Глутамінова кислота - нейромедіатор. Нейромедіатори та найважливіші способи лікувати від психічних хвороб
У біохімічній літературі замість громіздкої повної назви часто використовують компактніші конвенційні позначення: «глутамат», «Glu», «Глу» або «E». Поза науковою літературою термін «глутамат» також часто вживається для позначення широко поширеної харчової добавки глутамату натрію.
У живих організмах залишок молекули глутамінової кислоти входить до складу білків, поліпептидів, деяких низькомолекулярних речовин і присутній у вільному вигляді. При біосинтезі білка включення залишку глутамінової кислоти кодується кодонами GAA та GAG.
Зв'язування глутамінової кислоти зі специфічними рецепторами нейронів призводить до їх збудження [ ] .
Глутамінова кислота відноситься до групи замінних амінокислот, в людському організмі синтезується.
Одна з форм пристосовуваності синапсів, звана довготривалою потенціацією, має місце в глутаматергічних синапсах гіпокампу, неокортексу та інших частинах головного мозку людини.
Глутамат натрію бере участь не тільки в класичному проведенні нервового імпульсу від нейрона до нейрона, але і в об'ємній нейротрансмісії , коли сигнал передається в сусідні синапси шляхом кумулятивного ефекту глутамату натрію, вивільненого в сусідніх синапсах (так звана екстрасинаптична глутамат відіграє важливу роль у регуляції конусів росту та синаптогенезу у процесі розвитку головного мозку, як це було описано Марком Метсоном [ де?] .
Глутаматні рецептори
Ендогенні ліганди глутаматних рецепторів - глутамінова кислота та аспарагінова кислота. Для активації NMDA-рецепторів також потрібний гліцин. Блокаторами NMDA-рецепторів є PCP, кетамін, та інші речовини. AMPA-рецептори також блокуються CNQX, NBQX. Каїнова кислота є активатором каїнатних рецепторів.
«Кругообіг» глутамату
Роль глутамінової кислоти у кислотно-лужному балансі
При перетворенні глутамату на α-кетоглутарат також утворюється аміак. Далі α-кетоглутарат розпадається на воду та вуглекислий газ. Останні, за допомогою карбоангідрази через вугільну кислоту, перетворюються на вільний іон водню та гідрокарбонат. Іон водню екскретується у просвіт ниркового канальця рахунок спільної транспортування з іоном натрію, а бікарбонат натрію потрапляє у плазму крові.
Глутаматергічна система
У ЦНС знаходиться близько 106 глутаматергічних нейронів. Тіла нейронів лежать у корі головного мозку, нюхової цибулини, гіпокампі, чорної субстанції, мозочку. У спинному мозку – у первинних аферентах дорзальних корінців.
Патології, пов'язані з глутаматом
Підвищений вміст глутамату в синапсах між нейронами може перезбуджити і навіть вбити ці клітини, що в експерименті призводить до захворювання, що клінічно схоже з бічним аміотрофічним склерозом. Встановлено, що для запобігання глутаматній інтоксикації нейронів гліальні клітини астроцити поглинають надлишок глутамату. Він транспортується в ці клітини за допомогою транспортного білка GLT1, який є присутнім у клітинній мембрані астроцитів. Будучи поглиненим клітинами астроглії, глутамат не призводить до пошкодження нейронів.
Першу частину розповіді про нейромедіаторів «Атлас» присвятив молодіжним дофаміну, норадреналіну та серотоніну. У другому пості йдеться про менш відомих медіаторів, які виконують важливу невидиму роботу: стимулюють та гальмують інші нейромедіатори, допомагають нам вчитися та запам'ятовувати.
Ацетилхолін
Це перший нейромедіатор, який відкрили вчені. Він відповідає за передачу імпульсів руховими нейронами — отже, за всі рухи людини. У центральній нервовій системі нейромедіатор перебирає стабілізуючі функції: виводить мозок зі стану спокою, коли необхідно діяти, і навпаки, гальмує передачу імпульсів, коли необхідно зосередитися. У цьому йому допомагають два типи рецепторів - нікотинові, що прискорюють і гальмують мускаринові.Ацетилхолін відіграє важливу роль у процесі навчання та формування пам'яті. Для цього потрібно як здатність фокусувати увагу (і гальмувати передачу імпульсів, що відволікають), так і здатність перемикатися з одного предмета на інший (і прискорювати реакцію). Активна робота мозку, наприклад, під час підготовки до іспиту або річного звіту, призводить до підвищення рівня ацетилхоліну. Якщо мозок тривалий час не діє, спеціальний фермент ацетилхолінестераза руйнує медіатор, і дія ацетилхоліну слабшає. Ідеальний для навчання, ацетилхолін буде поганим помічником у стресових ситуаціях: це медіатор роздумів, але не рішучих дій.
Надлишок ацетилхоліну в організмі викликає спазм усіх м'язів, судоми та зупинку дихання - саме на такий ефект розраховані деякі нервово-паралітичні гази. Нестача ацетилхоліну призводить до розвитку хвороби Альцгеймера та інших видів старечої деменції. Як підтримуюча терапія пацієнтам призначають препарат, що блокує руйнування ацетилхоліну - інгібітор ацетилхолінестерази.
