozu (smanjenje rizika od invaliditeta) kod mnogih pacijenata Međutim, općenito, rezultati liječenja RA donedavno nisu bili ohrabrujući. U otprilike polovice DMARD bolesnika kliničke manifestacije RA i napredovanje destruktivnog procesa u zglobovima nisu učinkovito kontrolirani, a često uzrokuju nuspojave koje ograničavaju mogućnost primjene ovih lijekova u dozama potrebnim za postizanje stabilnog kliničkog učinka.

Brzi napredak biologije i medicine krajem 20. stoljeća našao je svoj živopisni praktični odraz u širenju mogućnosti farmakoterapije za RA i druge upalne reumatske bolesti. Uz pomoć biotehnoloških metoda stvoreni su temeljno novi protuupalni lijekovi, objedinjeni općim pojmom "genetski inženjerski biološki agensi" ("bio-logika"), čija je upotreba, zahvaljujući dešifriranju ključnih mehanizama imunopatogeneze ove bolesti, teoretski dobro utemeljena i omogućila je značajno povećanje učinkovitosti RA farmakoterapije ... Među širokim spektrom "proupalnih" medijatora koji sudjeluju u razvoju RA, posebna se pažnja posvećuje faktoru nekroze tumora (TNF) -a, koji se smatra glavnim citokinom koji određuje razvoj sinovijalne upale i uništavanje kostiju posredovanih osteoklastima kod artritisa. Nije iznenađujuće da je upravo TNF-a trenutno najvažnija "meta" za takozvanu "anticitokinsku" terapiju RA i drugih upalnih bolesti zglobova kao što su ankilozirajući spondilitis i psorijatični artritis. To je poslužilo kao osnova za razvoj skupine lijekova - takozvanih inhibitora TNF-a, koji blokiraju biološku aktivnost ovog citokina u cirkulaciji i na staničnoj razini.

Najznačajnije kliničko iskustvo stečeno je s lijekom Infliximab (Remicade) - himernim monoklonskim antitijelima na TNF-a. Sljedeći predstavnik klase inhibitora TNF-a je adalimumab (Humira), prvi i zasad jedini lijek koji je potpuno ljudska rekombinantna monoklonska antitijela na TNF-a. Rezultati analize, koji udovoljavaju kriterijima "medicine utemeljene na dokazima", ukazuju da su infliksimab i adalimumab učinkoviti lijekovi za liječenje RA koji je otporan na terapiju "standardnim" DMARD-ovima, uključujući MT (slika 1). Uzimajući u obzir suvremeni koncept farmakoterapije RA, zasnovan na potrebi za ranom agresivnom terapijom, analiza rezultata korištenja infliksimaba i adalimumaba kao „prvih“ DMARD-ova (u kombinaciji s MT) u „ranom“ RA posebno je zanimljiva. Utvrđeno je da u bolesnika s „ranim“ RA na pozadini kombinirane terapije infliksimabom i MT ili adalimumabom i MT veći broj bolesnika uspijeva postići stanje „remisije“ i postići značajno usporavanje napredovanja zglobnog razaranja nego s monoterapijom MT.

Lik: 1.

Međutim, unatoč činjenici da su inhibitori TNF pokazali izuzetno visoku učinkovitost u RA u procesu kontroliranih studija, u stvarnoj kliničkoj praksi oko 30-40% bolesnika je "vatrostalno" na terapiju tim lijekovima, manje od polovice njih uspije postići potpunu ili djelomičnu remisiju , a otprilike trećina je prisiljena prekinuti liječenje zbog razvoja sekundarne neučinkovitosti ili nuspojava nakon 2-3 godine terapije (slika 2). Treba uzeti u obzir da liječenje inhibitorima TNF-a može biti popraćeno razvojem zaraznih komplikacija, prvenstveno infekcije tuberkulozom (slika 3).

Među raznim imunološkim poremećajima koji su temelj razvoja autoimunih bolesti, posebno je zanimljivo proučavanje nedostataka u regulaciji B-stanica, uključujući sa stajališta razvoja novih patogenetski potkrijepljenih pristupa liječenju (slika 4). Prisjetimo se da su limfociti B, stanice imunološkog sustava koje sudjeluju u razvoju i održavanju adaptivnog imuniteta, nastaju od hematopoetskih prekursora u koštanoj srži tijekom čovjekova života i sudjeluju u održavanju imunološke tolerancije na vlastite antigene (autoantigene). Neispravnost u toleranciji stanica dovodi do sinteze autoantitijela koja aktiviranjem efektorskih veza imunološkog odgovora potiču razvoj upale i uništavanje tkiva ljudskog tijela. Međutim, važnost B stanica u razvoju autoimunih bolesti nije ograničena na sintezu "patogenih" autoantitijela. Utvrđeno je da poremećaji u kostimulaciji B stanica limfocita T igraju temeljnu ulogu u razvoju autoimunih patoloških reakcija i mogu se razviti u najranijim fazama patološkog procesa prije kliničke manifestacije bolesti (slika 5). Eksperimentalni podaci ukazuju na temeljnu ulogu B-limfocita u imunopatogenezi RA (slike 6 i 7). U istraživanju eksperimentalnog artritisa kod miševa s teškom kombiniranom imunodeficijencijom (NOD-SCID), koji se razvija tijekom prijenosa sinovijalnog tkiva od bolesnika s aktivnim RA, pokazano je da su B - limfociti uključeni u aktivaciju CD4 + T - Th1 stanica u upaljenom sinovijalnom tkivu izvođenjem funkcija specifičnih stanica koje prezentiraju antigen. B - stanice koje sintetiziraju RF imaju jedinstvenu sposobnost interakcije s imunološkim kompleksima i "prezentiraju" širok raspon autoantigena, a aktivirane B - stanice izražavaju kostimulacijske molekule (B7 i CD40) potrebne za potpunu aktivaciju T stanica. Učinkovita uloga B stanica u razvoju zglobne destrukcije u RA, koja se ostvaruje sintezom "proupalnih" citokina (TNF, IL-1 i limfotoksin), kao i IL-6 i IL-10, koji imaju dodatni stimulativni učinak na B - limfociti. Uz to, prema kliničkim i epidemiološkim studijama, pacijenti s autoimunim reumatskim bolestima imaju povećani rizik od razvoja B-staničnih ne-Hodgkinovih limfoma. Sve to zajedno čini B stanice obećavajućim terapeutskim "ciljevima" za autoimune bolesti.

Lik: 4. U limfocitima

Lik: 5. Uloga B stanica u razvoju autoimunosti

Aktivacija T stanica u reumatoidnom sinoviju ovisi o B stanicama Seisuke Takemura, Piotr A. Klimiuk, Andrea Braun, Jörg J. Goronzy i Cornelia M. Weyand J Immunol 2001 167: 4710-4718.
B ćelije specifične za antigen potrebne su kao APC i ćelije koje stvaraju autoantitijela za indukciju ozbiljnog autoimunog artritisa Shannon K. O'Neill, Mark J. Shlomchik, Tibor T. Glant, Yanxia Cao, Paul D. Doodes i Alison Finnegan J Immunol 2005 174: 3781-3788.

Lik: 7. Aktivacija T stanica u reumatoidnom sinovijalnom tkivu ovisi o B stanicama

Prvi i zasad jedini lijek protiv B stanica koji je odobren za uporabu u kliničkoj praksi je rituksimab (Rituximab, MabThera "F. Hoffmann-La Roche Ltd.") - himerna monoklonska antitijela na CD20 antigen B stanica (slika 8). Lijek se koristi u medicini od 1997. godine za liječenje B staničnih ne-Hodgkinovih limfoma, a posljednjih godina i širokog spektra autoimunih bolesti.