Ген CHRNA3 кодує нікотиновий рецептор ацетилхоліну, який може впливати нікотин. На першому етапі речовина діє на симпатичну систему організму, яка відповідає за спазм гладкої мускулатури та скорочення судин. Тому у курців-початківців сигарети викликають швидше нудоту і блідість шкіри, ніж захоплення. Але з часом нікотин досягає клітин головного мозку та активізує рецептори ацетилхоліну. Оскільки цим займається і нікотин, і ацетилхолін одночасно, мозок намагається скоригувати подвійну подачу, і через деякий час нейрони головного мозку скорочують нормальне виробництво ацетилхоліну. З цього моменту нікотин буде потрібен курцеві з кожного приводу — з ранку щоб підбадьоритися, після наради навпаки, щоб заспокоїтись, після обіду — щоб хоч трохи подумати про вічне.
Поліморфізм гена CHRNA3 впливає швидкість формування нікотинової залежності і, як наслідок, на ризик розвитку раку легень, викликаного курінням.
Аденозин
Усі хімічні реакції в організмі потребують витрати енергії. Як валюта у цьому процесі використовується молекула аденіну з кількома основами фосфорної кислоти. Відразу після "зарплати" у вас на картці виявиться "триста рублів" - молекула аденозин трифосфат із трьома залишками фосфорної кислоти. На кожну транзакцію йде по сто рублів, відповідно після першої «купівлі» на рахунку залишиться всього двісті рублів (аденозин діфосфат), після другої – сто рублів (аденозин монофосфат), після третьої - нуль рублів.Купюра в нуль карбованців — і є аденозин. Як нейромедіатор він відповідає за почуття втоми та засинання. Під час сну купюрам у нуль-нуль рублів домальовують трієчки, аденозин трансформується в аденозинтрифосфат, і ми з новими силами готові повернутися до роботи.
Є спосіб обдурити «банківську систему»: заблокувати аденозинові рецептори і піти в кредит. Саме цим і займається кофеїн – дозволяє ігнорувати втому та продовжувати працювати. При цьому він не приносить справжньої енергії, а тільки дає витрачати гроші, як у вас все ще є триста рублів. Як і за будь-який кредит, за перевитрату доводиться розплачуватися більшою втомою, загальмованістю уваги, звиканням. Тим не менш, кофеїновмісні кава, чай і шоколад - найпопулярніший стимулятор у світі.
Всього відомо чотири види рецепторів аденозину, які активуються та блокуються аденозином. Ген ADORA2A кодує рецептори аденозину другого типу, які беруть участь в активації протизапальних процесів, формуванні імунної відповіді, регуляції болю та сну. Від роботи цього рецептора залежить швидкість реакції організму на поранення та травму.
Глутамат
Глутамінова кислота у формі глутамату - харчова амінокислота, яка міститься у продуктах тваринного походження. Смакові рецептори сприймають глутамат як індикатор білкової їжі - а значить поживної та корисної - і залишають замітку, що було смачно, і треба повторити. У ХХ столітті японські вчені з'ясували принцип сприйняття цього смаку (вони назвали його «розумами» — смачний), і згодом глутамат натрію став популярною харчовою добавкою. Саме завдяки йому іноді складно встояти перед спокусою з'їсти локшину доширак. Як харчова добавка глутамат не впливає безпосередньо на роботу нейронів, тому його «передозування» у найгіршому випадку обійдеться головним болем.Глутамат — це харчова амінокислота, а й важливий нейромедіатор, рецептори якого є в 40% нейронів мозку. Він не має власного «смислового навантаження», а лише прискорює передачу сигналу іншими рецепторами – дофаміновими, норадреналіновими, серотоніновими тощо. Ця функція дозволяє глутамату формувати синаптичну пластичність здатність синапсів регулювати свою активність залежно від реакції постсинаптичних рецепторів. Цей механізм лежить в основі процесу навчання та роботи пам'яті.
Зниження активності глутамату призводить до млявості та апатії. Надлишок - до "перенапруження" нервових клітин і навіть їх загибелі, як би на електричну мережу дали велике навантаження, ніж вона здатна витримати. «Перегорання» нейронів – ексайтотоксичність – спостерігається після нападів епілепсії та при нейродегенеративних захворюваннях.
Дві групи генів кодують білки-транспортери глутамату. Гени групи EAAT відповідають за натрій-залежні білки — ті, що беруть участь у процесі запам'ятовування. Мутації у генах цієї групи підвищують ризик інсульту, хвороби Альцгеймера, хвороби Гентінгтона, бічного аміотрофічного склерозу. Мутації у генах везикулярних білків-транспортерів групи VGLUT асоційовані з ризиком шизофренії.
Гамма-аміномасляна кислота
Кожна інь має свій ян, і глутамат має вічний його противник, з яким він тим не менш нерозривно пов'язаний. Йдеться про головний гальмівний нейромедіатор — гамма-аміномасляну кислоту (ГАМК або GABA). Так само як і глутамат, ГАМК не вносить нових кольорів у палітру мозкової активності, лише регулює активність інших нейронів. Як і глутамат, ГАМК охопив мережею своїх рецепторів близько 40% нейронів мозку. І глутамат і ГАМК синтезуються з глутамінової кислоти і по суті є продовженням один одного.Для опису ефекту ГАМК ідеально підходить приказка «тише їдеш - далі будеш»: ефект медіатора, що гальмує, дозволяє краще зосередитися. ГАМК знижує активність різних нейронів, у тому числі пов'язаних з почуттям страху або тривоги і відволікають від основного завдання. Висока концентрація ГАМК забезпечує спокій та зібраність. Зниження концентрації ГАМК та порушення балансу у вічному опорі з глутаматом призводить до синдрому дефіциту уваги (СДВГ). Для підвищення рівня ГАМК добре підходять прогулянки, йога, медитації, зниження — більшість стимуляторів.
У гамма-аміномасляної кислоти два типи рецепторів – швидкого реагування GABA-A та повільнішої дії GABA-B. Ген GABRG2 кодує білок рецептора GABA-A, який різко знижує швидкість передачі імпульсів у головному мозку. Мутації в гені пов'язані з епілепсією та фебрильними судомами, які можуть виникати за високої температури.
Якщо дофамін, серотонін і норадреналін — голлівудські актори великої нейронної кіноіндустрії, то герої другої частини розповіді про нейромедіаторів працюють за кадром. Але без їхнього непомітного внеску велике кіно було б зовсім іншим.
У наступній частині
Найбільш поширений збуджуючий медіатор головного та спинного мозку – амінокислота L-глутамат. Значний приклад збудливих нейронів, що використовують глутамат як медіатор, - всі нейрони, що йдуть від кори півкуль до білої речовини мозку, незалежно від їхнього напрямку в інших частинах кори півкуль, стовбура або спинного мозку. Глутамат синтезується з α-кетоглутарату, який, крім того, є субстратом для утворення ГАМК.
ГАМК - найпоширеніший у спинному та головному мозку гальмівний медіатор, що бере участь у роботі приблизно третини всіх синапсів нервової системи. Мільйони ГАМКергічних нейронів утворюють основну частину речовини хвостатого та чечевицеподібного ядер, їх також зустрічають у великій кількості у навколоводопровідній сірій речовині, гіпоталамусі та гіпокампі. Крім того, ГАМК виконує функцію медіатора у великих клітинах Пуркіньє, які є єдиними клітинами, що виходять із кори мозочка. Аксони клітин Пуркіньє спускаються до зубчастого та інших ядра мозочка. ГАМК синтезується із глутамату під дією ферменту глутаматдекарбоксилази.
Третій амінокислотний нейромедіатор – гліцин. Гліцин бере участь у синтезі білків всіх тканин організму і є найпростішою амінокислотою, що синтезується з серину в процесі катаболізму глюкози. Цей нейромедіатор має гальмівну дію переважно в синапсах асоціативних нейронів стовбура мозку та спинного мозку.
Три амінокислотні медіатори.Глутамат синтезується з а-кетоглутарату під дією ферменту ГАМК-трансамінази (ГАМК-Т);
γ-аміномасляна кислота (ГАМК) синтезується з глутамату під дією декарбоксилази глутамінової кислоти (ДГК).
Гліцин є найпростішою амінокислотою.
а) Глутамат. Глутамат виконує функцію нейромедіатора як іонотропних, і у метаботропних рецепторах. До іонотропних рецепторів відносять АМРА-, каїнат- і NMDA-рецептори, які отримали свої назви завдяки синтетичним агоністам, що активують їх: аміно-метил-ізоксазол-пропіонової кислоти, каїнату і N-метил-D-аспартату, відповідно. Каїнатні рецептори рідко зустрічаються ізольовано; найчастіше вони комбінуються з АМРА-рецепторами та входять до складу АМРА-каїнатних (АМРА-К) рецепторів.
Іонотропні рецептори глутамату. При активації АМРА-К-рецепторів на постсинаптичній мембрані відбуваються негайне надходження великої кількості іонів Na+ у клітину та вихід невеликої кількості іонів К+ з клітини, що призводить до формування раннього компонента ВПСП нейрона-мішені, що деполяризує мембрану клітини-мішені від -65 мВ до -50 мВ. Цей процес призводить до електростатичного "виштовхування" катіонів магнію (Mg 2+), які в стані спокою "закривають" іонний канал NMDA-рецептора. Іони Na+ проходять через іонний канал, відбувається формування потенціалу дії.
Важливо відзначити, що іони Са 2+ також проникають всередину клітини і за рахунок тривалого періоду деполяризації, тривалість якого досягає 500 мс від виникнення одиничного потенціалу дії, активують Са 2+ залежні ферменти, здатні змінювати структуру клітини-мішені і навіть кількість її синаптичних контактів . Феномен синаптичної пластичності у відповідь на активацію рецепторів можна чітко простежити в експериментальних дослідженнях на культивованих зрізах гіпокампу щурів. Цей феномен вважають за основний механізм розвитку короткочасної пам'яті. Наприклад, анальгетик кетамін, що блокує NMDA-канали, крім своєї основної дії перешкоджає формуванню пам'яті.