Lik: 8. RITUXIMAB (Rituximab, MabThera, Roche)

Izbor molekule CD20 kao meta za monoklonska antitijela povezan je s obilježjima diferencijacije B stanica, koje u procesu sazrijevanja od matičnih stanica do plazma stanica prolaze kroz nekoliko uzastopnih faza, od kojih je svaka karakterizirana ekspresijom određenih membranskih molekula (slika 9). Ekspresija CD20 primjećuje se na membrani "ranih" i zrelih B-limfocita, ali ne i matičnih, "ranih" pre-B, dendritičnih i plazma stanica. stoga njihovo iscrpljivanje ne otkazuje regeneraciju bazena B-limfocita i ne utječe na sintezu "normalnih" antitijela u plazmatskim stanicama. Uz to, CD20 se ne oslobađa iz membrane B-limfocita i odsutan je u cirkulirajućem (topljivom) obliku koji bi potencijalno mogao ometati interakciju antitijela protiv CD20 s B stanicama. Vjeruje se da se sposobnost rituksimaba da eliminira B stanice ostvaruje kroz nekoliko mehanizama, uključujući staničnu citotoksičnost ovisno o komplementu i antitijelima, kao i indukciju apoptoze. Mehanizmi koji određuju visoku učinkovitost rituksimaba u RA i drugim autoimunim bolestima sažeti su na sl. deset.

Lik: 9. CD20: idealna meta za farmakološku intervenciju.

Lik: 10. Pretpostavljeni mehanizam djelovanja rituksimaba u autoimunim bolestima.

• Slabljenje antigen-prezentirajuće funkcije B stanica u odnosu na indukciju proliferacije i sintezu citokina pomoću CD4 + T stanica
• Uništavanje aberantnih klica: smanjenje stvaranja autoantigena specifičnih memorijskih B stanica, plazma stanica i sinteze antitijela
• Iscrpljivanje prekursora plazma stanica: suzbijanje sinteze antitijela i stvaranje imunološkog kompleksa
• Modulacija aktivnosti drugih autoreaktivnih stanica disfunkcijom T stanica
• Aktivacija T regulatornih stanica (CD4 + CD25 +)

Trenutno je u kliničkim studijama dokazana sposobnost učinkovite kontrole autoimunih patoloških stanja iscrpljivanjem (i / ili modulacijom funkcije) B stanica. O tome svjedoči visoka učinkovitost rituksimaba u RA, koji je poslužio kao osnova za registraciju lijeka za liječenje ove bolesti. Trenutno su provedene studije koje su u tijeku, a koje su potvrdile visoku učinkovitost rituksimaba u RA kod oba pacijenta otporna na terapiju "standardnim" DMARD-ovima i inhibitorima TNF-a (slika 11-13), što omogućava da se rituksimab smatra visoko učinkovitim osnovnim protuupalnim genetičkim inženjeringom biološki pripravak (slika 14) U ovom su slučaju ponovljeni tečajevi terapije rituksimabom jednako učinkoviti kao i prvi (slika 16-20), a terapijski učinak prvog tečaja traje u prosjeku 40-50 tjedana (slika 21). Ovi podaci pokazuju da primjena rituksimaba omogućuje maksimaliziranje individualizacije liječenja RA i time povećava učinkovitost i sigurnost farmakoterapije općenito. U pozadini ponovljenih tečajeva rituksimaba nije došlo do povećanja učestalosti nuspojava (slika 22), uključujući zarazne komplikacije (slike 23 i 24), a učestalost (i intenzitet) infuzijskih reakcija značajno se smanjila (slika 25).

Lik: 11. Program istraživanja rituksimaba u RA

Lik: 12.

Lik: 13. Učinkovitost rituksimaba u RA u randomiziranim kontroliranim ispitivanjima

Lik: 14. Rituksimab udovoljava kriterijima za genetski inženjerski biološki DMARD

Lik: 15. Ponovljeni tečajevi rituksimaba (rujan 2006.)

Lik: 16. Trajanje primjene rituksimaba

Lik: 17. Dinamika aktivnosti bolesti u bolesnika s neučinkovitošću inhibitora TNF-a

Lik: 18. Pacijenti (n \u003d 96) s neučinkovitošću inhibitora TNF: ACR (24 tjedna)

Lik: 19. Pacijenti (n \u003d 97) s neučinkovitošću inhibitora TNF: EULAR (24 tjedna)

Lik: 20. Pacijenti (n \u003d 57) s neefikasnošću DMARD-a: EULAR (24 tjedna)

Lik: 21. Prosječno vrijeme između tečajeva

Lik: 22. Nuspojave

Lik: 23. Infektivne komplikacije

Lik: 24. Učestalost zaraznih komplikacija

• 702 pacijenta (67%) imali su epizode\u003e 1 infekcije
• Najčešći URT, uključujući faringitis (32%) i urinarnu infekciju (11%)
• Nema oportunističkih infekcija, virusne reaktivacije ili tuberkuloze

Lik: 25. Učestalost akutnih infuzijskih reakcija

Nedavno je skupina uglednih europskih i američkih reumatologa razvila preporuke za uporabu rituksimaba u RA (slika 26), koje ističu da je glavna indikacija za trenutno imenovanje neučinkovitost inhibitora TNF-a. Uz to, rituksimab se može propisati pacijentima koji imaju kontraindikacije za liječenje inhibitorima TNF-a, posebno s limfoproliferativnim tumorima u anamnezi, kao i reumatoidnim vaskulitisom (slika 27). U bolesnika s neučinkovitim inhibitorima TNF-a, rituksimab u većoj mjeri suzbija aktivnost upale zglobova (smanjenje DAS28) nego zamjenu jednog inhibitora TNF-a drugim (slike 28. i 29.). Preliminarna analiza rezultata primjene rituksimaba u bolesnika s neučinkovitošću jednog inhibitora TNF-a ukazuje ne samo na kliničke, već i na značajne farmakoekonomske prednosti liječenja rituksimabom u usporedbi s imenovanjem drugog inhibitora TNF-a.

Lik: 27. Mjesto rituksimaba u liječenju reumatoidnog artritisa

Lik: 29. Dinamika aktivnosti bolesti tijekom liječenja rituksimabom u usporedbi s inhibitorima TNF-a

Na sl. 30 sažima glavne podatke o učinkovitosti lijeka u ovoj bolesti iz perspektive medicine utemeljene na dokazima.

Lik: 30. Učinkovitost rituksimaba u RA
Osnovne odredbe

• Monoterapija (Razina dokaza lb)
• Kombinirana terapija (Razina dokaza 1a)
• Učinkovitost i trajanje učinka kombinirane terapije viši su od učinka monoterapije (Razina dokaza lb)
• Za "odgovornike" trajanje učinka nakon jednog tečaja rituksimaba traje više od 6 mjeseci (Razina dokaza III)
• U bolesnika s nedovoljnim učinkom DMARD-a i inhibitora TNF-a, liječenje rituksimabom usporava napredovanje uništavanja zglobova (Razina dokaza lb)

Posljednjih godina kliničko se iskustvo brzo nakuplja u primjeni rituksimaba za liječenje drugih autoimunih bolesti kod ljudi, uključujući SLE, Sjogrenovu bolest, sistemski vaskulitis, idiopatske upalne miopatije, katastrofalni anti-fosfolipidni sindrom itd. (Slika 31.). Treba naglasiti da se rituksimab u većini slučajeva uspješno primjenjivao u bolesnika s vrlo teškom bolešću koji su bili otporni na standardnu \u200b\u200bglukokortikoidnu i citotoksičnu terapiju, intravenski imunoglobulin, izvantelesne metode pročišćavanja krvi, često iz zdravstvenih razloga.

Lik: 31. Bolesti kod kojih je dokazana djelotvornost rituksimaba

Nema sumnje da je rituksimab izuzetno učinkovit i relativno siguran lijek za liječenje RA i drugih teških autoimunih bolesti. Njegovo uvođenje u kliničku praksu s pravom se može smatrati velikim postignućem medicine na početku 21. stoljeća, koje ima ne samo važan klinički, već i teorijski značaj, jer pomaže u dešifriranju temeljnih veza u patogenezi autoimunih bolesti čovjeka. U stvari, rituksimab je utemeljitelj novog smjera u liječenju ljudskih imunoloških bolesti, koji se temelji na modulaciji veze B-stanica imunosti.

Dakle, početak 21. stoljeća obilježen je brzim napretkom u liječenju autoimunih reumatskih bolesti, prije svega RA. Uvođenje genetski inženjerskih bioloških sredstava omogućuje nam da se nadamo da će u bliskoj budućnosti izlječenje ili barem postizanje dugotrajne remisije kod pacijenata koji pate od ovih bolesti postati stvarnost.

KNJIŽEVNOST
1. Nasonov E.L. Farmakoterapija reumatoidnog artritisa - pogled u 21. stoljeće. Klin. medicina 2005; 6: 8-12
2. Nasonov E.L. Primjena infliksimaba (monoklonska antitijela na faktor nekroze tumora) u reumatologiji: novi dokazi. RMJ 2004; 20: 1123-1127
3. Nasonov E.L. Primjena infliksimaba (monoklonska antitijela na faktor nekroze tumora) u reumatologiji: novi dokazi. RMJ 2004; 20: 1123-1127
4. Nasonov E.L. Izgledi za upotrebu potpuno ljudskih monoklonskih antitijela na faktor tumorske nekroze (Adalimumab-Humira) u reumatoidnom artritisu. Klin Pharmacol. Farmakoterapija 2007; 1: 71-74
5. Furst DE, Breedveld FC, Kalden JR i sur. Ažurirana izjava konsenzusa o biološkim agensima za liječenje reumatskih bolesti, 2007 .; Ann Rheum Dis 2007; 66: 2-22
6. Nasonov EL. Izgledi za upotrebu monoklonskih antitijela na B-limfocite (rituksimab) u reumatoidnom artritisu. Klin. Pharmacol. terapija 2006; 1-5: 55-58 (prikaz, stručni)
7. Nasonov E.L. Novi smjerovi terapije za reumatoidni artritis: izgledi za upotrebu monoklonskih antitijela na B-limfocite (rituksimab). RMJ 2006; 25: 1778-1782
8. Smolen JS, Betteridge N, Breedveld FC, et al. Konsenzusna izjava o primjeni rituksimaba u bolesnika s reumatoidnim artritisom. Ann Rheum Dis 2007; 66: 143-150.
9. Finckh A, Ciurea A, Brulhart L, et al. Iscrpljivanje B stanica može biti učinkovitije od prelaska na alternativno sredstvo protiv čimbenika tumorske nekroze u bolesnika s reumatoidnim artritisom s neadekvatnim odgovorom na sredstva protiv tumorskih nekroza. Arthritis Rheum 2007; 56: 1417-1423
10. Soloviev S.K., Kotovskaya M.A., Nasonov E.L. Rituksimab u liječenju sistemskog eritemskog lupusa. RMJ 2005; 13: 1731-1735
11. Nasonov E.L. Izgledi za uporabu rituksimaba u ljudskim autoimunim bolestima. RMJ, 2007 .; 15 (26): 1958.-1963

Faktor nekroze tumora alfa (TNF-) protein je 157 aminokiselina. To je prvi multifunkcionalni citokin iz obitelji TFN čija su svojstva utvrđena za liječenje raka. Njegovu biološku aktivnost reguliraju TNF-alfa topljivi receptori 1 i 2.

Prirodni učinak izravno se izražava poticanjem proizvodnje interleukina-1, koji je sposoban prepoznati zdrave i onkološke strukture na staničnoj razini. S tim u vezi, faktor nekroze tumora-alfa utječe na onkološku stanicu kroz njezinu površinu.

TNF-alfa u tijelu uglavnom proizvode aktivni makrofagi, T-limfociti i prirodne stanice ubojice zahvaćenih tkiva. Igra ključnu ulogu u apoptozi i proliferaciji stanica.

Međutim, utjecaj ovog prirodnog elementa usko je povezan s toksičnošću tvari. Stoga se trenutno koriste učinkovitije i manje toksične varijante faktora nekroze tumora, na primjer, poput Thymosin-alpha. Onkolozi također razvijaju načine za izravno opskrbu faktora nekroze tumorom, bez utjecaja na druga tkiva i bez uključivanja u opći krvotok.

Faktor nekroze tumora-alfa i karcinomi

Do danas, utjecaj ovog elementa, kao i njegovih antagonista i sljedećih bioloških elemenata, na takve oblike onkoloških lezija kao što su:

Maligni tumori želuca i dojke:

Faktor nekroze tumora-alfa dovodi do smrti potencijalno stanica karcinoma.

Karcinom pluća koji nema malih stanica:

TNF-alfa štiti tijelo od utjecaja raznih patogena, čime sprječava nastanak bolesti.

Sarkom i melanom:

Kod ovih vrsta karcinoma, posebno učinkovit faktor nekroze tumora-alfa rekombinant.

Rak maternice i jajnika:

Oni su također osjetljivi na ovaj element.

Zbog svoje sposobnosti da uništi opskrbu tumora krvlju, faktor nekroze tumora-alfa također se može koristiti za kliničku terapiju metastatskog karcinoma.

Droge

Faktor nekroze tumora-alfa odnosi se na citokine. Sposobni su ometati aktivnost tumora ne samo suprotstavljanjem abnormalnim stanicama, već i kombiniranjem s glavnim staničnim mehanizmima. Stoga se pri stvaranju lijekova koriste sljedeće vrste lijekova koje predstavljaju inhibitori TNF:

1. Monoklonska antitijela (Infliximab, adalimumab Humira, rituximab, predstavljen lijekom Rituxan);
2. Rekombinantni proteini, koji uključuju domene imunoglobulina i TNF receptore, posebno interferon-1 i 2 (etanercept "Enbrel", golimumab "Simponi").

Među ruskim lijekovima iz grupe citokina ističu se "Refnot", "Reaferon", "Roferon", "Intron" i drugi.

Cijena

Troškovi lijekova iz skupine citokina izravno ovise o zemlji proizvođača. Lijekovi europskog i američkog podrijetla bit će puno skuplji od ruskih i ukrajinskih.

Međutim, to uopće ne znači da će se domaći farmaceutski proizvodi razlikovati u specifičnosti svog djelovanja od uvoznih. Tako, na primjer, procijenimo usporedne cijene pakiranja lijeka istog kapaciteta od 100 tisa. jedinice:

• pripravci koji sadrže monoklonska antitijela (Rusija): 1 bočica - od 1500 rubalja. do 2.000 rubalja; 5 boca - od 10 000 rubalja. do 12.000 rubalja;
• lijekovi s monoklonskim antitijelima (Ukrajina): 1 bočica - od 500 UAH. do 800 UAH; za 5 boca cijena je od 2000 UAH. do 3500 UAH;
• rekombinantni: trošak u Rusiji za jednu bocu iznosi od 2000 rubalja. do 3000 RUB U Ukrajini je cijena viša: od 1000 UAH. do 1800 UAH što je povezano s potrebom za prijevozom;
• cijena uvezenih lijekova koji sadrže faktor nekroze tumora-alfa po bočici kreće se od 1000 USD. do 1300 USD

Gdje kupiti faktor nekroze tumora-alfa?

Lijekovi s faktorom nekroze-alfa dostupni su u gotovo svim zemljama svijeta. U domaćoj farmakologiji lijekovi citokinske skupine prodaju se u ljekarnama u velikim gradovima. No, u većini slučajeva lijekovi se daju pacijentu samo na temelju liječničkog recepta i prethodne narudžbe.

Pacijenti u zemljama ZND-a mogu kupiti lijek od ruskog proizvođača, jer je cijena uvezenih lijekova nekoliko puta veća.

Enbrel (Etanercept) - indikacije, kontraindikacije, doziranje

Indikacije za uporabu lijeka ENBREL

Reumatoidni artritis

U kombinaciji s metotreksatom, Enbrel je indiciran za odrasle u liječenju umjerenog do teškog aktivnog reumatoidnog artritisa, kada je odgovor na osnovne protuupalne lijekove (DMARD), uključujući metotreksat, bio neadekvatan.

Enbrel se može propisati kao monoterapija u slučaju neučinkovitosti ili netolerancije na metotreksat.

Enbrel je indiciran za liječenje teškog, aktivnog i progresivnog reumatoidnog artritisa u odraslih osoba koje prethodno nisu primale terapiju metotreksatom.

Juvenilni idiopatski poliartritis

Liječenje aktivnog juvenilnog idiopatskog poliartritisa u djece i adolescenata u dobi od 4 do 17 godina koja nisu imala dovoljnu učinkovitost ili netoleranciju na metotreksat.