Характерна особливість активації NMDA-рецепторів, що багаторазово повторюється, - довготривале потенціювання, що проявляється виникненням ВПСП зі значеннями, що перевищують нормальні показники навіть через кілька днів (див. далі - тривала депресія).
Роль NMDA-рецепторів у розвитку феномена глутаматної ексайтотоксичності підтверджена розвитком ішемічних інсультів у експериментальних тварин. Припускають, що причиною загибелі великої кількості нейронів стало надлишкове надходження іонів Са 2+ в клітину в ході наступних подій: ішемія > надлишкове надходження іонів Са 2+ в клітину > активація Са 2+ -залежних протеаз і ліпаз > руйнування білків та ліпідів > загибель клітини . Призначення антагоніста NMDA-рецепторів відразу після первинного інсульту дозволяє знизити тяжкість ішемічного ураження мозку.
Метаботропні глутаматні рецептори Виділяють понад 100 різних метаботропних глутаматних рецепторів. Усі метаботропні рецептори - це внутрішні мембранні білки, більшість яких розташовується на постсинаптичних мембранах і має збуджуючу дію. Деякі метаботропні рецептори локалізуються на пресинаптичній мембрані та є гальмівними ауторецепторами.
Іонотропні глутаматні рецептори. (1) При виникненні потенціалу дії в ділянці нервового закінчення відбувається (2) відкриття кальцієвих каналів (Ca 2+).
(3) Під впливом іонів Ca 2+ синаптичні бульбашки наближаються до плазматичної мембрани.
(4) Молекули глутамату вивільняються у синаптичну щілину шляхом екзоцитозу.
(5) Медіатор зв'язується з AMPA-K-рецепторами, що викликає відкриття іонних каналів і надходження великої кількості іонів Na + в клітину, а також вихід невеликої кількості іонів К + з клітини в результаті чого (6) виникає збуджуючий постсинаптичний потенціал (ВПСП) , що викликає деполяризацію значенням 20 мВ, що робить можливим (7) активацію NMDA-рецептора глутаматом за рахунок «виштовхування» з іонного каналу рецептора іону Mq24 Через канал NMDA-рецептора проникають іони Na + і Са 2+ , що призводить до деполяризації клітини.
(8) ВПСП, генерований NMDA-рецептором, достатній для (9) посилення потенціалів дії з тривалим періодом реполяризації за рахунок підвищення внутрішньоклітинної концентрації іонів Са 2+ .
Лікарські засоби та іонотропний ГАМК A-рецептор. Зеленим кольором позначено дію агоністів, червоним кольором – дія антагоніста. Барбітурати, бензодіазепіни та етанол викликають гіперполяризацію клітини за рахунок впливу на рецептор.
Бікукуллін-антагоніст рецептора. Пікротоксин має пряму дію, закриваючи отвір іонного каналу.
Глутаматергічний та ГАМКергічний синапс мультиполярного нейрона з шипиковими дендритами. Продемонстровано просторову сумацію збуджень для кожної пари синапсів.
б) ГАМК. ГАМК-рецептори можуть бути як іонотропними, і метаботропними.
1. Іонотропні ГАМК-рецептори. Рецептори, звані ГАМК A розташовані у великій кількості в області лімбічної частки головного мозку. Кожен рецептор пов'язаний із хлорним каналом. При активації ГАМК A-рецепторів хлорні канали відкриваються, і іони Cl-за градієнтом концентрації надходять із синаптичної щілини в цитозоль. Причиною гіперполяризації, за якої досягаються значення -70 мВ і нижче, є сумація послідовних ТПСП.
Дія седативних снодійних препаратів барбітурової кислоти та бензодіазепіну (наприклад, діазепаму) реалізується за рахунок активації ГАМК A-рецепторів. Аналогічно дія етанолу (втрата контролю соціальної поведінки під впливом дії етанолу відбувається внаслідок розгальмовування збудливих нейронів-мішеней, які у звичайному стані «стримуються» під дією ГАМКергічних впливів). Механізм дії деяких летких анестетиків також полягає у зв'язуванні рецепторів, за рахунок чого іонні канали залишаються відкритими довгий час.
Основний антагоніст, який займає активний центр рецептора, – конвульсант бікукуллін. Інший конвульсант - пікротоксин - пов'язується з субодиницями білка, що в активному стані закривають іонний канал.
2. Метаботропні ГАМК-рецептори. Метаботропні рецептори, які отримали назву ГАМК, рівномірно розподілені у всіх структурах мозку, їх також виявляють у периферичних вегетативних нервових сплетіннях. Незважаючи на те, що велика кількість G-білків цих рецепторів виконує роль вторинних посередників, значна частина G-білків впливає на особливий вид постсинаптичних калієвих каналів - GIRK-канали (G-білок-пов'язані калієві канали внутрішнього випрямлення). При приєднанні медіатора відбувається відділення β-субодиниці, яка «виштовхує» іони К+ через GIRK-канал, що призводить до формування ТПСП.