Psorijatični artritis

Liječenje aktivnog i progresivnog psorijatičnog artritisa u odraslih kada je odgovor na terapiju NSAID-om bio neadekvatan.

Ankilozantni spondilitis

Liječenje odraslih s teškim aktivnim ankilozirajućim spondilitisom u kojih se konvencionalna terapija nije značajno poboljšala.

Liječenje odraslih s umjerenom do teškom psorijazom koje su kontraindicirane ili netolerantne na drugu sistemsku terapiju, uključujući ciklosporin, metotreksat ili PUVA terapiju.

Liječenje djece u dobi od 8 godina i starijih s teškom kroničnom psorijazom koja su imala netoleranciju ili nedovoljan odgovor na drugu sistemsku ili fototerapiju.

Kontraindikacije za uporabu ENBREL-a

• sepsa ili rizik od sepse;
• aktivna infekcija, uključujući kronične ili lokalizirane infekcije (uključujući tuberkulozu);
• trudnoća;
• razdoblje laktacije;
• djeca mlađa od 3 godine (otopina sadrži benzil alkohol);
• preosjetljivost na etanercept ili bilo koju drugu komponentu oblika doziranja.

Lijek treba oprezno propisivati \u200b\u200bkod demijelinizirajućih bolesti, kongestivnog zatajenja srca, stanja imunodeficijencije, diskrazije krvi, bolesti koje predisponiraju za razvoj ili aktivaciju infekcija (dijabetes melitus, hepatitis).

Režim doziranja

Lijek se primjenjuje supkutano. Liječenje Enbrelom treba propisati i nadzirati liječnik s iskustvom u dijagnozi i liječenju reumatoidnog artritisa, juvenilnog idiopatskog poliartritisa, psorijatičnog artritisa, ankilozirajućeg spondilitisa ili psorijaze.

Enbrel u obliku doze, liofilizat za pripremu otopine, u dozi od 25 mg preporučuje se pacijentima koji teže manje od 62,5 kg, uključujući djecu.

Prije pripreme rekonstituirane otopine, početne i naknadne primjene lijeka, potrebno je pažljivo proučiti upute za njegovu uporabu, koja je na kraju ovog odjeljka.

Odrasli

Za psorijazu, preporučena doza je 25 mg dva puta tjedno ili 50 mg jednom tjedno. Alternativno, možete propisivati \u200b\u200bEnbrel 50 mg 2 puta tjedno ne više od 12 tjedana. Ako je potrebno nastaviti s liječenjem, Enbrel se može propisati u dozi od 25 mg 2 puta tjedno ili 50 mg 1 put tjedno. Terapiju lijekom Enbrel treba nastaviti dok se ne postigne remisija, obično ne više od 24 tjedna. Primjenu lijeka treba prekinuti ako nakon 12 tjedana liječenja nema pozitivne dinamike simptoma.

Ako je potrebno ponovno primijeniti Enbrel, treba poštivati \u200b\u200btrajanje gore navedenog liječenja. Preporuča se propisivanje doze od 25 mg dva puta tjedno ili 50 mg jednom tjedno.

Trajanje terapije kod nekih bolesnika može premašiti 24 tjedna.

U starijih bolesnika (65 godina i više) nema potrebe za prilagodbom doze ni načina primjene.

Kod juvenilnog idiopatskog artritisa kod djece u dobi od 4 godine i starije, doza se određuje brzinom od 0,4 mg / kg tjelesne težine (maksimalna pojedinačna doza od 25 mg). Lijek se primjenjuje 2 puta tjedno u razmacima od 3-4 dana između doza.

Kod psorijaze u djece u dobi od 8 godina i više, doza se određuje brzinom od 0,8 mg / kg tjelesne težine (maksimalna pojedinačna doza od 50 mg). Lijek se daje jednom tjedno dok se ne postigne remisija, obično ne više od 24 tjedna. Liječenje lijekom treba prekinuti ako nakon 12 tjedana terapije nema pozitivne dinamike simptoma.

Ako je potrebno ponovno primijeniti Enbrel, treba poštivati \u200b\u200bgore navedeno trajanje liječenja. Doza lijeka je 0,8 mg / kg tjelesne težine (maksimalna pojedinačna doza od 50 mg) jednom tjedno. U nekim slučajevima trajanje liječenja može biti duže od 24 tjedna.

U slučaju oštećenja funkcije bubrega i jetre, nema potrebe za prilagodbom doze.

Uvjeti upotrebe lijeka

Priprema za injekciju

Ovaj se lijek ne smije miješati u istoj štrcaljki ili bočici s bilo kojim drugim lijekom!

Za upute o skladištenju Enbrela, uključujući rekonstituiranu otopinu, pogledajte odjeljak Uvjeti skladištenja.

Odaberite čistu, dobro osvijetljenu, ravnu radnu površinu. Izvadite jednu ladicu s injekcijskim setom Enbrel iz hladnjaka. Vratite ostale ladice u hladnjak. Preostala ladica trebala bi sadržavati sve predmete potrebne za jedno ubrizgavanje. Te su stavke navedene u nastavku. Koristite samo navedene stavke. Nemojte koristiti nikakve druge šprice.

• 1 bočica koja sadrži Enbrel liofilizat;
• 1 štrcaljka napunjena prozirnim, bezbojnim otapalom;
• 2 prazne šprice;
• 5 igala;
• 6 alkoholnih maramica.

Ako ladica ne sadrži niti jedan od navedenih predmeta, nemojte je koristiti.

Provjerite je li pamučni tampon pripremljen za uporabu nakon injekcije. Provjerite datume valjanosti na naljepnicama bočice i šprice. Ne smiju se koristiti nakon mjeseca i godine naznačenih u odjeljku Datum isteka.

Priprema doze Enbrel za injekciju

Izvadite bocu Enbrela iz pladnja. Uklonite plastičnu kapicu s bočice Enbrel. Ne uklanjajte aluminijski prsten oko vrata boce ili gumeni čep. Obrišite gumeni čep na boci novom alkoholnom maramicom. Nakon čišćenja alkoholom, ne dodirujte čep rukama i ne dopustite da dođe u kontakt s bilo kojom površinom.

Stavite bocu u uspravni položaj na čistu, ravnu površinu.

Odvrnite poklopac sa šprice s otapalom ne dodirujući vrh štrcaljke niti dopuštajući da dođe u kontakt s bilo kojom površinom.

Stavljanje igle na špricu

Da bi zadržala sterilnost, igla je stavljena u plastičnu foliju. Izvadite jednu od igala iz pladnja. Razbijte brtvu na paketu igle savijajući duži kraj gore-dolje dok se ne slomi. Uklonite kratki, široki kraj plastične folije. Držeći iglu i paket u jednoj ruci, umetnite vrh štrcaljke u otvor za iglu i spojite ga s iglom okrećući štrcaljku u smjeru kazaljke na satu dok igla potpuno ne sjedne.

Pažljivo uklonite plastični poklopac s igle. Da biste izbjegli oštećenje igle, nemojte savijati ili uvrtati čep prilikom uklanjanja.

Dodavanje otapala u prah

U bočicu, uspravno na ravnoj površini, umetnite iglu štrcaljke okomito prema dolje kroz središnji prsten gumenog čepa na bočici. Ako je igla pravilno umetnuta, osjeća se lagani otpor, a zatim "umakanje" dok igla prolazi kroz središte čepa. Nemojte umetati iglu u bočicu pod kutom, jer to može dovesti do savijanja i / ili nepropisnog dodavanja otapala u bočicu.

Pritisnite vrlo polako na klip štrcaljke dok sve otapalo ne bude u bočici. To će spriječiti stvaranje pjene (mnogo mjehurića). Nakon dodavanja otapala u Enbrel, klip se može spontano pomicati prema gore.

Izvadite štrcaljku koja sadrži otapalo i iglu iz bočice i bacite.

Lagano protresite bocu kružnim pokretima da se prašak otopi. Ne tresti bocu. Pričekajte dok se prah potpuno ne otopi (obično manje od 10 minuta). Otopina treba biti bistra ili blago opalescentna, može biti bezbojna ili blijedožuta, bez grudica, pahuljica ili čestica. U boci može ostati nešto pjene - to je dopušteno.

Nemojte injektirati Enbrel ako se sav prašak u bočici nije otopio u 10 minuta. Započnite s drugom ladicom.

Skup otopina lijeka Enbrel iz bočice

Količinu otopine koju treba izvući iz bočice određuje ljekar koji dolazi.

Izvadite jednu praznu štrcaljku iz ladice i uklonite plastičnu foliju s nje.

Pričvrstite novu iglu s ladice na praznu štrcaljku na isti način kao za štrcaljku za razrjeđivanje (pogledajte Stavljanje igle na štrcaljku).

U bočicu s Enbrelom, koji stoji na ravnoj površini, umetnite iglu štrcaljke okomito prema dolje kroz središnji krug gumenog čepa na bočici. Ne stavljajte iglu u bočicu pod kutom, jer to može dovesti do pregiba igle i / ili do pogrešnog sakupljanja otopine iz bočice.

Bez uklanjanja igle, okrenite bočicu naopako i držite je u visini očiju. Polako povucite klip štrcaljke i u nju uvucite potrebnu količinu tekućine.

Kako se razina tekućine u štrcaljki smanjuje, možda će biti potrebno djelomično izvući iglu iz bočice tako da je vrh igle u tekućini.

Bez uklanjanja igle, provjerite ima li mjehurića zraka u štrcaljki. Lagano tapkajte špricu da pomičete mjehuriće zraka prema šprici bliže igli. Polako pritiskajući klip, ispustite mjehuriće zraka iz šprice u bočicu. Ako se u to vrijeme dio tekućine slučajno istisne u bočicu, polako povucite klip prema sebi i povucite tekućinu natrag u špricu. Izvucite sadržaj cijele bočice u špricu, osim ako nije drugačije naznačeno. Za djecu uzmite samo dio sadržaja bočice prema uputama pedijatra. Nakon biranja Enbrela iz bočice, u štrcaljki se može nalaziti određena količina zraka.

Izvadite iglu iz šprice. Ako se nakupio višak otopine, nemojte ponovno unositi iglu izvučenu iz bočice. Ako u štrcaljki ima viška otopine, držite štrcaljku okomito iglom u visini očiju, pritisnite klip i ispustite suvišnu količinu otopine dok se ne dobije potreban volumen. Izvadite i bacite iglu.

Izvadite novu iglu iz ladice i pričvrstite je na štrcaljku kako je gore opisano (pogledajte Stavljanje igle na štrcaljku). Ovom iglom ubrizgajte Enbrel.

Odabir mjesta injekcije

Tri su područja na kojima se preporučuje ubrizgavanje Enbrela: prednja površina srednje trećine bedra; prednji trbušni zid, isključujući područje pupka promjera 5 cm od pupka; vanjska površina ramena. Kad se samostalno dajete, nemojte koristiti vanjsko rame.

Svaka sljedeća primjena lijeka treba provoditi na drugom području. Udaljenost između mjesta uboda treba biti najmanje 3 cm. Ne ubrizgavajte lijek u područja na kojima je koža bolna, oštećena, zadebljala ili pocrvenjela. Izuzmite područja s ožiljcima ili strijama. (Pogodno je zabilježiti mjesta na kojima su već izvršene injekcije). Ne ubrizgavajte lijek izravno u područja koja su podignuta iznad površine kože, zadebljala, pocrvenjela ili u lezije s ljuskanjem („psorijatični plakovi“).

Priprema mjesta injekcije i primjena otopine Enbrel

Držeći štrcaljku s iglom prema gore, uklonite iz nje mjehuriće zraka, polako pritiskajući klip za njihovo izbacivanje.

Mjesto injekcije Enbrela tretirajte alkoholnom salvetom. Ne dodirujte tretirano područje kože do trenutka injekcije.

Nakon što se tretirana površina kože osuši, jednom rukom uzmite kožu u nabor. Drugom rukom uzmite špricu poput olovke.

Brzim, kratkim pokretom ubacite iglu do kraja u kožu pod kutom od 45 ° do 90 °. Ne ubacujte iglu presporo ili prekomjerno.

Nakon što igla u potpunosti uđe u kožu, otpustite nabor kože. Slobodnom rukom pridržite podnožje štrcaljke da se ne pomakne. Zatim, pritiskajući klip, polako ravnomjerno uvodite cijelu otopinu.

Nakon pražnjenja štrcaljke izvadite iglu iz kože. Uklonite iglu pod istim kutom kao i umetanje.

Nemojte brisati mjesto injekcije. Ako je potrebno, možete primijeniti flaster na mjesto injekcije.

Pohrana otopine Enbrel između injekcija

Kada se koriste dvije doze iz jedne bočice Enbrela, otopinu lijeka između prve i druge primjene treba čuvati u hladnjaku (2 ° -8 ° C). Bočicu treba čuvati uspravno između davanja.

Svaka bočica Enbrela, nakon otapanja 25 mg liofilizata u 1 ml otapala, treba koristiti za najviše dvije injekcije istom pacijentu.

Ponovno uzorkovanje iz bočice pripremljene otopine lijeka Enbrel

Izvadite otopinu Enbrel iz hladnjaka. Pričekajte 15-30 minuta da otopina Enbrela u bočici dosegne sobnu temperaturu. Enbrel nemojte zagrijavati na bilo koji drugi način (na primjer, nemojte ga zagrijavati u mikrovalnoj pećnici ili vrućoj vodi).

Novom alkoholnom maramicom obrišite čep na boci Enbrel. Nakon obrade alkoholom, ne dodirujte čep rukama i ne dopustite da dođe u kontakt s bilo kojom površinom.

Da biste pripremili drugu dozu Enbrela iz bočice, slijedite upute u odjeljku "Skupina otopine Enbrel iz bočice" pomoću nove prazne šprice, igala i maramica iz ladice.

Ako u boci nema dovoljno otopine za drugu dozu lijeka, bacite bocu i započnite s novom ladicom.

Nakon biranja druge doze Enbrela iz bočice, uklonite bočicu (čak i ako je preostalo malo otopine).

Recikliranje

Nemojte ponovno koristiti štrcaljku i iglu! Nikad ne stavljajte poklopac na iglu. Odložite iglu i štrcaljku prema uputama.

Remicade (Infliximab) - indikacije, kontraindikacije, doziranje

Indikacije za uporabu REMICADE®

• reumatoidni artritis. Liječenje bolesnika s aktivnim reumatoidnim artritisom koji su prethodno bili liječeni antireumatskim lijekovima koji modificiraju bolest, uključujući metotreksat, bilo je neučinkovito, kao i liječenje bolesnika s teškim progresivnim reumatoidnim artritisom u aktivnom obliku koji prethodno nisu liječeni metotreksatom ili drugim lijekovima koji modificiraju bolest antireumatski lijekovi. Liječenje se provodi u kombinaciji s metotreksatom. Kombinirani tretman s Remicade® i metotreksatom pomaže smanjiti simptome bolesti, poboljšati funkcionalno stanje i usporiti napredovanje oštećenja zglobova;
• crohnova bolest u odraslih. Liječenje bolesnika u dobi od 18 godina i starijih s aktivnom Crohnovom bolešću, umjerenom ili teškom, uklj. s stvaranjem fistula, s neučinkovitošću, netolerancijom ili u prisutnosti kontraindikacija za standardnu \u200b\u200bterapiju, uključujući kortikosteroide i / ili imunosupresive (u fistuloznom obliku - antibiotici, imunosupresivi i drenaža). Liječenje Remicadeom® pomaže u smanjenju simptoma bolesti, postizanju i održavanju remisije, zacjeljivanju sluznice i zatvaranju fistula, smanjenju broja fistula, smanjenju doze ili otkazivanju GCS-a, poboljšanju kvalitete života pacijenata;
• crohnova bolest u djece i adolescenata. Liječenje bolesne djece i adolescenata u dobi od 6 do 17 godina, s aktivnom Crohnovom bolešću, umjerenom ili teškom, s neučinkovitošću, netolerancijom ili kontraindikacijama na standardnu \u200b\u200bterapiju, uključujući GCS i / ili imunosupresive. Liječenje Remicadeom® pomaže smanjiti simptome bolesti, postići i održati remisiju, smanjiti dozu ili otkazati GCS, poboljšati kvalitetu života pacijenata;
• ulcerozni kolitis. Liječenje bolesnika s ulceroznim kolitisom u kojih tradicionalna terapija nije bila dovoljno učinkovita. Liječenje Remicadeom® promiče zacjeljivanje crijevne sluznice, smanjenje simptoma bolesti, smanjenje doze ili otkazivanje GCS-a, smanjenje potrebe za stacionarnim liječenjem, uspostavljanje i održavanje remisije, poboljšanje kvalitete života pacijenata;
• ankilozantni spondilitis. Liječenje bolesnika s ankilozirajućim spondiloartritisom s ozbiljnim aksijalnim simptomima i laboratorijskim znakovima upalne aktivnosti koji nisu reagirali na standardnu \u200b\u200bterapiju. Liječenje Remicadeom® omogućuje vam smanjenje simptoma bolesti i poboljšanje funkcionalne aktivnosti zglobova;
• psorijatični artritis. Liječenje bolesnika s progresivnim aktivnim psorijatičnim artritisom. Liječenje Remicadeom® omogućuje vam postizanje smanjenja simptoma artritisa i poboljšanje funkcionalne aktivnosti bolesnika, kao i smanjenje težine psorijaze prema PASI indeksu (uzima u obzir područje kožnih lezija i težinu simptoma);
• psorijaza. Liječenje bolesnika s teškom psorijazom koji su predmet sistemske terapije, kao i bolesnika s umjerenom psorijazom s neučinkovitošću ili kontraindikacijama za PUVA terapiju. Liječenje Remicade®-om dovodi do smanjenja upale u epidermi i do normalizacije procesa diferencijacije keratinocita.