Відповідна реакція цього виду рецепторів нейрона-мішені повільніша і слабша в порівнянні з іонофорезом ГАМК A, і для їх активації необхідна стимуляція більшої частоти. У зв'язку з цим вважають, що ГАМК A-рецептори розташовані не в зовнішньому шарі синаптичної щілини, а внесинаптично. Це припущення може бути підтверджено наявністю ще одного виду розташованих внесинаптично G-спрямованих каналів. Ці кальцієві канали також потенційнозалежні та беруть участь у забезпеченні клітини кількістю іонів Са 2+ , необхідним для переміщення синаптичних пухирців через пресинаптичну мембрану. При активації G-Са 2+ -лігандної ділянки зв'язування відбувається закриття кальцієвих каналів, що призводить до зниження впливу потенціалу дії, а також до гальмування вихідного нейрона (джерела збудження) та інших глутаматергічних нейронів, що прилягають.
У деяких випадках для лікування захворювань, пов'язаних із надмірним рефлекторним тонусом м'язів (м'язова спастичність), застосовують ін'єкції міорелаксанту баклофену (агоніста ГАМК В) в навколишній спинний мозок субарахноїдальний простір. Баклофен проникає в спинний мозок та інгібує вивільнення глутамату з чутливих нервових закінчень в основному за рахунок зменшення надходження великої кількості іонів Са 2+ у клітину, що виникає під впливом потенціалів дії надмірної частоти.
Схема відкриття GIRK-каналу, розташованого на постсинаптичній мембрані, G-білком. (А) Стан спокою. (Б) ГАМК активує рецептор, і βγ-субодиниця G-білка переміщається у напрямку до GIRK-каналу.
(В) βγ-субодиниця викликає вивільнення іонів К+, що призводить до гіперполяризації мембрани.
Вивільнення медіатора та подальші процеси, що відбуваються у ГАМКергічному нейроні. (1) Зв'язуючись з ГАМК A-рецепторами, медіатор викликає гіперполяризацію мембрани нейрона-мішені за рахунок відкриття хлорних (Cl-) каналів.
(2) Аналогічну дію мають зв'язувані з GIRK рецептори ГАМК за рахунок відкриття G-білок-зв'язаних калієвих каналів внутрішнього випрямлення (GIRK S).
(3) При зв'язуванні ГАМК-ауторецепторів зменшується вивільнення медіатора вихідним нейроном за рахунок закриття ліганд-G-білок-залежних кальцієвих (Са 2+) каналів.
(4) Зв'язування ГАМК-рецепторів сусіднього глутаматергічного надає аналогічний вплив, опосередкований дією іонів Са 2+ .
3. Зворотне захоплення глутамату та ГАМК. Зворотне захоплення глутамату та ГАМК відбувається двома шляхами. У лівій частині кожного малюнка показано, деякі молекули медіатора захоплюються з синаптичної щілини транспортними білками мембрани і поміщаються назад у синаптичні бульбашки. У правих частинах малюнків зображено захоплення молекул медіаторів прилеглими астроцитами. Перебуваючи в астроциті, глутамат під дією глутамінсинтетази перетворюється на глутамін. У процесі подальшого транспорту до синаптичного ущільнення глутамат добудовується під дією глутамінази і поміщається в синаптичну бульбашку. ГАМК перетворюється на глутамат під дією ГАМК-трансамінази. У процесі транспорту глутамат трансформується в глутамін під дією глутамінсинтетази.
Повернувшись в область синаптичного ущільнення, глутамін під дією глутамінази перетворюється на глутамат, з якого під дією глутаматдекарбоксилази синтезується ГАМК, молекули якої містяться в синаптичні бульбашки.
Блокування ферменту глутаматдекарбоксилази лежить в основі відомого аутоімунного захворювання – синдрому «скутої людини».
Схема зворотного захоплення та повторного синтезу глутамату. У лівій частині малюнка відбувається зворотне захоплення молекули глутамату у постійному вигляді.
У правій частині малюнка (1) глутамат захоплюється астроцитами, потім (2) під дією глутамінсинтетази перетворюється на глутамін.
(3) Глутамін надходить у нервове закінчення, (4) де під дією глутамінази перетворюється на глутамат, який (5) повертається на синаптичні бульбашки.
Схема зворотного захоплення та повторного синтезу ГАМК. У лівій частині малюнка відбувається зворотне захоплення молекули ГАМК у постійному вигляді. У правій частині малюнка ГАМК захоплюється астроцитами, потім (1) під дією ГАМК-трансамінази перетворюється на глутамат, який (2) під дією глутамінсинтетази перетворюється на глутамін.
(3) Глутамін надходить у нервове закінчення і під дією глутамінази утворює глутамат.
(4) Глутамат під дією глутаматдекарбоксилази перетворюється на ГАМК, яка (5) повертається на синаптичні бульбашки.
г) Гліцин. Гліцин синтезується із серину в процесі катаболізму глюкози. Основна функція цього нейромедіатора - забезпечення негативного зворотного зв'язку рухових нейронів стовбура мозку та спинного мозку. При інактивації гліцину (наприклад, при отруєнні стрихніном) виникають болючі судоми.
Зворотне захоплення. В області синаптичного ущільнення за допомогою аксональних білків-переносників здійснюється швидке зворотне захоплення гліцину з подальшим його поміщенням у синаптичні бульбашки.