Kontraindikacije za uporabu REMICADE®

• teški zarazni proces (na primjer, sepsa, apsces, tuberkuloza ili druga oportunistička infekcija);
• umjereno ili ozbiljno zatajenje srca;
• trudnoća;
• razdoblje dojenja;
• djeca i adolescenti do 18 godina;
• djeca mlađa od 6 godina (s Crohnovom bolešću);
• preosjetljivost na infliksimab, druge mišje proteine, kao i na bilo koju komponentu lijeka.

Režim doziranja

Primjenu Remicade®-a trebali bi nadzirati liječnici s iskustvom u dijagnozi i liječenju reumatoidnog artritisa, ankilozirajućeg spondilitisa, psorijatičnog artritisa ili upalnih bolesti crijeva.

Lijek se daje intravenskim kapanjem najmanje 2 sata, brzinom ne većom od 2 ml / min, pomoću infuzijskog sustava s ugrađenim sterilnim filterom bez pirogena s niskom aktivnošću vezanja na proteine \u200b\u200b(veličina pora ne veća od 1,2 μm).

Liječenje reumatoidnog artritisa

Početna pojedinačna doza Remicade® je 3 mg / kg. Tada se lijek daje u istoj dozi 2 tjedna i 6 tjedana nakon prve injekcije (početna faza liječenja), a zatim svakih 8 tjedana (faza održavanja liječenja). Ako nakon 12 tjedana liječenja nema učinka, treba razmotriti uputnost nastavka terapije. Liječenje Remicadeom® treba provoditi istovremeno s primjenom metotreksata.

Liječenje teške do umjerene aktivne Crohnove bolesti u odraslih

Remicade® se primjenjuje u obliku pojedinačne doze od 5 mg / kg. Ako u roku od 2 tjedna nakon prve injekcije nema učinka, ponovno imenovanje lijeka Remicade® ne čini se prikladnim. Za pacijente koji su imali pozitivan učinak nakon prve primjene Remicade®-a, liječenje se može nastaviti, dok treba odabrati jednu od dvije moguće strategije liječenja:

• lijek se daje u istoj dozi 2 tjedna i 6 tjedana nakon prve injekcije, a zatim svakih 8 tjedana; u fazi održavanja liječenja neki će pacijenti možda trebati povećati dozu na 10 mg / kg kako bi postigli učinak liječenja;
• lijek se daje u istoj dozi samo u slučaju recidiva bolesti, pod uvjetom da od prve primjene nije prošlo više od 16 tjedana (zbog povećanog rizika od razvoja alergijskih reakcija odgođenog tipa).

Ukupno trajanje liječenja Remicade® određuje ljekar koji dolazi.

Liječenje teške do umjerene težine aktivne Crohnove bolesti u djece i adolescenata u dobi od 6 do 17 godina uključujući

Početna doza Remicade® je 5 mg / kg. Tada se lijek daje u istoj dozi 2 tjedna i 6 tjedana nakon prve injekcije, a zatim svakih 8 tjedana. U nekih pacijenata može biti potrebno povećanje doze do 10 mg / kg da bi se postigao učinak liječenja. Liječenje Remicadeom® treba provoditi istovremeno s upotrebom imunomodulatora - 6-merkaptopurina, azatioprina ili metotreksata. U nedostatku učinka liječenja u roku od 10 tjedana, ne preporučuje se daljnja primjena Remicade®. Ako postoji odgovor na terapiju Remicade®, ukupno trajanje liječenja određuje ljekar koji dolazi.

Liječenje Crohnove bolesti stvaranjem fistule u odraslih

Remicade® se daje u jednoj dozi od 5 mg / kg, a zatim se lijek daje u istoj dozi 2 tjedna i 6 tjedana nakon prve primjene. U nedostatku učinka nakon uvođenja ove tri doze, nastavak liječenja Remicade® čini se neprimjerenim. Ako postoji učinak, liječenje se može nastaviti, dok treba odabrati jednu od dvije moguće mogućnosti liječenja:

• lijek se daje u istoj dozi 2 tjedna i 6 tjedana nakon prve injekcije, a zatim svakih 8 tjedana;
• lijek se daje više puta u istoj dozi - u slučaju recidiva bolesti, pod uvjetom da nakon prve injekcije ne prođe više od 16 tjedana (zbog povećanog rizika od razvoja alergijskih reakcija odgođenog tipa).

Ukupno trajanje liječenja Remicade® određuje ljekar koji dolazi.

Nije bilo usporednih studija ove dvije mogućnosti liječenja Crohnove bolesti. Dostupni podaci o primjeni lijeka za drugu strategiju liječenja - ponovnu primjenu u slučaju recidiva - ograničeni su.

Liječenje ulceroznog kolitisa

Početna doza lijeka je 5 mg / kg. Tada se lijek daje u istoj dozi 2 tjedna i 6 tjedana nakon prve injekcije, a zatim svakih 8 tjedana. U nekih se bolesnika može postići povećanje doze do 10 mg / kg. Dostupni podaci ukazuju na početak učinka terapije do 14 tjedana. Ako tijekom tog vremena učinak nije nastupio, treba pažljivo odvagnuti pitanje korisnosti nastavka liječenja. Ako postoji odgovor na terapiju, ukupno trajanje liječenja Remicade® određuje ljekar koji dolazi.

Liječenje ankilozirajućeg spondilitisa

Početna doza Remicade® je 5 mg / kg. Tada se lijek daje u istoj dozi 2 tjedna i 6 tjedana nakon prve injekcije, a zatim svakih 6-8 tjedana. Ako tijekom 6 tjedana (nakon dvije doze) nema učinka, ne preporučuje se nastavak liječenja.

Liječenje psorijatičnog artritisa

Početna doza Remicade® je 5 mg / kg. Tada se lijek daje u istoj dozi 2 tjedna i 6 tjedana nakon prve injekcije, a zatim svakih 6-8 tjedana. Liječenje se može provoditi u kombinaciji s metotreksatom ili bez metotreksata (u slučaju netolerancije ili u prisutnosti kontraindikacija), ukupno trajanje liječenja određuje ljekar koji dolazi.

Liječenje psorijaze

Početna doza Remicade® je 5 mg / kg. Tada se lijek daje u istoj dozi 2 tjedna i 6 tjedana nakon prve injekcije, a zatim svakih 8 tjedana. Ako 14 tjedana nema učinka (nakon uvođenja četiri doze), ne preporučuje se nastavak liječenja. Ukupno trajanje liječenja Remicade® određuje ljekar koji dolazi.

Ponovno imenovanje lijeka Remicade® za reumatoidni artritis i Crohnovu bolest

U slučaju recidiva bolesti, Remicade® se može ponovno propisati u roku od 16 tjedana nakon posljednje doze. Ponovljena primjena lijeka 2-4 godine nakon posljednje doze u 10 bolesnika s Crohnovom bolešću popraćena je razvojem odgođenih alergijskih reakcija. Rizik od razvoja ovih reakcija između 16 tjedana i 2 godine nije poznat. Stoga se ne preporučuje ponavljano liječenje u intervalima dužim od 16 tjedana.

Ponovno imenovanje lijeka Remicade® za ulcerozni kolitis

Ponovno imenovanje lijeka Remicade® za ankilozirajući spondilitis

Učinkovitost i sigurnost lijeka kada se ponavlja pomoću drugačije sheme (ne svakih 6-8 tjedana) još nije utvrđena.

Ponovno imenovanje lijeka Remicade® za psorijatični artritis

Učinkovitost i sigurnost lijeka kada se ponavlja pomoću drugačije sheme (ne svakih 8 tjedana) još nije utvrđena.

Ponovno imenovanje lijeka Remicade® za psorijazu

Iskustvo epizodne primjene Remicade®-a u bolesnika s psorijazom nakon razdoblja bez liječenja pokazuje da terapija može biti manje učinkovita i popraćena većom učestalošću infuzijskih reakcija u usporedbi s gore spomenutim režimom.

Pravila za pripremu otopine za infuziju

2. Otopite sadržaj svake bočice u 10 ml vode za injekcije pomoću šprice s iglom od 21 metra (0,8 mm) ili manjom. Prije uvođenja otapala, uklonite plastični poklopac s boce i obrišite čep 70% otopinom etilnog alkohola. Igla štrcaljke ubacuje se u bočicu kroz središte gumenog čepa, mlaz vode usmjerava se duž stijenke bočice.

Nemojte koristiti bočicu ako u njoj nema vakuuma (određeno probijanjem poklopca boce iglom).

Lagano miješajte otopinu okrećući bocu dok se liofilizirani prah potpuno ne otopi. Izbjegavajte dugotrajno i vibracijsko miješanje.

Ne tresti. Prilikom otapanja može se stvoriti pjena, u tom slučaju otopina treba stajati 5 minuta.

Dobivena otopina treba biti bezbojna ili blago žuta i opalescentna. Može sadržavati malu količinu malih prozirnih čestica, jer je infliksimab protein. Otopina u kojoj su prisutne tamne čestice, kao ni s promijenjenom bojom, ne može se koristiti.

3. Ukupan volumen pripremljene doze otopine Remicade® dovedite na 250 ml s 0,9% otopinom natrijevog klorida za injekcije. Da biste to učinili, uklonite volumen jednak volumenu pripremljene otopine Remicade® u vodi za injekcije iz staklene bočice ili infuzijske vrećice koja sadrži 250 ml 0,9% otopine natrijevog klorida. Nakon toga, prethodno pripremljena otopina Remicade® polako se dodaje u bocu ili vrećicu za infuziju s 0,9% otopinom natrijevog klorida i lagano miješa. Lijek nemojte primjenjivati \u200b\u200bnerazrijeđen!

4. Zbog nedostatka konzervansa u pripravku, primjenu otopine za infuziju treba započeti što je prije moguće, a najkasnije 3 sata nakon pripreme.

5. Nemojte injektirati Remicade® zajedno s bilo kojim drugim lijekom kroz isti set za infuziju.

6. Otopina za infuziju mora se vizualno provjeriti prije početka primjene. U slučaju prisutnosti neprozirnih čestica, stranih uključaka i promjene boje, ne smije se koristiti.

7. Neiskorišteni dio otopine za infuziju ne podliježe daljnjoj uporabi i mora se uništiti.

Je li izvanstanični protein koji praktički nema u krvi zdrave osobe. Ova se tvar počinje aktivno proizvoditi u patologiji - upala, autoimunizacija, tumori.

U modernoj literaturi možete pronaći njegovu oznaku kao TNF i TNF-alfa. Potonji naziv smatra se zastarjelim, ali ga neki autori još uvijek koriste. Uz alfa-TNF, postoji još jedan njegov oblik - beta, koji tvore limfociti, ali mnogo sporiji od prvog - tijekom nekoliko dana.

TNF proizvode krvne stanice - makrofagi, monociti, limfociti, kao i endotelna sluznica krvnih žila. Kad strani proteinski antigen (mikroorganizam, njegov toksin, produkti rasta tumora) uđe u tijelo, TNF dosegne maksimalnu koncentraciju u prva 2-3 sata.

Faktor nekroze tumora ne oštećuje zdrave stanice, ali ima snažan antitumorski učinak. Po prvi puta je takav učinak ovog proteina dokazan u pokusima na miševima, u kojima je primijećena regresija tumora. S tim u vezi, protein je dobio svoje ime. Kasnije studije pokazale su da uloga TNF-a nije ograničena na lizu tumorskih stanica, njegovo je djelovanje višestruko, sudjeluje ne samo u reakcijama u patologiji, već je neophodno i za zdravo tijelo. Istodobno, sve funkcije ovog proteina i njegova prava bit još uvijek postavljaju mnoga pitanja.

Glavna uloga TNF-a je sudjelovanje u upalnim i imunološkim odgovorima. Ova su dva procesa usko povezana, ne mogu se razlikovati. U svim fazama formiranja imunološkog odgovora i upale, faktor nekroze tumora djeluje kao jedan od glavnih regulatornih proteina. U tumorima se aktivno javljaju i upalni i imunološki procesi "kontrolirani" citokinima.

Glavni biološki učinci TNF-a su:

• Sudjelovanje u imunološkim reakcijama;
• Regulacija upale;
• Utjecaj na proces hematopoeze;
• Citotoksično djelovanje;
• Učinak međusustava.

Kada mikrobi, virusi, strani proteini uđu u tijelo, aktivira se imunitet. TNF potiče povećanje broja T- i B-limfocita, kretanje neutrofila u žarište upale, "prianjanje" neutrofila, limfocita, makrofaga na unutarnju sluznicu krvnih žila na mjestu upale. Povećanje vaskularne propusnosti u zoni razvoja upalnog odgovora također je rezultat djelovanja TNF-a.

Učinak faktora nekroze tumora (TNF) na tjelesne stanice

Čimbenik nekroze tumora utječe na hematopoezu. Inhibira razmnožavanje eritrocita, limfocita i stanica bijele linije hematopoeze, ali ako je hematopoeza suzbijena iz bilo kojeg razloga, tada će je TNF stimulirati. Mnogi aktivni proteini, citokini, imaju zaštitni učinak protiv zračenja. TNF također ima ove učinke.

Čimbenik nekroze tumora može se otkriti ne samo u krvi, urinu, već i u likvoru, što ukazuje na njegov međustavni učinak. Ovaj protein regulira aktivnost živčanog i endokrinog sustava. Beta tip TNF-a ima pretežno lokalni učinak, a sistemske manifestacije imuniteta, upale i regulacije metabolizma posljedica su alfa oblika citokina.

Jedan od najvažnijih učinaka TNF-a prepoznat je kao citotoksičan, odnosno uništavanje stanica, što se u potpunosti očituje u razvoju tumora. TNF djeluje na tumorske stanice, uzrokujući njihovu smrt uslijed oslobađanja slobodnih radikala, reaktivnih vrsta kisika i dušikovog oksida. Budući da se pojedinačne stanice raka stvaraju u bilo kojem organizmu tijekom života, TNF je također potreban zdravim ljudima za njihovu pravodobnu i brzu neutralizaciju.

Transplantacija organa i tkiva popraćena je smještajem stranih antigena u tijelo, čak i ako je organ najpogodniji za skup specifičnih pojedinačnih antigena. Transplantaciju često prati aktiviranje lokalnih upalnih reakcija, koje se također temelje na djelovanju TNF-a. Bilo koji strani protein potiče imunološki odgovor, a presađena tkiva nisu iznimka.

Nakon transplantacije može se otkriti povećanje sadržaja citokina u krvnom serumu, što neizravno može ukazivati \u200b\u200bna početak reakcije odbacivanja. Ova činjenica temelji se na istraživanju primjene lijekova - antitijela na TNF, sposobnih inhibirati odbacivanje presađenih tkiva.