Схема негативного зворотного зв'язку: клітини Реншоу пригнічують надмірне збудження рухових нейронів. АХ-ацетилхолін. (1) Нейрон низхідного рухового провідного шляху надає збуджуючу дію на руховий нейрон спинного мозку.
(2) Двигун нейрон викликає скорочення мускулатури.
(3) Поворотна гілка стимулює клітину Реншоу.
(4) Клітина Реншоу має інгібуючий вплив, достатній для запобігання надмірній активації рухового нейрона.
Глутамат у мозку – найважливіший нейротрансмітер для збудливих синапсів. Синапси, які використовують як трансмітер глутамат, знаходяться приблизно на 50% нейронів ЦНС. Вони найбільш поширені в передньому мозку (telenzephalon) та гіпокампі. Рецепторкеровані канали, лігандом для яких служить глутамат, є збуджуючими, тому названі синапси утворюють найважливіші збуджуючі входи систем мозку до кори великого мозку. Вони беруть участь у процесах навчання. Глутамат, таким чином, є найважливішим трансмітером ЦНС. Тому, наприклад, як засіб для наркозу застосовується фармакологічний препарат кетамін, що являє собою антагоніст глутамату (табл. 21.2).
Звільнення глутамату відбувається так само, як ACh залежно від концентрації іонів Са2+ в пресинаптичній ділянці. Однак завершення синаптичного перенесення відбувається не за допомогою його ферментативного руйнування в синаптичній щілині, а за механізмом зворотного захоплення трансмітера пресинаптичним нервовим закінченням. Крім того, у цьому бере участь і астроглія. Глутамат прямо відкриває неспецифічний іонний канал для катіонів.
Існує принаймні три основні типи постсинаптичних рецепторів, кожен з яких має багато підтипів. Вони різняться за своєю здатністю зв'язуватися з екзогенними агоністами (табл. 21.2). Один з типів зв'язується з N-метил-D-аспартатом (NMDA) і тому називається NMDA-рецептором. Деякі із синапсів, забезпечені цим типом рецепторів, мають у порівнянні зі звичайними синапсами додатковим механізмом. Mg2+, що знаходиться в екстрацелюлярній рідині, впливає на них як неконкурентний блокатор, пов'язаний з цим рецептором іонного каналу (рис. 21.9). Таким чином, звільнення трансмітера не призводить до ефекту. До іншого типу відноситься рецептор, що зв'язується з альфа-аміно-3-гідрокси-5-метил-4-ізоксазолпропіонової кислоти (AMPA). Якщо потенціал мембрани постсинаптичної клітини завдяки збуджуючим синапсам, що мають AMPA-рецептор, деполяризується, то зв'язування Mg2+ з NMDA-рецептором зменшується. Після цього Mg2+ звільняє іонний канал, пов'язаний з NMDA-рецептором, і іони натрію можуть проникати у клітину, викликаючи сильну деполяризацію. Але через той самий іонний канал всередину клітини можуть додатково потрапити іони Са2+, які через системи вторинних месенджерів і активацію специфічних білків сприяють тривалому потенціювання (довгострокове потенціювання). Так створюється основа для процесів навчання.
Зменшення синаптичної активності (довгострокова депресія) можливе завдяки схожому механізму. Оскільки інформаційний вхід за допомогою NMDA-синапсу ефективний лише тоді, коли одночасно активуються інші синапси, які деполяризують мембрану клітини, такі постсинаптичні нейрони можуть виконувати "логічні функції". Окис азоту NO назад впливає на NMDA-синапси як ретроградний месенджер пресинаптичної області. Вона виникає додатково в постсинаптичній ділянці в тому випадку, якщо за допомогою вхідного струму іонів Са2+ при деполяризації активується NO-синтаза.
Надмірне збудження багатьох NMDA-синапсів може незворотно пошкодити постсинаптичні клітини (так звана ексайтотоксичність - цитотоксичність, властива збуджуючим нейротрансмітерам, наприклад, глутамату та аспартату), мабуть, під впливом значного струму вхідного іонів Са2+. Очевидно, десенситизація на рецепторах цього настає дуже повільно. Ексайтотоксичність посилює багато
Шоста (і остання) стаття циклу про нейромедіаторів буде присвячена глутамату. Ця речовина більше знайома нам як підсилювач смаку у продуктах, але вона відіграє важливу роль у нашій нервовій системі. Глутамат - це найпоширеніший збуджуючий нейротрансмітер в нервовій системі ссавців взагалі і людини зокрема.
Молекули та зв'язки
Глутамат (глутамінова кислота)є однією з 20 основних амінокислот. Крім участі у синтезі білків він може виконувати функцію нейромедіатора - речовини, яка передає сигнал від однієї нервової клітини до іншої синаптичної щілини. При цьому потрібно враховувати, що глутамат, який є в їжі, не проникає через гематоенцефалічний бар'єр, тобто не має прямого впливу на мозок. Глутамат утворюється в клітинах нашого тіла з α-кетоглутарату шляхом трансамінування. Аміногрупа переноситься з аланіну або аспартату, замінюючи кетоновий радикал α-кетоглутарату (рис. 1). У результаті ми отримуємо глутамат і піруват або щавлевооцтову кислоту (залежно від донора аміногрупи). Дві останні речовини беруть участь у багатьох важливих процесах: щавлевооцтова кислота, наприклад, - це один з метаболітів у великому та жахливому циклі Кребса. Руйнування глутамату відбувається за допомогою ферменту глутаматдегідрогенази, і в ході реакції утворюються вже знайомий нам α-кетоглутарат та аміак.