Negativni učinak visokih koncentracija TNF-a prati se u teškom šoku u pozadini septičkih uvjeta. Proizvodnja ovog citokina posebno je izražena tijekom infekcije bakterijama, kada se oštro suzbijanje imuniteta kombinira sa zatajenjem srca, bubrega, jetre, što dovodi do smrti pacijenata.

TNF je u stanju razgraditi masnoće i deaktivirati enzim koji sudjeluje u nakupljanju lipida. Velike koncentracije citokina dovode do iscrpljenja (kaheksije), zbog čega se još nazivao i kahektinom. Ti procesi uzrokuju kaheksiju i gubitak raka kod pacijenata s dugotrajnim zaraznim bolestima.

Uz opisana svojstva, TNF ima i reparativnu funkciju. Nakon oštećenja u žarištu upale i aktivnog imunološkog odgovora, procesi zacjeljivanja se povećavaju. TNF aktivira sustav zgrušavanja krvi, zbog čega je zona upale ograničena mikrovaskulaturom. Mikrotrombi sprečavaju daljnje širenje infekcije. Aktivacija stanica fibroblasta i njihova sinteza kolagenskih vlakana potiče zacjeljivanje lezije.

Određivanje razine TNF-a i njegove vrijednosti

Laboratorijsko istraživanje razine TNF-a nije uobičajeni test, ali ovaj je pokazatelj vrlo važan u određenim vrstama patologije. Određivanje TNF prikazano je kada:

1. Česti i dugotrajni zarazni i upalni procesi;
2. Autoimune bolesti;
3. Maligni tumori;
4. Bolest opeklina;
5. Ozljede;
6. Bolesti kolagena, reumatoidni artritis.

Povećanje razine citokina može poslužiti ne samo kao dijagnostički, već i kao prognostički kriterij. Dakle, u sepsi, nagli porast TNF-a igra fatalnu ulogu, što dovodi do ozbiljnog šoka i smrti.

Za studiju, pacijentu se uzima venska krv, prije analize nije dopušteno piti čaj ili kavu, dopuštena je samo obična voda. Bilo koju hranu treba isključiti najmanje 8 sati.

Povećanje TNF-a u krvi primjećuje se kada:

• Infektivna patologija;
• Sepsa;
• Opekline;
• Alergijske reakcije;
• Autoimuni procesi;
• Multipla skleroza;
• Meningitis i encefalitis bakterijske ili virusne prirode;
• DIC sindrom;
• Reakcija presadka naspram domaćina;
• Psorijaza;
• Dijabetes melitus tipa 1;
• Mijelom i drugi tumori krvnog sustava;
• Šok.

Osim povećanja, moguće je i smanjenje razine TNF-a, jer bi normalno trebao biti prisutan, iako u oskudnim količinama, za održavanje zdravlja i imuniteta. Smanjenje koncentracije TNF tipično je za:

1. Sindromi imunodeficijencije;
2. Rak unutarnjih organa;
3. Upotreba nekih lijekova - citostatika, imunosupresiva, hormona.

TNF u farmakologiji

Raznolikost bioloških reakcija posredovanih TNF-om potaknula je istraživanja na polju kliničke primjene lijekova s \u200b\u200bčimbenikom tumorske nekroze i njegovih inhibitora. Najperspektivnija su antitijela koja smanjuju količinu TNF-a u teškim bolestima i sprječavaju smrtne komplikacije, kao i rekombinantni sintetski citokin propisan za pacijente s karcinomom.

Pripravci analoga faktora nekroze humanog tumora aktivno se koriste u onkologiji. Na primjer, ovaj je tretman, zajedno sa standardnom kemoterapijom, vrlo učinkovit protiv raka dojke i nekih drugih tumora.

Inhibitori TNF-alfa djeluju protuupalno. S razvojem upale nije potrebno odmah propisivati \u200b\u200blijekove ove skupine, jer da bi se tijelo oporavilo, samo mora proći sve faze upalnog procesa, oblikovati imunitet i osigurati zacjeljivanje.

Rano suzbijanje prirodnih obrambenih mehanizama opterećeno je komplikacijama, stoga su inhibitori TNF indicirani samo s pretjeranom, neadekvatnom reakcijom kada tijelo nije u stanju kontrolirati zarazni proces.

Lijekovi inhibitora TNF-a - remicade, enbrel - propisani su za reumatoidni artritis, Crohnovu bolest kod odraslih i djece, ulcerozni kolitis, spondiloartritis, psorijazu. Ti se lijekovi u pravilu koriste za neučinkovitost standardne terapije hormonima, citostaticima, antineoplastičnim sredstvima, u slučaju netolerancije ili kontraindikacija na lijekove drugih skupina.

Protutijela na TNF(infliksimab, rituksimab) suzbijaju prekomjernu proizvodnju TNF-a i indicirani su za sepsu, posebno s rizikom od razvoja šoka; u slučaju šoka smanjuju smrtnost. Protutijela na citokine mogu se propisati za dugotrajne zarazne bolesti s kaheksijom.

Timozin alfa (timaktid) je klasificiran kao imunomodulatorno sredstvo. Propisan je za bolesti s oštećenim imunitetom, zaraznu patologiju, sepsu, za normalizaciju hematopoeze nakon zračenja, s HIV infekcijom, teškim postoperativnim zaraznim komplikacijama.

Terapija citokinima - zaseban smjer u liječenju onkopatologije, koji se razvijao od kraja prošlog stoljeća. Pripravci citokina pokazuju visoku učinkovitost, ali njihova neovisna primjena nije opravdana. Najbolji rezultat moguć je samo integriranim pristupom i kombiniranom primjenom citokina, kemoterapijskih lijekova i zračenja.

Lijekovi na bazi TNF-a uništavaju tumor, sprječavaju širenje metastaza i sprečavaju relapse nakon uklanjanja novotvorina. Kad se koriste istodobno s citostaticima, citokini smanjuju njihov toksični učinak i vjerojatnost pojave nuspojava. Uz to, zbog blagotvornog učinka na imunološki sustav, citokini sprečavaju moguće zarazne komplikacije tijekom kemoterapije.

Među TNF lijekovima s antitumorskim djelovanjem koriste se refnot i ingaron, registrirani u Rusiji. To su agensi s dokazanom učinkovitošću protiv stanica karcinoma, ali njihova je toksičnost reda veličine manja od citokina koji se proizvodi u ljudskom tijelu.

Refnot ima izravan destruktivan učinak na stanice raka, inhibira njihovu diobu i uzrokuje hemoragičnu nekrozu tumora. Izvodljivost novotvorine usko je povezana s opskrbom krvlju, a refnot smanjuje stvaranje novih žila u tumoru i aktivira sustav zgrušavanja.

Važno svojstvo refnota je njegova sposobnost da pojača citotoksični učinak lijekova na bazi interferona i drugih antineoplastičnih sredstava. Dakle, povećava učinkovitost citarabina, doksorubicina i drugih, zbog čega se postiže visoka antitumorska aktivnost kombinirane primjene citokina i kemoterapijskih lijekova.

Refnot se može propisati ne samo za rak dojke, kako je navedeno u službenim preporukama za upotrebu, već i za druge novotvorine - rak pluća, melanom, tumori ženskog reproduktivnog sustava

Nuspojava uz upotrebu citokina ima malo, obično kratkotrajno povišenje temperature, svrbež. Lijekovi su kontraindicirani u slučaju individualne netolerancije, trudnica i dojilja.

Terapiju citokinima propisuje isključivo stručnjak; samoliječenje u ovom slučaju ne dolazi u obzir, a lijekovi se mogu kupiti samo na recept liječnika. Za svakog se pacijenta razvija individualni režim liječenja i kombinacija s drugim lijekovima protiv raka.

Video: predavanje o primjeni faktora nekroze tumora

Video: TNF u liječenju melanoma, predavanje

Autor selektivno odgovara na odgovarajuća pitanja čitatelja u okviru svoje nadležnosti i samo u granicama resursa OncoLib.ru. Trenutno se ne pružaju osobne konzultacije i pomoć u organiziranju liječenja.