Малюнок 1. Синтез глутамату.Глутамат утворюється з -кетоглутарата шляхом заміни кетогрупи на аміногрупу. При проведенні реакції в клітинах витрачається нікотинамідаденіндінуклеотидфосфат (НАДФ, NADP). Малюнок із сайту lecturer.ukdw.ac.id .
У глутамату, як і у більшості інших медіаторів, є два типи рецепторів. іонотропні(які відкривають мембранну пору для іонів у відповідь на приєднання ліганду) та метаботропні(які при приєднанні ліганду викликають метаболічні перебудови клітини). Група іонотропних рецепторів ділиться на три сімейства: NMDA-рецептори, AMPA-рецептори та рецептори каїнової кислоти. NMDA-рецепторитак називаються, оскільки їх селективним агоністом, речовиною, що вибірково стимулює ці рецептори, є N-метил-D-аспартат (NMDA). В разі AMPA-рецепторівтаким агоністом буде α-амінометилізоксазолпропіонова кислота, а каїнатні рецепторивибірково стимулюються каїновою кислотою. Ця речовина міститься в червоних водоростях і використовується в нейробіологічних дослідженнях для моделювання епілепсії та хвороби Альцгеймера. Останнім часом до іонотропних рецепторів стали також додавати δ-рецептори: вони розташовані на клітинах Пуркіньє в мозочку ссавців Стимуляція «класичних» - NMDA-, AMPA- і каїнатних - рецепторів призводить до того, що калій починає виходити з клітини, а кальцій та натрій надходять у клітину. У ході цих процесів у нейроні виникає збудження і запускається потенціал дії. Метаботропніж рецептори пов'язані із системою G-білків і беруть участь у процесах нейропластичності. Під нейропластичністю розуміється здатність нервових клітин утворювати нові зв'язки один одним або знищувати їх. Також у поняття нейропластичності включається здатність синапсів змінювати кількість нейромедіатора, що вивільняється в залежності від того, які поведінкові акти і розумові процеси відбуваються в даний момент і з якою частотою.
Глутаматна система неспецифічна: на глутаміновій кислоті працює майже весь мозок. Інші, описані в попередніх статтях, нейромедіаторні системи мали більш менш вузьку специфіку - наприклад, дофамінова впливала на наші рухи і мотивацію. У випадку з глутаматом такого не відбувається - надто широке і невибіркове його вплив на процеси всередині мозку. Важко виділити якусь конкретну функцію, крім збуджуючої. З цієї причини доводиться говорити про глутаматну систему як про сукупність великої кількості зв'язків у головному мозку. Таку сукупність називають коннектомом. Мозок людини містить величезну кількість нейронів, які утворюють між собою ще більше зв'язків. Скласти коннектом людини - завдання, яке на сьогоднішній день науці не під силу. Проте вже описаний коннектом хробака Caenorhabditis elegans(Рис. 2). Шанувальники ідеї коннектома стверджують, що в людських коннектомах записана наша ідентичність: наша особистість та пам'ять. На їхню думку, разом усіх зв'язків ховається наше «Я». Також зв'язківці вважають, що після опису всіх нейронних зв'язків ми зможемо зрозуміти причину безлічі психічних і неврологічних розладів, а значить і зможемо їх успішно лікувати.
Малюнок 2. Коннектом нематоди Caenorhabditis elegans Кожен нейрон хробака має свою назву, а всі зв'язки між нейронами враховані та нанесені на схему. У результаті схема виходить заплутаніше, ніж карта токійського метро. Малюнок із сайту connectomethebook.com.
Як на мене, ця ідея перспективна. У спрощеному вигляді зв'язку між нейронами можна подати у вигляді проводів, складних кабелів, що з'єднують одні нейрони з іншими. При ураженні цих зв'язків – спотворенні сигналу, обриві дротів – може відбуватися порушення злагодженої роботи головного мозку. Такі хвороби, що виникають при збої в нейронних каналах зв'язку, називаються конектопатії. Термін новий, але за ним ховаються вже відомі вченим патологічні процеси. Якщо вам хочеться дізнатися про коннектом більше, рекомендую прочитати книгу Себастьяна Сеунга « Коннект. Як мозок робить нас тим, що ми є» .
Перевантаження мережі
Малюнок 3. Структура мемантину.Мемантин є похідним вуглеводню адамантану (не плутайте з адамантом). Малюнок із «Вікіпедії».
У нормально працюючому мозку сигнали від нейронів рівномірно розподілені за всіма іншими клітинами. Нейромедіатори виділяються у необхідній кількості, і немає пошкоджених клітин. Однак після інсульту (гостра поразка) або при деменції (тривалий процес) з нейронів в навколишній простір починає виділятися глутамат. Він стимулює NMDA-рецептори інших нейронів, і ці нейрони надходить кальцій. Приплив кальцію запускає ряд патологічних механізмів, що у результаті призводить до загибелі нейрона. Процес пошкодження клітин за рахунок виділення великої кількості ендогенного токсину (в даному випадку – глутамату) називається ексайтотоксичністю.
Малюнок 4. Дія мемантину при альцгеймерівській деменції.Мемантин знижує інтенсивність збудливих сигналів, які надходять від кіркових нейронів на ядро Мейнерта. Ацетилхолінові нейрони, що становлять цю структуру, регулюють увагу і низку інших когнітивних функцій. Зменшення надмірної активації ядра Мейнерта призводить до зменшення симптомів деменції. Малюнок з .
Для того щоб запобігти розвитку ексайтотоксичності або зменшити її вплив на перебіг хвороби, можна призначити мемантин. Мемантин – дуже гарна молекула-антагоніст NMDA-рецепторів (рис. 3). Найчастіше цей препарат призначають при судинній деменції та деменції при хворобі Альцгеймера. У нормі NMDA-рецептори заблоковані іонами магнію, але за стимуляції глутаматом ці іони вивільняються з рецептора, й у клітину починає проникати кальцій. Мемантин блокує рецептор і перешкоджає проходженню іонів кальцію в нейрон – ліки чинить свою нейропротективну дію, знижуючи загальний електричний «шум» у сигналах клітини. При альцгеймерівській деменції, окрім глутамат-опосередкованих проблем, знижується рівень ацетилхоліну – нейромедіатора, який бере участь у таких процесах як пам'ять, навчання та увага. У зв'язку з цією особливістю хвороби Альцгеймера психіатри та неврологи використовують для лікування інгібітори ацетилхолінестеразиферменту, який руйнує ацетилхолін у синаптичній щілині Використання цієї групи ліків збільшує вміст ацетилхоліну в мозку та нормалізує стан пацієнта. Фахівці рекомендують спільне призначення мемантину та інгібіторів ацетилхолінестерази для більш ефективної боротьби з деменцією при хворобі Альцгеймера. При сумісному застосуванні цих препаратів відбувається дія відразу на два механізми розвитку хвороби (рис. 4).
Деменція - це розтягнуте за часом ураження мозку, у якому загибель нейронів відбувається повільно. А бувають захворювання, що призводять до швидкого та великого за обсягом ураження нервової тканини. Ексайтотоксичність – важливий компонент ушкодження нервових клітин при інсульті. З цієї причини при порушеннях мозкового кровообігу застосування мемантину може бути виправданим, проте дослідження на цю тему лише починаються. В даний час є роботи, проведені на мишах, де показано, що призначення мемантину в дозі 0,2 мг/кг на день зменшує обсяг ураження мозку та покращує прогноз інсульту. Можливо, подальші роботи з цієї теми дозволять удосконалити терапію інсультів в людей.
Голоси у голові
Найчастіші галюцинації у пацієнтів із шизофренією – слухові: хворий чує «голоси» у своїй голові. Голос може лаяти, коментувати те, що відбувається навколо, у тому числі й дії пацієнта. В однієї з моїх пацієнток голоси читали вивіски магазинів на вулиці, де вона йшла; інша почула, як голос промовив: «Отримаєш пенсію і підемо в кафе». Нині існує теорія, що пояснює виникнення таких голосів. Уявімо, що пацієнт йде вулицею. Він бачить вивіску, а мозок автоматично прочитує її. При підвищеній активності у скроневій частці, яка відповідає за слухове сприйняття, у пацієнта виникають слухові відчуття. Вони могли б придушуватись за рахунок нормальної роботи ділянок лобової кори, але цього не відбувається через зниження їхньої активності (рис. 5). Надмірна активність слухової кори може бути викликана гіперфункцією глутаматної (збудливої) системи або дефектом ГАМКергічних структур, які відповідають за нормальне гальмування в мозку людини. Найімовірніше, недостатня активність лобової частки у разі шизофренії також пов'язана з порушенням нейромедіаторного балансу. Розузгодженість дій призводить до того, що людина починає чути «голоси», які явно співвідносяться з навколишнім оточенням або передають його думки. Дуже часто свої думки ми «промовляємо» в голові, що теж може бути джерелом «голосів» у мозку людини, хворої на шизофренію.
Малюнок 5. Виникнення слухових галюцинацій у мозку пацієнта із шизофренією.Первинне відчуття від автоматичного «прочитання» вивісок або у разі виникнення думок, локалізоване у скроневій корі (1), не придушується лобової корою (2). Тіменна кора (3) вловлює патер активності в головному мозку і зміщує на нього фокус активності. У результаті людина починає чути голос. Малюнок з .
На цьому наша подорож у світ нейромедіаторів закінчена. Ми познайомилися з мотивуючим дофаміном, заспокійливою γ-аміномасляною кислотою та ще чотирма героями нашого мозку. Цікавіться своїм мозком - тому що, як говорить назва книги Діка Свааба,. Neurotox. Res. 24 , 358–369;
